JP5416928B2 - ゼルンボン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品などの製造中間体として有用なゼルンボン誘導体およびその製造方法に関する。

近年、ゼルンボン誘導体の利用価値が高まってきている。ゼルンボンは、下記式（１）で表される１１員環の二重共役ケトンを含むトリエン骨格を有する化合物である。

ゼルンボンは、ハナ生姜（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｚｅｒｕｍｂｅｔ Ｓｍｉｔｈ）の根茎から水蒸気蒸留により、乾燥重量あたり０．３〜０．４％の収率で得ることができる（非特許文献１参照）。ゼルンボンはその反応性（同文献）が注目され始めただけでなく、ゼルンボンそのものの生理活性（例えば、非特許文献２参照）やその誘導体の興味深い生理活性（例えば、非特許文献３参照）、例えば、情報伝達阻害剤（例えば、特許文献１参照）、動脈硬化抑制剤としての活性が明らかとなっている。

ゼルンボンを出発物質としてさらにユニークな骨格へ誘導することは、新たな反応や生理活性物質、機能性物質の発見につながる可能性が増すばかりでなく、工業的な利用へと展開する。特に新規光学活性体は、キラルビルディングブロックとして医薬、香料、液晶、電子材料など様々な分野への応用が期待できる。
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ６４， ｐ．２６６７-２６７２ Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９９９， ６３（１０）， ｐ．１８１１-１８１２ Ｂｉｏｓｃｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００１， ６５， ｐ．２１９３-２１９９ 特開特願２００５−２０６５２０号公報

本発明は、多用途なキラル源として利用できる新規なゼルンボン誘導体およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討をした結果、ゼルンボンを、酢酸エチルの存在下で、ｍ−クロロ過安息香酸でエポキシ化することで、ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボンが得られ、このラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボンをＬｉＡｌＨ_４の存在下で反応させ、ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボールが得られることを見出した。また、得られた６，７−モノエポキシゼルンボールをリパーゼの存在下、酢酸イソプロペニルとエステル転移反応させることで、光学活性を有する（１Ｒ）−６，７−モノエポキシゼルンボールとその酢酸エステル（１Ｓ）とが得られることを見出した。さらに、上記光学活性を有する（１Ｒ）−６，７−モノエポキシゼルンボールを酸化することで、新規な光学活性を有する６，７−モノエポキシゼルンボンが得られることを見出した。

本発明では、ゼルンボンをエポキシ化することで、ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボンを得る。このラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボンからラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボールを得る。ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボールをリパーゼの存在下でエステル転移反応することで、新規光学活性体を見出した。この新規光学活性体は、キラルビルディングブロックとして医薬、香料、液晶、電子材料など様々な分野への応用が期待できる、

以下に、本発明を詳細に説明する。
［反応の概説］
本発明では、下記スキーム１に示すように、ゼルンボン（１）をエポキシ化して、ラセミ体６，７−エポキシゼルンボン（２）（式中、「ｒａｃｅｍｉｃ−（２）」）を得る。式中、「〜」は、ＲまたはＳいずれかの立体配位の結合を示す。次に、得られた６，７−エポキシゼルンボンを水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４、以下「ＬＡＨ」ということもある）存在下で反応させると、ジアステレオ混合物である、ラセミ体−エリトロ−６，７−モノエポキシゼルンボール（３）（以下、「ｒａｃ−ｅ−（３）」ということもある）と、ラセミ体−トレオ−６，７−モノエポキシゼルンボール（４）（以下、「ｒａｃ−ｔ−（４）」ということもある）とが得られる。それぞれの収率は、ラセミ体−エリトロ−６，７−モノエポキシゼルンボール（３）が８０％、ラセミ体−トレオ−６，７−モノエポキシゼルンボール（４）が２０％である。

原料となるゼルンボン（１）は、花ショウガの葉、根、茎、地下茎又は全草から抽出することができる。抽出のための溶媒には特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール等を用いることができる。好ましくは、野生花ショウガの根塊を直接に水蒸気蒸留する。この蒸留液中にゼルンボンは粗製結晶として析出する。この粗製結晶を有機溶媒、例えばヘキサン、で再結晶することにより、精製ゼルンボンが得られる。

ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボン（２）は、出発物質であるゼルンボン（１）を、室温、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）の存在下で、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ 以下、「ＭＣＰＢＡ」という）でエポキシ化することで得られる。収率は、９０％である。反応時間は、６０〜１００分程度である。

次に、得られたラセミ体−６，７−モノエポキシゼルンボン（２）を、−１０℃で、通常非極性から中極性（例えば、無水ジエチルエーテル）中で、ＬｉＡｌＨ_４（ＬＡＨ）を用いて還元すると、エリトロ−６，７−モノエポキシゼルンボール（３）と、トレオ−６，７−モノエポキシゼルンボール（４）とのラセミ体が得られる。反応時間は、６０〜１００分程度である。

得られた６，７−モノエポキシゼルンボール（３）、（４）のラセミ体は、溶媒抽出、クロマトグラフィーなどの公知の方法で、分離、精製し、エリトロ体とトレオ体とを得る。

［モノエポキシゼルンボールのエステル交換反応］
次に、上記得られたエリトロ体とトレオ体の６，７−モノエポキシゼルンボール（３）、（４）を用いた、光学活性６，７−モノエポキシゼルンボール（５）、（６）およびその酢酸エステル（７）、（８）の製造方法について説明する。

下記スキーム２で表されるように、エリトロ体の６，７−モノエポキシゼルンボール（３）またはトレオ体の６，７−モノエポキシゼルンボール（４）を、リパーゼ触媒下で速度論的エステル転移反応を行う。

ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボール（４）の反応は、ガスクロマトグラフィを用いて行った（装置：ＧＣ３５３（ＧＬサイエンス社製）、キャピラリーカラム：ＤＢ−５、注入温度：２００℃、検出温度：２００℃、カラム温度：１８０℃、カラム圧力：８０ｋｇ／ｃｍ^２、６，７−モノエポキシゼルンボール（４）保持時間：１７分、エステル体（７）保持時間：２２分）。キラリティ（対掌性）は、ガスクロマトグラフィを用いて行った（装置：ＧＣ３５３（ＧＬサイエンス社製）、キャピラリーカラム：ＣＰ−ＣＤ（ＣＰ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ−Ｂ−２３６−Ｍ−１９）、注入温度：１６０℃、検出温度：１６０℃、カラム温度：１４０℃、カラム圧力：１６０ｋｇ／ｃｍ^２、（−）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）：６６分、（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）：６９分、（＋）−１−アセチル−６，７−モノエポキシゼルンボール（７）：６７分、（−）−１−アセチル−６，７−モノエポキシゼルンボール（７）：７０分）。なお、以下の説明において、（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）を「（＋）−（５）」と、（−）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）を「（−）−（５）」と、（−）−１−アセチル−６，７−モノエポキシゼルンボール（７）を「（−）−（７）」と、（＋）−１−アセチル−６，７−モノエポキシゼルンボール（７）を「（＋）−（７）」ということもある。

ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボール（３）の反応は、ガスクロマトグラフィを用いて行った（装置：ＧＣ３５３（ＧＬサイエンス社製）、キャピラリーカラム：ＤＢ−５、注入温度：２００℃、検出温度：２００℃、カラム温度：１８０℃、カラム圧力：８０ｋｇ／ｃｍ^２、６，７−モノエポキシゼルンボール（３）保持時間：１５分、エステル体（８）保持時間：２３分）。エステル体（８）のキラリティ（対掌性）は、直接チェックし、（６）は、水酸基を酸化した後に、ガスクロマトグラフィを用いて行った（装置：ＧＣ３５３（ＧＬサイエンス社製）、キャピラリーカラム：ＣＰ−ＣＤ（ＣＰ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ−Ｂ−２３６−Ｍ−１９）、注入温度：２３０℃、検出温度：２３０℃、カラム温度：１５０℃、カラム圧力：１００ｋｇ／ｃｍ^２、（−）−６，７−モノエポキシゼルンボン（１０）：６３分、（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボン（１１）：６８分、（＋）−１−アセチル−６，７−モノエポキシゼルンボール（８）：６６分、（−）−１−アセチル−６，７−モノエポキシゼルンボール（８）：６８分）。

表１は、１８種類のリパーゼを用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で酢酸イソプロペニルを用いて、６，７−モノエポキシゼルンボール（４）を、エステル転移反応をさせた結果を示す表である。

表１から、いくつかのリパーゼ、特にＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ
ｓｐ．由来のリパーゼが、対応する酢酸エステルへの変換率が高いことがわかる。

また、Ａｍａｎｏ ＡＫ（天野製薬製）とＴＨＦとの組合せが、最大のＥ値１９（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ（エナンチオ率））を与えることがわかる。しかし、Ｍｅｉｔｏ ＱＬＭ（名糖産業製）は、優れたＥ値を与え、高い光学活性（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）のエナンチオマー過剰率と、反応率とが得られることがわかる。

次に、Ｍｅｉｔｏ ＱＬＭ（名糖産業製）を用いて、使用溶媒の検討を行った。図１は、Ｍｅｉｔｏ ＱＬＭを用いて、６種類の溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ＴＨＦ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トルエン、ヘキサン）中で、（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）の生成率を評価した図である。図１において、横軸は、反応時間（ｈ：時間）を、縦軸はラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボール（４）のエステル転移反応の変換率（ｃｏｎｖ．）（％）を示す。

図１から、反応は、極性溶媒のＤＭＦを用いた場合が最も遅く、非極性溶媒のヘキサンを用いた場合が最も早いことがわかる。しかし、両反応のエナンチオ選択性は、エステル転移反応中で減少している。リパーゼ、Ｍｅｉｔｏ ＱＬＭとの組み合わせにおいて、最もＥ値が高くなったのは、中極性溶媒のＴＨＦである。

表２は、種々の温度（１０、２０〜２３、３５、４５、５５℃）において、ＴＨＦ中で、Ｍｅｉｔｏ ＱＬＭと酢酸イソプロペニルを用いて、ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボール（４）をエステル転移反応させた結果を示す表である。

表２から、１０℃〜４５℃、好ましくは２０〜３５℃の間で、エステル転移反応のエナンチオ選択性が優れることがわかる。

スキーム３に示すようにして、重原子誘導体の異常分散により、（＋）−６，７モノエポキシセルンボール（５）の絶対配置を決定する。このために、（＋）−６，７モノエポキシセルンボール（５）は、それの４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸エステル（９）に変換した。単斜晶結晶の（９）は、ジエチルエーテルで再結晶し、Ｘ−線解析を行った。４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸エステル化物（９）の絶対配置は、（１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）である。Ｆｌａｃｋ パラメータは、０．００である。

表３は、１８種類のリパーゼを用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で酢酸イソプロペニルを用いて、６，７−モノエポキシゼルンボール（３）をエステル転移反応をさせた結果を示す表である。

表２から、約半数のいくつかのリパーゼが、対応する酢酸エステルへの変換率が高いことがわかる。

また、Ｍｅｉｔｏ ＳＬ（名糖産業製）とＴＨＦとの組合わせが、最大のＥ値２０５（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ（エナンチオ率））を与えることがわかる。しかし、Ｍｅｉｔｏ ＱＬＭ（名糖産業製）あるいはＭｅｉｔｏ ＴＬ（名糖産業製）は、優れたＥ値と、光学活性（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（６）のエナンチオマー過剰率が高い、反応速度とが得られることがわかる。

ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボール（４）に比べ、（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（３）のエステル転移反応の反応性と立体選択性は非常に高い。驚くべきことに、キラル中心である水酸基から全く離れた位置にあるエポキシの位置の相違がリパーゼ触媒によるエステル転移反応の反応性に影響を与えていると考えられる。さらに、Ｍｅｉｔｏ ＭＹを用いたラセミ体−６，７−モノエポキシゼルンボール（３）のエステル転移反応は、他のリパーゼを用いた場合に比べ、全く逆の位置選択性を示す。

リパーゼ触媒によるエステル転移反応を用いたラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボール（４）の立体選択性は、対応する水酸基の酸化により確認された。スキーム４に示すように、（＋）−（１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）は、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬により酸化され、収率７８％で（−）−（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−モノエポキシゼルンボン（１０）が得られる。一方、（−）−６，７−モノエポキシセランボール（６）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化すると、収率７２％で（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボン（１１）が得られる。このことから、（−）−６，７−モノエポキシセランボール（６）の絶対配置は、（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）の形状であることが決定される。

リパーゼ触媒によるエステル転移反応を用いたモノエポキシドの立体選択性は、とりわけ一連のＭｅｉｔｏ ＱＬＭによる立体選択性の評価から、キラル炭素近辺の障害を認識することによることが明らかにされている。モノエポキシドの水酸基の障害がリパーゼにより認識されるので、Ｓ選択性が促進される。一方、水酸基の両側のエポキシドの存在により２−メチル基の障害効果が打ち消されるので、キラル中心である水酸基から離れたトリエポキシドの９，９−ｇｅｍ メチル基は、リパーゼにより認識される。

光学活性物質である（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボン（１１）と（−）−６，７−モノエポキシゼルンボール（１０）は、ラセミ体モノエポキシセランボールのリパーゼによる立体選択的なエステル転移反応により合成される光学活性モノエポキシセルンボール（５）、（６）の酸化により得られる。酸化は、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅを用いて行う。リパーゼは、リパーゼ触媒によるエステル転移反応の立体選択性に影響を与える、キラル中心から離れたエポキシの位置とキラル中心の近接するエポキシ基の相違を認識することを見出した。

以下本発明を詳細に説明するため実施例を挙げて説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

［一般的な方法］
特記しない限り、ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ＣＤＣｌ_３中でプロトンについて２７０ＭＨｚと^１３Ｃについて６８ＭＨｚで測定した。化学シフトは、ＴＭＳからのｐｐｍで記録した。マススペクトルは７０ｅＶで記録し、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、直接注入により測定した。Ｘ線解析とＣＣＤＣリファレンスナンバーは、物質のデータに記載した。化学薬品は、市販されている試薬を、さらに精製することなく用いた。

［６，７−エポキシゼルンボン（２）の還元］
窒素雰囲気下で、無水ジエチルエーテル（以下、「Ｅｔ_２Ｏ」という）（８０ｍＬ）中のラセミ体６，７−エポキシゼルンボン（２）に、−１０℃で無水Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ_４（４９０ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を混合したものを、滴下し、氷塩水浴中で８０分攪拌した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（展開液：ヘキサン／酢酸エチル（体積比）＝４：１）で確認した。この液に、水（５０ｍＬ）と硫酸（１０ｍＬ）とを加え、Ｅｔ_２Ｏをロータリーエバポレーターで留去した後、酢酸エチルを用いて抽出した（３回×３０ｍＬ）。有機溶液は、飽和食塩水で洗浄し（３回×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、溶離液としてクロロホルム・エーテル混液（３０：１（体積比））を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−エリトロ−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウンデカジエン−１−オール，（ｒａｃ−ｅ−（３））と（１ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−トレオ−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウンデカジエン−１−オール，（ｒａｃ−ｔ−（４））とをそれぞれ収率５１％（１．５ｇ）と２３％（０．６９ｇ）とで得た。

（１ＲＳ，６ＲＳ，７ＲＳ）−エリトロ−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウンデカジエン−１−オール（３） （ｒａｃ−ｅ−（３））
融点：１００．５−１０１．５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７７，２９５８，１２９６ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．３２−１．６３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２，９．９ ａｎｄ ９．９Ｈｚ，ＣＨ_２ ａｔ Ｃ８），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），２．０８−２．１５（ｍ， １Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ４），２．２５−２．３０（ｍ， １Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ４），２．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ７），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１０），５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９ ａｎｄ ８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３），５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２ ａｎｄ ６．９Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１１），
^１３Ｃ−ＮＭＲ：δ １２．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），１６．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２２．６（Ｃ４），２２．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３０．５（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），３５．０（Ｃ９），３７．８（Ｃ５），４０．３（Ｃ８），６１．４（Ｃ６），６３．４（Ｃ７），７８．０（Ｃ１），１２４．８（Ｃ３），１３２．０（Ｃ１１），１３９．３（Ｃ１０），１４３．１（Ｃ２）．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_１５Ｈ_２４Ｏ_２）；２３６．１７７６，実測地；２３６．１７７３．

（１ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−トレオ−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−−シクロウンデカジエン−１−オール（４） （ｒａｃ−ｔ−（４））
融点：９９．０〜９９．５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６１，２９５６，１４４７ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３，ａｔ Ｃ９），１．１２−１．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），１．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），１．４１−１．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２ ａｎｄ ８．９Ｈｚ，２Ｈ ａｔ Ｃ８），１．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ ａｔ Ｃ５），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ ａｔ Ｃ４），２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ７），４．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ ａｔ Ｃ１），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ Ｈ ａｔ Ｃ３），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｈ ａｔ Ｃ１１），５．８１（ｓ，Ｈ，Ｈ ａｔ Ｃ１０），
^１３Ｃ−ＮＭＲ： δ １３．７（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），１６．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２３．０（Ｃ４），２５．５（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），２９．５（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３４．２（Ｃ９），３８．３（Ｃ５），４２．１（Ｃ８），６１．３（Ｃ６），６２．８（Ｃ７），７５．８（Ｃ１），１２４．３（Ｃ３），１３２．１（Ｃ１１），１３８．６（Ｃ１０），１４１．０（Ｃ２）．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_１５Ｈ_２４Ｏ_２）；２３６．１７７６，実測地；２３６．１７６３．

［ｒａｃ−ｔ−（４）のリパーゼ触媒によるエステル交換反応の一般的な製法］
ＴＨＦ（５０ｍＬ：水含有量＜１．０％ｖ／ｖ）に、ｒａｃ−ｔ−（４）（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（２．０ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）、リパーゼ（乾燥Ｍｅｉｔ ＱＬ、１．００ｇ）を加えた混合物を、３５℃で４８０時間攪拌した。反応は、ガスクロマトグラフィ（装置：ＧＣ３５３（ＧＬサイエンス社製）、キャピラリーカラム：ＤＢ−５、注入温度：２００℃、検出温度：２００℃、カラム温度：１８０℃、キャリアガス：ヘリウム（Ｈｅ）、検出器：ＦＩＤ）を用いて追跡した。この条件下では、ｒａｃ−ｔ−（４）とこれに相当するエステル化物の保持時間は、それぞれ１７分と２２分であった。反応混合物はろ過し、濾液を濃縮する。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出して、（＋）−（５）と、（−）−（７）とをそれぞれ不斉収率９９．６％と２８％で得た。（＋）−（４）と、（−）−（４）の確認は、ガスクロマトグラフィを用いて行った（装置：ＧＣ３５３（ＧＬサイエンス社製、キャピラリーカラム：ＣＰ−ＣＤ、注入温度：１６０℃、検出温度：１６０℃、カラム温度：１４０℃、キャリアガス：Ｈｅ、検出器：ＦＩＤ）。これらの状況下における（−）−（５）、（＋）−（５）、（＋）−（７）、（−）−（７）の保持時間は、それぞれ６６、６９、６７、７０分であった。

（１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウンデカジエン−１−オール，（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（５）．
融点：９４〜９６．５℃
［α］_Ｄ（２３．５℃）＝＋８２．４（ｃ ０．１００，ＣＨＣｌ_３），９９．６％ ｅｅ

（１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−１−アセトキシル−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウンデカジエン（５），（−）−（５）
性状：無色、油状
［α］_Ｄ（２３．５℃）＝−３１．４（ｃ −１．０２，ＣＨＣｌ_３），３３．５％ ｅｅ
ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）：２９６０，１７４５，１４５０ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ １．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．０６−１．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ ａｔ Ｃ５），１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），１．３５−１．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ８），１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ ＣＨ_３ＣＯ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ４），２．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ７），５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３），５．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ１），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１１），５．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ１０），
^１３Ｃ−ＮＭＲ： δ １３．５（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），１６．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２１．１（ＣＨ _３ ＣＯ），２３．４（Ｃ４），２５．７（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），２９．２（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３４．４（Ｃ９），３８．３（Ｃ５），４２．５（Ｃ８），６１．３（Ｃ６），６２．６（Ｃ７），７７．３（Ｃ１），１２６．７（Ｃ３），１２８．４（Ｃ１１），１３７．５（Ｃ１０），１４１．２（Ｃ２），１７０．２（ＣＯ）．
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_１７Ｈ_２６Ｏ_３）；２７８．１８８２，実測地；２７８．１８７７．

［ｒａｃ−ｅ−（３）のリパーゼ触媒によるエステル交換反応の一般的な製法］
ｒａｃ−ｅ−（３）のリパーゼ触媒によるエステル交換反応の一般的な製法は、上記ｒａｃ−ｔ−４のリパーゼ触媒によるエステル交換反応の一般的な製法と同様である。

（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウンデカジエン−１−オール（６），（−）−６，７−モノエポキシゼルンボール（６）．
融点： １２９．５−１３１．０℃．
［α］_Ｄ（２３．５℃）＝−４３．１（ｃ １．０１，ＣＨＣｌ_３），９０．０％ ｅｅ

（１Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−１−アセトキシル−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチル−２，１０−シクロウンデカジエン（８）,(＋)−８.
融点：７８〜８１℃．
［α］_Ｄ（２３．５℃）＝＋５．１３（ｃ １．０１，ＣＨＣｌ_３），８６．９％ ｅｅ
IR(ＫＢｒ)：２９６２，１７３０，１４４８ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３）： δ １．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．１３−１．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ ａｔ Ｃ５），１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），１．３５−１．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２ ａｎｄ ９．９ Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ８），１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），１．８５−２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ ａｔ ＣＨ_３ＣＯ），２．２１−２．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ４），２．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ７），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１０），５．５４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ１），５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２ ａｎｄ ６．６Ｈｚ ＣＨ ａｔ Ｃ１１），
^１３Ｃ−ＮＭＲ： δ １３．７（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），１６．１（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９）,２１．１（ＣＨ _３ ＣＯ）,２２．９（Ｃ４）,２２．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６）,３０．４（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９）,３５．３（Ｃ９）,３８．０（Ｃ５）,４０．４（Ｃ８）,６１．３（Ｃ６）,６３．２（Ｃ７）,７９．１（Ｃ１）,１２７．４（Ｃ３）,１２８．５（Ｃ１１）,１４０．４（Ｃ２）,１４０．８（Ｃ１０）,１７０．４（ＣＯ）.
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ_１７Ｈ_２６Ｏ_３）；２７８．１８８２，実測地；２７８．１８７２．

［（１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチルシクロウンデカ−２，１０−ジエチル−４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸エステル（９）の製造］
窒素雰囲気下、（＋）−（４）（３０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸（３３．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３９．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン３ｍＬ中の混合液を０℃で５分間攪拌し、その後室温で３時間攪拌した。次に、水（２０ｍＬ）を溶液に加え、２０分間攪拌して反応をさせた。析出物を濾過して除去し、濾液をジクロロメタンで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機溶液は、０．５Ｍ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、黄色固体残渣を得た。残渣を、溶離液としてヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、収率６．８％で、（１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６，７−エポキシ−２，６，９，９−テトラメチルシクロウンデカ−２，１０−ジエチル−４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸エステル（９）を得た。

［（６Ｓ,７Ｓ）−６,７−エポキシ−２,６,９,９−テトラメチル−２,１０−シクロウンデカジエン−１−オン（１０）,（以下、「（−）−（１０）」ということもある）の製造］
窒素雰囲気下で、デスマーチン パーヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（９２．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、混合物が完全に溶解するまで攪拌した。化合物（＋）−（４）（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解したものを、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ溶液に滴下し、同じ温度で１時間攪拌した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（展開液：ヘキサン／酢酸エチル（体積比）＝４：１）で確認した。この溶液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とを加え、水層をジクロロメタンを用いて抽出した（３×３０ｍＬ）。有機溶液は、飽和食塩水で洗浄し（３回×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、（−）−（６Ｓ,７Ｓ）−６,７−エポキシ−２,６,９,９−テトラメチル−２,１０−シクロウンデカジエン−１−オン（１０）を収率７２％で得た。

融点：１１９．０〜１２２．０℃
［α］_Ｄ（２３．５℃）＝−９．７（ｃ １．０００,ＣＨＣｌ_３）,９９．６％ｅｅ
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１６５７，１２６３
^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．１０（ｓ,３Ｈ,ＣＨ_３ ａｔ Ｃ）,１．２２（ｓ,３Ｈ,ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６）,１．３１（ｓ,３Ｈ,ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９）,１．２７−１．３６（ｍ,１Ｈ,Ｈ ａｔ Ｃ５）,１．４５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１．３ ａｎｄ １４．０Ｈｚ,ＣＨ ａｔ Ｃ８）,１．８５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ_３ ａｔ Ｃ７）,１．９３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１４．０Ｈｚ,ＣＨ ａｔ Ｃ８）,２．２６−２．４３（ｍ,３Ｈ,ＣＨ_２ ａｔ Ｃ４ ａｎｄ ＣＨ ａｔ Ｃ５）,２．７２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１．４ ａｎｄ １１．３ Ｈｚ， Ｈ ａｔ Ｃ７）,６．０７−６．１２（ｍ，３Ｈ，３Ｈ ａｔ Ｃ２，Ｃ１０ ａｎｄ Ｃ１１）；
^１３Ｃ−ＮＭＲ： δ １２．３（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ２），１５．８（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ６），２３．９（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），２４．８（Ｃ４），３０．０（ＣＨ_３ ａｔ Ｃ９），３６．１（Ｃ９），３８．２（Ｃ５），４２．８（Ｃ８），６１．２（Ｃ６），６２．８（Ｃ７），１２８．６（Ｃ１１），１３９．３（Ｃ２），１４７．６（Ｃ３），１５９．３（Ｃ１０），２０２．３（Ｃ１）．
元素分析：実測値：Ｃ＝７６．９６、Ｈ＝９．４１％、計算値（Ｃ_１５Ｈ_２２Ｏ_２として計算）：Ｃ＝７６．８８、Ｈ＝９．４６％．

［（６Ｒ,７Ｒ）−６,７−エポキシ−２,６,９,９−テトラメチル−２,１０−シクロウンデカジエン−１−オン（１１）,（＋）−（１１）の製造］
（６Ｒ,７Ｒ）−６,７−エポキシ−２,６,９,９−テトラメチル−２,１０−シクロウンデカジエン−１−オン（１１）は、上記（６Ｓ,７Ｓ）−６,７−エポキシ−２,６,９,９−テトラメチル−２,１０−シクロウンデカジエン−１−オン（１０）,（−）−（１０）と同等にして合成した。
［α］_Ｄ（２３．５℃）＝＋７．８（ｃ １．０００,ＣＨＣｌ_３）,９０．０％ｅｅ

図１は、Ｍｅｉｔｏ ＱＬＭを用いて、６種類の溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ＴＨＦ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トルエン、ヘキサン）中で、（＋）−６，７−モノエポキシゼルンボール（６）の生成率を評価した図である。。

Claims (2)

1. 光学活性６，７−モノエポキシゼルンボールのエステルが下記化学式（７）、（８）で表される、エステル。
   

   

   
2. ラセミ体６，７−モノエポキシゼルンボールをアクロモバクター属（Achromobacter sp.）、アルカリゲネス属（Alcaligenes sp.）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、カンディダ・シリンドラセ（Candida cylindracea）またはシュードモナス・スタッツェリ（Pseudomonas stutzeri）由来のリパーゼの存在下、溶媒中で、酢酸エステルとのトランスエステル化反応をさせ、光学活性６，７−モノエポキシゼルンボールのエステルを得る、請求項１記載の光学活性６，７−モノエポキシゼルンボールのエステルの製造方法。

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