JP5408751B2 - 自律神経機能測定装置 - Google Patents

Description

本発明は、自律神経機能を測定する技術に関し、特に、血圧の調整に係る自律神経機能（交感神経機能、圧受容器反射機能）を測定する技術に関する。

人体には、例えば血圧が上昇すると血管を拡張させて血圧を下げるというような、血圧を一定に保とうとする仕組み（自律神経系）が備わっている。しかし、例えば血管を支配する自律神経や血管の機能が低下している場合には、血圧が上昇しても血管の拡張がうまく行なわれずに、高血圧の症状を呈することになる。

高血圧は様々な生活習慣病との関係が深いため、高血圧の原因の一つとして考えられる自律神経機能の低下の有無を把握することは有用である。さらに生活習慣の乱れは自律神経に早期から影響を与えるとの報告もある。このように、自律神経機能の定量的な評価は生活習慣病の予防や早期発見において重要である。

図１３は、血圧調整に係る自律神経の働きを模式的に示した図である。
心臓を支配する自律神経は心臓交感神経、心臓副交感神経と呼ばれ、それぞれ心臓の興奮や収縮に対して促進性、抑制性に働く。つまり、心臓交感神経の活動によってノルアドレナリンが神経伝達物質として分泌され、心臓側のアドレナリン作動性受容体に作用して心収縮率を上昇させたり、心筋収縮性や弛緩速度を増加させたりする。一方、心臓副交感神経が活動する場合はアセチルコリンが分泌され、コリン作動性受容体に作用して心収縮率を減少させる。

血管も心臓と同様に自律神経の支配を受けている。血管を構成する平滑筋は血管運動神経支配や液性調整を受け、ある程度の緊張状態（基礎緊張：basal tone）を保っている。血管運動神経には交感神経性血管収縮繊維、交感神経性血管拡張繊維、副交感神経性血管拡張繊維がある。交感神経性血管収縮繊維は最も広範囲に分布しており、常に調節活動を行っている。

圧受容器反射は受容器（動脈圧受容器）により血圧を常にモニターして中枢神経系に伝え、血圧の変動を秒や分のオーダーで修正する循環反射である。動脈圧受容器は頸動脈と大動脈弓にあり、それぞれ頸動脈洞圧受容体と大動脈圧受容体と呼ばれる。動脈圧受容体は伸展受容器であり、動脈壁の中膜に近い外膜に分布する受容器が動脈圧により伸展されてインパルスを発生する。血圧が上昇したために動脈圧受容器が刺激されると、心臓および血管を支配する交感神経の活動が抑制され、相反的に心臓副交感神経の活動が促進される。同時に副腎髄質からのカテコールアミン分泌が減少して、交感神経の抑制と同じ効果をもたらす。このため、心臓では心拍数が減少し、心収縮性が低下するために心拍出量が減少する。血管では交感神経血管収縮繊維の活動が抑制されるので、血管が拡張して総末梢血管抵抗が低下する。血圧は総末梢血管抵抗と心拍出量の積であるから、血圧は低下し、元の値に戻ることになる。

また、交感神経血管収縮繊維は静脈系も支配し、血圧が上昇すると血管コンプライアンスは増加し平均体循環圧は減少する。すると心拍出量が減少し、血圧が低下する。さらに、圧受容器反射はバゾプレッシン分泌を減少させ、血管収縮を和らげることで血液量を減少させる。

以上のような中枢性調整機構によって血圧を安定化させているが、血圧変動が反射系だけでは是正しきれないような場合には、さらに高位の制御系が参加して、反射機能は修正される。

血圧調整に関連する自律神経機能（血圧反射機能）を測定する方法としては、以下の３つに大別される。
（１）心拍数変動を用いた自律神経機能測定
（２）脈波を用いた自律神経機能測定
（３）心拍数および血圧変動を用いた自律神経機能測定
そして、（１）では心臓の交感神経・副交感神経の機能（図１３：中枢から心臓に至る１０１→１０２および１０３→１０４の経路の機能）、（２）では血管系の交感神経の機能（図１３：中枢から血管に至る１０１→１０５の経路の機能）が、（３）では圧受容器の反射機能（図１３：（１）の経路に加え、１０６→１０７→中枢に至る経路の機能）、それぞれ測定されるものと考えられる。

以下、（１）-（３）の代表的な測定値について説明する。
（１）心拍数変動を用いた自律神経機能測定
心拍数変動に着目した自律神経機能の測定には、例えばＣＶＲＲ(coefficient of variation of R-R intervals)のような、時間領域での心拍数変動に基づくものと、例えばＬＦ／ＨＦのような心拍数変動の周波数解析に基づくものが知られている。

心拍数（ＨＲ：Heart Rate）[bpm]は例えば、６０／心拍間隔（秒）により求めることができる。実際には、心電図（ＥＣＧ：electrocardiogram）におけるＲ波の間隔（Ｒ−Ｒ間隔、ＲＲＩ(R-R Interval)とも呼ばれる）[sec]を心拍間隔として、ＨＲ＝６０／ＲＲＩとして求めることができる。心拍数（またはＲＲＩ）の時間的な変動は自律神経、特に副交感神経の機能に依存するものと考えられるため、心拍数変動の大きさによって定義される自律神経機能の測定値が多く、ＣＶＲＲもその１つである。
ＣＶＲＲはおよそ１００拍程度のＲＲＩから計算され、ＲＲＩの標準偏差から平均値を除することで得られる副交感神経機能の指標であり、以下の式で表される。
ＣＶＲＲ＝（ＲＲＩ標準偏差／ＲＲＩ平均値）×１００

また、自律神経系によって制御されている心拍数変動には、ゆらぎの成分が存在することが知られている。このゆらぎ成分は、一般的に心拍数変動のスペクトル解析によって定義される。心拍数変動は、本来、等間隔のデータではなく、スペクトル解析に適さないため、スプライン補間などを用いて等間隔データに補間されることが多い。その際、心拍数変動に含まれる最大の周波数成分が０．５Ｈｚ程度であるので、再サンプリングの時間間隔は大体１ｓ以下、例えば０．５ｓ程度（２Ｈｚ）に設定すればよい。

このようにして、再サンプリングをし、スペクトル解析によって周波数成分を計算すると、一定の周波数体にピークがみられる。心拍数を調節しているのは自律神経活動であるが、自律神経活動のゆらぎに一定の周期性があり、その周期のところにピークが現れているのである。

呼吸周波数と同じ周波数である、０．１５-０．４５Ｈｚの成分（高周波（ＨＦ: high-frequency）成分と呼ぶ）は、血圧では第２級変動、心拍数では呼吸性洞性不整脈（ＲＳＡ：respiratory sinus arrhythmia）と呼ばれ、立位時低下することが知られている。
また、約１０秒の周期をもつ０．０４-０．１５Ｈｚの成分（低周波（ＬＦ：low-frequency）成分と呼ぶ）は、血圧の第３級変動、あるいはMayer波と呼ばれ、ＨＦ成分とは反対に、立位時に増加する傾向があることが知られている。

そして、ＨＦ成分はほぼ副交感神経系の活動性のみを反映し、ＬＦ成分は交感神経系と副交感神経系の両方の活動性を反映しているものと考えられている。
なお、Mayer波は、さらに０．０５Ｈｚ付近と０．１０Ｈｚ付近の周波数成分に分けられ、前者は末梢血管抵抗の変動に起因する体温調節リズムと言われているのに対し、後者は圧反射系の応答に関連があると言われ、ＬＦ成分のうち、０．０８-０．１５Ｈｚの成分を中間周波数（ＭＦ：mid-frequency）成分として取り扱うこともある。

心拍数変動の周波数成分のＨＦ成分は副交感神経系の活動性のみを反映し、ＬＦ成分は交感神経系と副交感神経系の両方の活動性を反映している。よって、これらの成分の変動の大きさであるパワー（パワースペクトルから得られる各周波数帯の積分値）は、両神経活動の指標として用いられ、特に、ＬＦ／ＨＦ＝ＬＦ_power／ＨＦ_powerは、交感神経活動の指標として広く用いられている。
しかしながら、近年では、ＬＦ／ＨＦは交感神経活動と副交感神経活動のバランスを示唆する指標であって、交感神経の機能そのものを表す指標ではないという見方が強くなっている。

（２）脈波を用いた自律神経機能測定
心電図や血圧を計測せずに自律神経機能を測定する方法として、脈波、特に光電容積脈波（ＰＰＧ：photoplethysmography）から自律神経機能を評価する方法が提案されている（非特許文献１）。この方法は、ＣＶＲＲにおけるＲＲＩの代わりにＰＰＧ波形の振幅値(ｗｈ：wave height)の変動の大きさを自律神経機能の評価値として算出するものである。

具体的には、以下の式で算出される変動係数ＣＶｗｈ（coefficient of variation of wave height）を、自律神経機能の評価値として算出する。
ＣＶｗｈ＝（wh標準偏差／wh平均値）×１００
ＣＶｗｈは主として受容体を介した交感神経機能の指標であると考えられているが、ＰＰＧ波形の振幅は血流量以外の影響、例えば皮膚の厚みの差による影響を受ける。ｗｈ平均値は、変動の大きさに依存するｗｈ標準偏差を変動の大きさに依存しないｗｈ平均値で規格化するものであり、血流量以外の影響を排除できているかどうかについては疑問が残る。

（３）心拍数および血圧変動を用いた自律神経機能測定
上述の通り、自律神経は、血圧が変化した際に交感神経と副交感神経を介して心拍出量と末梢血管抵抗を調節し、血圧を一定に保とうとする。そのため、血圧の変化に対するＲＲＩ（またはＨＲ）の変化のしやすさは、自律神経機能のうち、圧受容器反射感受性（ＢＲＳ：baroreflex sensitivity）を表すものと考えられる。
厳密には、血圧を人工的に大きく変化させる必要があり、心臓血管作動性の昇圧剤や降圧剤等の薬剤を静脈注射するなど、侵襲性を要すものが多く、被験者には大きな負荷となる。従って、安静状態において非侵襲的にＢＲＳを推定する方法が提案されている。

心拍数および血圧変動を用いたＢＲＳの測定（推定）には、例えばＢＲＳ_seqのような、時間領域での解析に基づくものと、例えばα-index（α_LF，α_HF）のような周波数領域での解析に基づくものが知られている。

ＢＲＳ_seqは、連続して３拍以上にわたり収縮期血圧とＲＲＩが同期して上昇または下降する各sequenceについて、収縮期血圧とＲＲＩを２次元直交座標系にプロットし、プロットした点を結ぶ直線の傾きを最小二乗法を用いて計算し、全sequenceについての傾きの平均値として算出される（非特許文献２）。

α-indexは、圧受容器反射システムを開ループシステムと見た際の血圧から心拍数への伝達関数のゲインを評価する指標であり、ＲＲＩと収縮期血圧の変動とのコヒーレンスが高い周波数領域、一般にはＬＦ成分およびＨＦ成分において計算される（非特許文献３）。ただし、ＨＦ成分には呼吸の影響が含まれるため、ＬＦ成分について計算されたα_LFだけを用いる場合が多い。

α_LFは、ＲＲＩと収縮期血圧（ＳＢＰ：Systolic Blood Pressure）変動をスペクトル解析し、以下の式によって算出する。
α_LF＝√（Ｓ_RRI／Ｓ_SBP）
ここで、Ｓ_RRI、Ｓ_SBPはそれぞれ、パワースペクトル密度（ＰＳＤ：Power Spectral Density）から得られるＲＲＩおよび収縮期血圧のＬＦ成分のパワーを表す。

また、特許文献１には、血圧の時系列データと、脈波伝播時間の時系列データとを用い、血圧と、対応する脈波伝播時間との複数組から得られる回帰直線の傾きρmaxをＢＲＳを表す指標として求めることが提案されている。

特許第４７８９２０３号公報

近藤育代「自律訓練法標準練習と空間感覚練習の生理的効果の比較−受動的注意集中の観点から−」早稲田大学教育学部 学術研究（教育心理学編），第５６号，２５-３４ページ，２００８年２月 Parlow J, Viale JP, Annat G, Hughson R, Quintin L，「Spontaneous Cardiac Baroreflex in Humans. Comparison With Drug-Induced Responses.」，Hypertension，25(5)，pp.1058-1068, 1995 Pagani M, Somers V, Furlan R, Dell'Orto S, Conway J, Baselli G, Cerutti S, SleightP, Malliani A，「Changes in autonomic regulation induced by physical training in mild hypertension.」 Hypertension. 12: 600-610, 1988

以上の通り、従来、血圧調整に関する自律神経機能について、さまざまな指標が提案されているが、その大半は心拍数変動に基づく、心臓の交感神経・副交感神経の機能の指標であり、血管系の交感神経機能の指標についての提案は非常に少ない。しかも、血管系の交感神経機能の指標として提案されているＣＶｗｈは、血流量以外の影響を十分に排除できていない可能性がある。

また、心拍数および血圧変動を用いた自律神経機能測定では、連続的な（時系列的な）血圧測定が必要であり、依然として測定の容易化において課題があった。

本発明はこのような従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、自律神経機能を評価する指標を、簡便に、かつ少ない負担で測定可能な脈波を用いて算出可能な自律神経機能測定装置を提供することを目的とする。

上述の目的は、脈波を取得する取得手段と、脈波の振幅変動のパワースペクトル密度を算出するパワー算出手段と、パワースペクトル密度のうち、予め定められた低周波領域の積分値ＬＦ_PAと、予め定められた高周波領域の積分値ＨＦ_PAとを算出する積分手段と、予め定められた低周波領域の積分値ＬＦ_PAと、予め定められた高周波領域の積分値ＨＦ_PAとの比の対数、μ_PA＝ｌｎ（ＬＦ_PA／ＨＦ_PA）を、血管系の交感神経機能の指標として求める指標算出手段と、を有することを特徴とする自律神経機能測定装置によって達成される。

また、上述の目的は、脈波および心電図を取得する取得手段と、脈波を用いて脈波伝播時間を算出する脈波伝播時間算出手段と、心電図における心拍間隔の変動および、脈波伝播時間の変動について、パワースペクトル密度を算出するパワー算出手段と、心電図における心拍間隔の変動のパワースペクトル密度および、脈波伝播時間の変動のパワースペクトル密度について、予め定められた低周波領域の積分値Ｓ_RRIおよびＳ_PTTを算出する積分手段と、予め定められた低周波領域の積分値Ｓ_RRIおよびＳ_PTTとを用いて、
（ａ，ｂは予め定めた定数である）
を、圧受容器反射感受性の指標として求める指標算出手段と、を有することを特徴とする自律神経機能測定装置によっても達成される。

また、上述の目的は、脈波および心拍数を取得する取得手段と、脈波を用いて脈波伝播時間を算出する脈波伝播時間算出手段と、心拍数および脈波伝播時間の時系列データをそれぞれ補間して生成した信号をサンプリングし、予め定められた低周波領域成分を抽出する抽出手段と、心拍数について抽出された予め定められた低周波領域成分と、脈波伝播時間について抽出された予め定められた低周波領域成分の瞬時位相の差ψ(t)を算出する瞬時位相差算出手段と、瞬時位相の差ψ(t)を用いて、
（Ｎはサンプリングされたデータ数である）
を、圧受容器反射感受性の指標として求める指標算出手段と、を有することを特徴とする自律神経機能測定装置によっても達成される。

本発明によれば、自律神経機能を評価する指標を、簡便に、かつ少ない負担で測定可能な脈波を用いて算出することができる。

本発明の一実施形態に係る自律神経機能測定装置の一例としての生体情報測定装置の構成例を示すブロック図である。 光電容積脈波の振幅の変化について説明するための模式図である。 （ａ）はＰＰＧの振幅変動の例を、（ｂ）は振幅変動のパワースペクトルを、（ｃ）は呼吸波形のパワースペクトルをそれぞれ示す図である。 本発明の第１の実施形態に係る生体情報測定装置において、μ_PAを求める動作を説明するためのフローチャートである。 図４のＳ１０３における低周波成分除去前後の信号波形の例を示す図である。 本発明の第２の実施形態に係る生体情報測定装置が算出するＳ_PTTおよびＳ_SBPの分布の例を示す図である。 本発明の第２の実施形態に係る生体情報測定装置が算出する瞬時位相差ψ(t)の複素数平面上における分布の例と、その時得られる平均ベクトルおよびλ_LFの値の例を示す図である。 本発明の第２の実施形態に係る生体情報測定装置が、実際に測定したＥＣＧとＰＴＴとから、λ_LFを算出した例を示す図である。 本発明が提案する指標の評価に用いるＩＣＣの意味を説明する模式図である。 μ_PAの、年齢による分布や若年者群と高齢者群の平均値を示す図である。 生体信号平均値（ＨＲ_Ave、ＭＢＰ_Ave、ＰＴＴ_Ave）および各指標について、横軸にCohen's d、縦軸にeffect size rの値をプロットした図である。 ＣＶＲＲ、α_PTTおよびμ_PAの２指標間における相関を示す図である。 血圧調整に係る自律神経の働きを模式的に示した図である。

以下、添付図面を参照して本発明をその好適な実施形態に基づいて詳細に説明する。
●（第１の実施形態）
（装置の構成）
図１は、本発明の一実施形態に係る自律神経機能測定装置の一例としての生体情報測定装置の構成例を示すブロック図である。

演算制御部１０は、本実施形態の生体情報測定装置全体の動作を制御する。演算制御部１０は、例えば図示しないＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ（不揮発性ＲＡＭを含む）、各種インタフェースを有する汎用コンピュータ装置であり、例えば内蔵もしくは外付けされたハードディスク、光ディスク等の大容量記憶装置やＲＯＭに記憶された制御プログラムをＣＰＵが実行することにより、以下に説明する各種動作を実行、制御する。ここでは、全てをソフトウェアにより処理せず、少なくともその一部をハードウェアによって実現しても構わない。

演算制御部１０にはまた、各種の操作ガイダンスや計測結果、診断指標を表示可能な表示部７０、計測結果、診断指標を記録出力可能な記録部７５、計測結果、診断指標を保存する、例えばハードディスクドライブや書き込み可能な光ディスクドライブ、不揮発性半導体メモリ等からなる保存部８０、音声でのガイダンス出力や各種報知音が出力可能な音声発生部８５、キーボード、マウス、ボタン、タッチパネル等からなり、ユーザによる入力、指示を可能にする入力／指示部９０が接続されている。

また、これ以外にも、他の機器と通信を行うための有線及び／又は無線通信インタフェースや、リムーバブルメディアを用いる記憶装置等が設けられても良い。また、表示部７０や記録部７５は、別途外部に接続可能な構成としても良い。すなわち、機器本体が内蔵する表示部７０や記録部７５とは別に、より大きな表示領域を有する及び／又は表示色の多い外部表示装置や、より大きな印字領域及び／又は印刷色の多い外部記録装置を接続可能としても良い。これにより、本体の小型化と出力の多様性を同時に実現することができる。この場合、周知のディスプレイインタフェース、プリンタインタフェースを設ければ良い。

光電容積脈波測定部２０５は、血中ヘモグロビンによる特定波長光の吸収を利用して、発光部２５ａが発する光を測定部位に照射し、反射光または透過光を受光部２５ｂで受光し、受光強度の変化を、血管の容量変化、すなわち容積脈波として検出する。発光部２５ａはヘモグロビンの吸収スペクトルに対応した近赤外波長を発光する、発光波長帯域の狭い発光ダイオード（ＬＥＤ）であってよい。また、受光部２５ｂは、例えばフォトダイオードやフォトトランジスタであってよい。なお、反射光を測定する場合は測定部位の制限は少なく、上腕や前額部での測定も可能であるのに対し、透過光を測定する場合は光が体組織を透過する必要があるため、指尖や耳介など、測定部位が制限される。なお、光電式の容積脈波測定装置は小型で、測定が容易である点で好ましく利用可能であるが、本発明が提案する自律神経機能の指標は容積脈波の測定方法や測定部位に制限されない。そのため、光電式以外の方法で容積脈波を測定してもよいが、非医療関係者が家庭で容易に測定可能であることが望ましい。

心電信号検出部２０４は、胸部や四肢に装着した電極２４ａ，２４ｂから心電信号を検出する。なお、図１においては便宜上２つの電極２４ａ，２４ｂを示しているが、検出する誘導波形に応じて実際の電極の数は変化しうる。また、本実施形態に係る自律神経機能の指標の算出には心電図は不要であるため、電極２４ａ，２４ｂおよび心電信号検出部２０４のような、心電図の取得、解析に係る構成は本実施形態の生体情報測定装置に必須ではない。

心音検出部２０３は、心音マイク２３を用いて検出された被検者の心音信号を演算制御部１０に供給する。心音信号は主に、心臓における脈波の開始時点を決定するために用いられる。本実施形態に係る自律神経機能の指標の算出には心音信号は不要であるため、心音検出部２０３及び心音マイク２３は本実施形態の生体情報測定装置に必須ではない。

（指標μ_PA）
本実施形態では、容積脈波のみから得られる、血管系の交感神経機能の指標μ_PAを提案する。ここでは、容積脈波として、光電容積脈波（ＰＰＧ）を用いるものとする。
図２（ａ）に示すように、光電容積脈波は動脈の拍動による血流量の変化を表すため、心拍数に対応した周期的な波形となる。しかしながら、一般的に縦軸は電気的な信号の大きさをボルト単位で表すことが多く、血流量の絶対的な値に対応付けることはできない。なお、図２（ａ）においてＰＡは、振幅（pulsatile amplitude）の定義を示している。

上述したように、光電容積脈波は、透過光または反射光の強度を測定するものであるが、透過光や反射光の強度は、血流量だけでなく光路中の組織にも影響を受ける。例えば、同一発光強度、同一血流量であっても、体表面から血管までに存在する皮膚組織の量や蘇生が異なれば、組織による光の吸収量に差が生じるため、得られる透過光や反射光の強度は同一にはならない。図２（ｂ）に、図２（ａ）の波形が、皮膚組織の吸収がより大きい場合にどのように変化するかを模式的に示す。このように、光電容積脈波の振幅（ＰＡ）は、血流量の変化を定量的に表すものではない。

図３（ａ）はＰＰＧの振幅変動の例を、図３（ｂ）は振幅変動のパワースペクトルを、図３（ｃ）は呼吸波形のパワースペクトルをそれぞれ示す。図３（ｂ）から、振幅変動の周波数スペクトルには０．０４-０．１５ＨｚのＬＦ成分と、０．１５-０．４０ＨｚのＨＦ成分が存在することがわかる。また、図３（ｃ）と図３（ｂ）とから、振幅変動の周波数スペクトルのうち、ＨＦ成分は呼吸に同期した成分であることがわかる。

ただし、これらＬＦ，ＨＦ成分の発生メカニズムは心拍数変動のＬＦ，ＨＦ成分の発生メカニズムとは異なり、ＬＦ成分は自律神経活動を介した末梢血管運動による能動的な血流量変化の影響であるのに対し、ＨＦ成分は静脈還流に起因する機械的効果であると考えられている（Bernardi L et al.,「Autonomic control of skin microvessels: assessment by power spectrum of photoplethysmographic waves」，Clinical science. 90(5): 345-355, 1996）。

さらに、振幅変動のＬＦ成分については、０．０４-０．０８Ｈｚと０．０８-０．１５の２つの周波数成分に分けることができ、後者を圧受容器反射に関連した周波数成分として、０．０４-０．０８Ｈｚの成分とは分離し、ＭＦ成分として取り扱われることも多い。一方、Bernardi L, et al.，「Reduction of 0.1 Hz microcirculatory uctuations as evidence of sym-pathetic dysfunction in insulin-dependent diabetes」，Cardiovascular Research. 34: 185-191, 1997によれば、Laser-Doppler血流計から得られる血流量のスペクトル解析から、糖尿病患者では健常者と比較してＨＦ成分で有意な差が見られないのに対し、ＬＦ成分では有意に低下すること、この選択的な低下が末梢交感神経の機能低下に起因するものと報告されている。

前述のように、振幅変動はセンサの装着位置における血管と組織の比率や血管の伸展性の影響を大きく受けるが、それらの影響に周波数依存性はないと考えられる。さらに、血流量の変動におけるＨＦ成分について、糖尿病患者と健常者と優位な差が見られないという上述の報告を考慮すると、ＨＦ成分の差異は、センサの装着位置における血管と組織の比率や血管の伸展性の差異など、血流量以外の要因を反映していると考えられる。従って、ＬＦ成分（またはＭＦ成分）をＨＦ成分で除することによって、圧受容器反射機能を反映しているＬＦ成分から、血流量以外の要因の影響を除くことができる。なお、血流量変化のＬＦ成分とＨＦ成分の機序は血流量の測定方法に依存するものではないため、この原理は光電容積脈波に限らず、容積脈波、圧脈波を含む脈波全般に適用可能である。

従って、本実施形態で算出する指標は、以下のように定義される。
ここで、ＬＦ_PAおよびＨＦ_PAはそれぞれ振幅変動のパワースペクトルから得られるＬＦ成分（０．０４-０．１５Ｈｚ）およびＨＦ成分（０．１５-０．４０Ｈｚ）のパワー（パワースペクトル密度（ＰＳＤ：Power Spectral Density）の積分値）を表す。なお、指標の分布を正規分布に近づけるため、パワー比そのものではなく、パワー比の自然対数を指標としている。

なお、ＬＦ_PAの代わりにＭＦ_PAを用いてもよい。この場合μ_PAは、
となる。この場合、ＭＦ_PAは、ＭＦ成分（０．０８-０．１５Ｈｚ）のパワーである。ＭＦ成分を用いることで、０．０４-０．０８Ｈｚというより低い周波数成分を測定する必要のあるＬＦ成分を用いる場合よりも、測定時間を短縮することができる。また、発明者の測定においては、測定再現性において、ＭＦ成分を用いた方がＬＦ成分を用いた場合よりも良好な結果が得られた。

図１に示した生体情報測定装置においてμ_PAを求める動作について、図４のフローチャートを用いて説明する。
まず、測定データを記録するために、年齢、性別、身長、体重等、患者の個人情報を入力／指示部９０を用いて入力したり、保存部８０から読み出すなどして設定する。
そして、発光部２５ａおよび受光部２５ｂを有する光電容積脈波センサを被検者の測定部位（例えば指尖）に装着する。

測定の準備が完了し、例えば入力／指示部９０から測定開始指示が与えられると、演算制御部１０はまず、光電容積脈波測定部２０５に対し、測定処理の開始を指示する。光電容積脈波測定部２０５は、演算制御部１０からの測定開始指示に応答して、発光部２５ａの発光動作を制御するとともに、受光部２５ｂから入力される受光強度に応じた電圧を有する電気信号（光電容積脈波（ＰＰＧ）信号）の受信動作を行う（Ｓ１０１）。

光電容積脈波測定部２０５は、例えばＰＰＧ信号を所定のサンプリング周波数（例えば１００Ｈｚ）でＡ／Ｄ変換する。Ａ／Ｄ変換されたＰＰＧ信号は、演算制御部１０を通じて保存部８０に記憶される。なお、測定済みのＰＰＧ信号を用いる場合、Ｓ１０１で測定の代わりに、保存されたＰＰＧ信号を保存場所から取得する。

Ｓ１０３で演算制御部１０は、ＰＰＧ信号に例えばハイパスフィルタを適用し、低周波成分を除去する。ハイパスフィルタの種類に特に制限は無いが、例えば４次のバタワース型ハイパスフィルタを用いることができる。本実施形態では遮断周波数をｆ＝（２π×０．１）^-1≒１．５９Ｈｚとした。

図５（ａ）のＰＰＧ信号から低周波成分を除去した後の信号波形を図５（ｂ）に示す。次に、Ｓ１０５で演算制御部１０は、低周波除去後のＰＰＧ信号の極小値、極大値を検出し、極小値と、その直後の極大値との差を振幅（ＰＡ）として抽出する。図５（ｂ）に、検出される極小値（□）、極大値（○）、およびＰＡの例を示した。

Ｓ１０７で演算制御部１０は、抽出したＰＡを３次のスプライン補間によって再サンプリングする。図３に示したように、ＰＡ変動の最大周波数成分は０．２５-０．３５Ｈｚ程度であるため、サンプリング周波数は０．５-０．７Ｈｚ以上とする。

Ｓ１０９で演算制御部１０は、ＰＡのパワースペクトル密度（ＰＳＤ）を算出する。ＰＳＤの算出方法に制限は無いが、例えばWelch法を用いることができる。

Ｓ１１１で演算制御部１０は、ＰＳＤの各周波数帯（ＬＦ成分：０．０４-０．１５ＨｚまたはＭＦ成分：０．０８-０．１５Ｈｚ、およびＨＦ成分：０．１５-０．４０Ｈｚ）について、積分値ＬＦ_PA（またはＭＦ_PA）およびＨＦ_PAを求める。

Ｓ１１３で演算制御部１０は、上述の式（１-１）または（１-２）によってμ_PAを算出する。

詳細は後述するが、μ_PAの正確性および再現性は、現在提案されている他の指標と同等もしくはそれ以上であり、非常に有用であることが確認された。

このように、本実施形態によれば、簡便に、かつ少ない負担で測定可能な容積脈波を用いて、自律神経機能（血管系の交感神経の機能）を測定することが可能となる。そのため、家庭用の血圧測定器などに容易に適用することが可能であり、血圧測定と同時に自律神経機能の機能を測定することができる。また、医療機関においても、自律神経機能の低下が影響すると思われる疾患、例えば高血圧症のような生活習慣病の予防や診断に有用であると考えられる。

（第２の実施形態）
次に、本発明の第２の実施形態について説明する。本実施形態は、容積脈波と脈波伝播時間（ＰＴＴ：pulse transmission time）とを用いて、従来のα_LFと同様の指標を算出することを特徴とする。

ＰＴＴを測定する場合、発光部２５ａおよび受光部２５ｂを有する光電容積脈波センサに加え、心電信号を測定するための電極２４ａ，２４ｂを、例えば患者の胸部に装着する。

測定の準備が完了し、例えば入力／指示部９０から測定開始指示が与えられると、演算制御部１０は、光電容積脈波測定部２０５と心電信号検出部２０４（あるいは心音検出部２０３）に対し、測定処理の開始を指示する。

これに応答して、光電容積脈波測定部２０５は、上述したように容積脈波信号を演算制御部１０へ出力する。また、心電信号検出部２０４は、得られた心電信号を演算制御部１０へ出力する。

演算制御部１０は、容積脈波信号と心電信号とを用い、一拍毎の脈波伝播時間（ＰＴＴ）を求める。具体的には、例えば、心電図波形におけるＲ波の発生時刻（ピーク時刻）と、対応する容積脈波信号の立ち上がり点の時刻との差を、脈波伝播時間として算出する。

容積脈波信号の立ち上がり点の時刻を求める方法に制限はなく、任意の方法を用いて行なうことができる。例えば、一拍分に対応する容積脈波信号における最小値が得られる時刻、あるいは、容積脈波信号の微分波形の立ち上がり点の時刻、あるいは、容積脈波信号における高周波成分の発生時刻として求めることができる。

脈波伝播時間は、演算制御部１０が、光電容積脈波測定部２０５が測定する光電容積脈波と心電信号検出部２０４が検出する心電信号とから求める。そして、演算制御部１０は、算出したＰＰＴを、光電容積脈波の心拍と関連付けて保存部８０に保存する。

なお、脈波伝播時間（ＰＴＴ）を求める際に、心電図のＲ波発生時刻を用いたが、他の情報を用いることも可能である。例えば、心II音の発生時刻を用いることができる。この場合、電極２４ａ，２４ｂの代わりに心音マイク２３を患者の胸部所定位置（第II肋間胸骨縁部）に装着する。そして、測定時には、心音検出部２０３が心音マイク２３で得られた心音信号を演算制御部１０へ出力し、心音波形から演算制御部１０が心II音の発生時刻を求める。この発生時刻と、容積脈波信号の立ち上がり時刻との差を求めることで、一拍毎のＰＴＴが求まる。また、心II音と、頸動脈や上腕で測定した脈波のノッチより、心I音の発生時刻を求め、この発生時刻と容積脈波信号の立ち上がり時刻との差を求めることでも、一拍毎のＰＴＴが求まる。

圧受容器反射機能の指標の中でも、α_LFは安静状態下において呼吸の影響を受けずに評価が可能であることから、広く用いられている。しかしながら、α_LFの算出には収縮期血圧のＬＦ成分のパワーが必要なことから、連続的（または短時間間隔の間欠的）な血圧計測が必要である。ＰＴＴの変動は血圧変動を反映していると考えられるため、ＰＴＴを用いて収縮期血圧のＬＦ成分のパワーを推定できる可能性があるが、両者は単位が異なる物理量であることもあり、ＰＴＴを用いて収縮期血圧のＬＦ成分のパワーを推定できるかどうかの考察はほとんどなされていなかった。

若年者（２５．７±６．３歳）５９人および高齢者（７０．１±４．１歳）９６人の、計１５５人に対し、ＲＲＩ、ＰＴＴおよび収縮期血圧（ＳＢＰ）変動のＬＦ成分のパワーＳ_RRI、Ｓ_PTT、Ｓ_SBPを以下のように求めた。

被験者は椅子に座った状態で十分な安静をとった後、安静座位の状態にて３分間、呼吸統制無し（自由呼吸下）で、生体信号を連続的に測定した。生体信号は心電図（ＥＣＧ）、連続血圧および光電容積脈波（ＰＰＧ）の３種類である。

心電図、連続血圧、光電容積脈波の測定には以下の装置を用いた。
心電図：BIOPAC System社製のECG100C（アンプ）＋フクダ電子（株）製のエーカークリップ
連続血圧：TNO-TPD Biomedical Instrumentation社製のPORTAPRES
光電容積脈波：BIOPAC System社製のPPG100C（アンプ）＋COVIDIEN社製のNellcor DS-100A
測定した生体信号はBIOPAC System社製16-bit A/D コンバーターMP100によってサンプリング周波数は１０００Ｈｚでサンプリングした。

上述の通り、ＲＲＩ、ＰＴＴ、Ｓ_PTT、およびＳ_SBPの測定は、自由呼吸下の３分間に測定されたデータを用いて行った。また、Ｓ_RRI、Ｓ_PTTおよびＳ_SBPの算出は、第１の実施形態におけるＰＡの代わりにＲＲＩ、ＰＴＴ、ＳＢＰをそれぞれ適用することで、上述のＬＦ_PAと同様に行うことができる。ただし、ＬＦ成分（０．０４-０．１５Ｈｚ）のパワーを算出する際の再サンプリングは３次スプライン補間（サンプリング間隔６０／１２８秒）、低域周波数除去用のハイパスフィルタには５次のバタワース型フィルタを用いた。また、パワースペクトル密度は、ＦＦＴの長さ１２８点、窓関数にオーバラップ５０％のハミング窓を用いたWelch法で算出した。

Ｓ_PTTおよびＳ_SBPの分布を図６（ａ）に示す。１人の被験者について複数回の計測を行ったため、全データ数は３４６例である。Ｓ_PTTとＳ_SBPの間の相関係数はｒ＝０．７１１（ｐ＜０．００１）と高いが、両者の分布は正規分布ではないため、相関係数を用いて相関関係を見極めること自体正しくない。そこで、分布を正規分布に近づけるため、両者の自然対数ｌｎ（Ｓ_PTT）およびｌｎ（Ｓ_SBP）の分布を求めた。これは、両パワーを両対数グラフにプロットするのと同義である。ｌｎ（Ｓ_PTT）およびｌｎ（Ｓ_SBP）の分布を図６（ｂ）に示す。Ｓ_PTT、Ｓ_SBPの両対数軸上における相関係数はｒ＝０．６３０（ｐ＜０．００１）となり、高い相関関係を有していることがわかる。

このように、ＰＴＴのＬＦ成分のパワースペクトル密度Ｓ_PTTと、Ｓ_SBPのＬＦ成分のパワースペクトル密度Ｓ_SBPとは、両対数軸上で有意な相関を有するため、両者には以下の関係が成り立つ。
ｌｎ（Ｓ_SBP）＝ａ×ｌｎ（Ｓ_PTT）＋ｂ
∴ Ｓ_SBP＝ｅｘｐ(b)×（Ｓ_PTT）^a

α_LF＝√（Ｓ_RRI／Ｓ_SBP）であるから、α_LFは以下のように表すことができる。
なお、式（２）および以下の説明においては、ＳＢＰの代わりにＰＴＴを用いる本実施形態の指標と、従前のα_LFとの差異を明確にするため、本実施形態の指標をα_PPTと表記する。また、ＲＲＩは瞬時心拍数の逆数であるため、ＲＲＩの変動は心拍間隔の変動であると同時に、瞬時心拍数の逆数の変動でもある。なお、心拍間隔は心電図から求めなくてもよい。
なお、式（２）における定数ａ，ｂは図６（ｂ）における回帰直線から得られる（ａ＝０．４２８１，ｂ＝４．１９３５）。この定数は、都度決定する必要はなく、あらかじめ設定しておくことができる。

詳細は後述するが、α_PTTの正確性および再現性は、α_LFと同等もしくはそれ以上であり、非常に有用であることが確認された。

このように、本実施形態によれば、従前は連続的な血圧測定が必須であったα_LFと同等の指標を、容積脈波の測定と心電図の測定から求めることができる。そのため、家庭用の血圧測定器などに適用することが容易であり、自律神経機能（圧受容器反射感受性）の測定を家庭などで行うことが容易となる。また、医療機関においても、自律神経機能の低下が影響すると思われる疾患、例えば高血圧症のような生活習慣病の予防や診断に有用であると考えられる。

（第３の実施形態）
次に、本発明の第３の実施形態について説明する。
上述したρmaxは、血圧と心拍数変動のMayer波帯域における最大相互相関係数で表され、圧受容器反射機能（血管血圧反射機能）の感受性の度合を表す指標として提案された。
ρmaxは時間分解能を高めた指標であり、従来、経時変化を見ることで映像刺激などの外部因子が自律神経活動に与える影響を評価するために多く用いられてきた。しかしながら、安静状態下における自律神経機能そのものに着目する場合、経時変化はむしろ排除されるべき要因であり、必ずしも時間分解能が高い指標である必要はない。そこで本実施形態では、ρmaxの考え方を踏襲しつつ、安静状態下における自律神経機能の評価指標を提案する。

ρmaxは相互相関係数を用いた指標であり、Mayer波帯域における血圧と心拍数変動の線形性を定量化した指標である。線形性は、位相特性の線形性と振幅特性の線形性の２つに分離して考えることができるが、相互相関係数はこの両者を同時に評価する統計量である。圧受容器反射に関わる自律神経を介する入出力の関係は、シグモイド関数で近似できるという報告があり、振幅特性は本来線形ではない。そこで、本実施形態では、位相特性の線形性を評価する指標を、自律神経機能を評価する指標として提案する。

２つの信号間における位相の線形性を評価する方法として、位相コヒーレンスが提案されており、生体信号に適用する研究も存在する（Lackner HK, Papousek I, Batzel JJ, Roessler A, Scharfetter H, Hinghofer-Szalkay H，「Phase synchronization of hemodynamic variables and respiration during mental challenge」，International journal of psychophysiology. 79(3): 401-409, 2011）。位相コヒーレンスとは、２つの信号間の位相差のばらつきの程度を表す。

本実施形態は、Mayer波帯域（ＬＦ成分もしくはＭＦ成分）におけるＰＴＴと心拍数変動の位相コヒーレンス（λ_LF）を、ＰＴＴと心拍数変動の位相線形性の評価指標として提案する。

位相コヒーレンスλ_LFの算出には、ＰＰＴと心拍数を測定すれば良いため、第２の実施形態と同様に、心電図（ＥＣＧ）と容積脈波（本実施形態ではＰＰＧ）を測定すれば良い。ただし、心拍数は必ずしも心電図から求めなくてもよい。
測定したＥＣＧとＰＰＧとから、演算制御部１０は、以下のようにして位相コヒーレンスλ_LFを算出することができる。

ＥＣＧのＲＲＩから心拍数を求め、一拍毎の心拍数（ＨＲＶ）を求める。
ＥＣＧとＰＰＧからＰＴＴを一拍毎に計算する。
ＨＲＶ、ＰＴＴそれぞれを３次のスプライン補間によって再サンプリングする。この際、サンプリング周波数は０．５Ｈｚ以上とする。

ディジタルフィルタを適用し、ＨＲＶ、ＰＴＴそれぞれのMayer帯域（ＬＦまたはＭＦ）成分を抽出する。

ＨＲＶとＰＴＴのMayer帯域成分をそれぞれＨＲ(t)，ＰＴＴ(t)としたとき、ヒルベルト変換を用いて瞬時位相φ_HR(t)，φ_PTT(t)を以下の式（３）に従って算出する。
ここで、H[・]はヒルベルト変換を表す。

瞬時位相φ_HR(t)とφ_PTT(t)の差ψ(t)を、以下の式（４）に従って算出する。
ψ(t)=φ_HR(t)-φ_PTT(t)+2nπ （-π≦ψ≦π） （４）
ここで、ｎは-π≦ψ≦πとなるような適当な整数とする。

最後に、位相コヒーレンスλ_LFを以下の式（５）に従って算出する。
Ｎは再サンプリングされたデータ点数を表し、ｉは虚数単位である。

式（５）は、２つの信号の瞬時位相差を複素数平面上のベクトルとして考えた際の、全時間にわたる平均ベクトルの長さの２乗値を算出する式である。図７に、瞬時位相差ψ(t)の複素数平面上における分布の例と、その時得られる平均ベクトルおよびλ_LFの値を示す。λ_LFは0から1の間の値をとり、瞬時位相差のばらつきが小さいほど値は大きくなり、瞬時位相差が全時間にわたって同じ場合に最大値の１となる。

また、実際に測定したＥＣＧとＰＴＴとから、λ_LFを算出した例を図８に示す。図８（ａ）は、ＨＲＶ、ＰＴＴそれぞれのMayer帯域（ＬＦまたはＭＦ）成分を示す。また、図８（ｂ）は瞬時位相φ_HR(t)，φ_PTT(t)を、図８（ｃ）は瞬時位相φ_HR(t)とφ_PTT(t)の差ψ(t)をそれぞれ示す。図８（ｄ）は、瞬時位相差ψ(t)の複素数平面上における分布と、その時得られる平均ベクトルおよびλ_LFの値（０．７５）を示す。

このように、本実施形態によれば、従前は連続的な血圧値が必須であったρmaxと同様の指標を、容積脈波の測定と心電図の測定から求めることができる。そのため、家庭用の血圧測定器などに適用することが容易であり、自律神経機能（圧受容器反射感受性）の測定を家庭などで行うことが容易となる。また、医療機関においても、自律神経機能の低下が影響すると思われる疾患、例えば高血圧症のような生活習慣病の予防や診断に有用であると考えられる。

（各指標の評価）
最後に、上述の第１-第３の実施形態で提案した指標μ_PA、α_PTT、およびλ_LFの評価方法とその結果について説明する。
自律神経機能は真値を測定することが困難なため、指標の有効性の定量化は容易でないが、その値が真値に近い値であることを示す尺度を示す正確性と、複数回の測定で得られた値での互いのばらつきの小ささを表す尺度である再現性（または信頼性）の２つの観点から、従来の指標と性能を比較することを試みた。

最も単純な正確性と再現性の定量化の方法としては、正確性を真値との差の大きさ、再現性を複数回の計測値の標準偏差として算出する方法である。しかしながら、自律神経機能はその真値を得ることが困難であるため、真値との差の大きさが算出できない。さらに、指標によって値の大きさや単位が異なることから、例えば標準偏差を指標間で比較することは意味をなさない。

このような背景から、従来、自律神経機能の指標の正確性は、自律神経機能の異なる被験者群間に対して求められた指標の有意差に基づいて評価されることが多い。実際に自律神経機能が異なるであろう被験者群間で有意差が認められる指標は、自律神経機能を正確に反映しているだろうという解釈である。しかしながら有意差の有無の判定（有意差検定）はサンプル数に大きく依存し、サンプル数が大きいほど有意差があると判定されやすい。また、有意差検定では、被験者群間に統計的な差が存在するか否かは示せるが、その差の実質的な大きさを比較することはできないという問題も存在する。

そこで、発明者は、サンプル数に依存しない実質的な差の大きさを評価する統計量として効果量（水本篤, 竹内理，「研究論文における効果量の報告のために―基礎的概念と注意点―」，英語教育研究. 31: 57-66, 2008）を用い、各指標の有効性について、自律神経機能の異なる被験者群間における有意差と効果量を求めることで評価した。効果量は測定値の大きさや測定単位に依存しない値として算出されるため、異なる指標間での比較が可能である。

一方、再現性についても、やはり値の大きさや単位に依らず相対的な再現性が評価可能な級内相関係数（ＩＣＣ：intraclass correlation coefficient）を用いて評価した（Bartko JJ，「The intraclass correlation coefficient as a measure of reliability」，Psychological Reports. 19(1): 3-11, 1966）。

まず、効果量について説明する。
効果量の指標は使用する検定法によって異なり、データの特性に合わせた最適な効果量の指標を用いることが必要となる。自律神経機能の異なる２群間の比較を行うため、スチューデントのｔ検定を用いることが考えられるが、スチューデントのｔ検定はパラメトリックな手法であり、また、提案する指標全てが正規分布に従った分布を示すかどうかは不明である。そこで、スチューデントのｔ検定と同時にノンパラメトリックな手法であるマン・ホイットニーのＵ検定についての効果量も算出した。

従って、以下では、スチューデントのｔ検定における効果量の指標であるCohen's dおよび、マン・ホイットニーのＵ検定における効果量の指標であるeffect size rについて述べる。
・Cohen's d
Cohen's dは、スチューデントのt 検定における効果量の指標であり、２群間の平均値の差が標準偏差の何倍であるかを示す指標であり、正の値で与えられる。以下の式（６）によって表される。
ここで、（バー）x1、（バー）x2は各群の平均値、ｓは標準偏差を表す。標準偏差ｓ２群間のデータ数が異なる場合、以下の式（７）によって計算される。
ここでｎ1、ｎ2は各群のデータ数、ｓ1、ｓ2は各群の標準偏差をそれぞれ表す。

・effect size r
effect size rはマン・ホイットニーのＵ検定における効果量の指標であり、以下の式（８）によって計算される。
ｒ＝Ｚ／（√Ｎ） （８）
ここでＺはマン・ホイットニーのＵ検定における検定統計量をＺに変換したもの、Ｎはサンプル数を表す。Cohen's dと同様、effect size rについても正の値で与えられる。

Cohen's dおよびeffect size rいずれも、値が大きいほど指標としての判別力が大きいことを意味する。共に無次元化された値であるため、単位の異なる指標間での比較が可能である。

再現性は複数回の測定値のばらつきの度合いを表す。上述のように、再現性の評価は、平均値の大きさや算出指標の単位に依存せず、さらに被験者の効果を考慮できる級内相関係数（ＩＣＣ）に基づいて行う。これにより、被験者によって値が変化するような指標に対し、同一被験者で複数回計測した際の再現性を求めることができる。さらに、被験者の効果のみならず、検者の効果や両者の交互作用も考慮することが可能であり、実験結果から要求される再現性を達成するための最適な測定回数を見積もることもできる。

以下、ＩＣＣの算出方法について説明する。
ＩＣＣは大きく分けて３つのCaseに分類することができる（今井樹，潮見泰藏，「理学療法研究における”評価の信頼性”の検査法」，理学療法科学 19(3): 261-265, 2004）。ここでは、検者の効果は考慮しないため、被験者の効果のみを考慮するCase 1（ＩＣＣ（１，１））についてのみ述べる。従って、以下、ＩＣＣと表記する場合はＩＣＣ（１，１）の意味で用いる。ｎ人の被験者に対して、ｋ回測定を繰り返し行った場合を考える。このとき、被験者の効果のみを考慮した単一の測定値に対する信頼性ＩＣＣ（１，１）は以下の式（９）で与えられる。
ＩＣＣ（１，１）＝（ＢＭＳ-ＷＭＳ）／（ＢＭＳ＋（ｋ-１）ＷＭＳ） （９）

ここで、ＢＭＳ、ＷＭＳはそれぞれ一元配置分散分析から得られる群間分散、群内分散を表す。式（９）は、測定値の全分散に対する真値の分散の割合を計算する式であり、図９に示すような意味を持つ。すなわち、全被験者の測定値の分散と各被験者における測定値の分散の比であり、ＩＣＣは０から１の範囲の値で表され、値が大きいほど再現性が高いことを意味する。

効果量、ＩＣＣは被験者の選び方の影響を大きく受ける。つまり、比較する２群間の性質の違いが大きいほど効果量は大きくなり、被験者間の性質の違いが大きいほどＩＣＣは大きくなりやすい。つまり、異なる被検者群に対して算出された指標についての効果量やＩＣＣの値を単純に比較することはできない。このため、同一被験者群に対して算出された指標について効果量およびＩＣＣを算出することで、指標間での効果量およびＩＣＣの値の比較が可能になるようにした。

第２の実施形態で説明したように、若年者（２５．７±６．３歳）５９人および高齢者（７０．１±４．１歳）９６人の２群について、第１-第３の実施形態で提案した指標μ_PA、α_PTT、およびλ_LFを算出した。また、従来の指標の代表例として、ＣＶＲＲ，ＬＦ／ＨＦ，ρmax，α_LF，ＣＶｗｈについても算出した。

ただし、ＩＣＣについては、測定回数ｋを統一するため、心電図、連続血圧、および光電容積脈波を４回測定した被験者（若年者３６人、高齢者１２人）のデータのみを用いて算出した。４回の測定の時間帯は全ての被験者で統一し、１日目の午前および午後にそれぞれ１回ずつ、１日目から約１週間後の日の午前および午後にそれぞれ１回ずつの計４回とした。

以下、算出した指標と算出時のパラメータ等について簡単に説明する。
（Ａ）ＣＶＲＲ
ＲＲＩの変動係数であるＣＶＲＲは、
ＣＶＲＲ＝（ＲＲＩ標準偏差／ＲＲＩ平均値）×１００
を用いて算出する。単位は％である。
（Ｂ）ＬＦ／ＨＦ
ＬＦ＝ＨＦは、心拍数のパワースペクトルを求めて算出する。周波数は、ＬＦ成分が０．０４-０．１５Ｈｚ、ＨＦ成分が０．１５-０．４０Ｈｚとした。
（Ｃ）ρmax
心拍数と血圧変動の最大相互相関係数によって表されるρmaxは、経時的に求められる指標である。ここでは、血圧の時系列値を求める代わりにＰＴＴを用いた方法で算出する。また、単一のデータとするために以下の処理を行った。
まず従来と同じように、ある時刻ｔ［ｓ］に対し、その前後６０秒分、合計１２０秒間のデータに対し、ρmaxを算出する。その後、時刻を１秒ずつずらしながら３分間のデータにわたって経時的なρmaxを算出する。最後に、この経時的な値を時間平均することにより単一のρmaxを得る。なお、Ｍａｙｅｒ波帯域は０．０４-０．１５Ｈｚとした。
（Ｄ）ＢＲＳ_seq
ＢＲＳ_seqはＲＲＩと収縮期血圧の変動から、対応するsequence を抽出して算出する。単位はms/mmHgである。ここでは、ＲＲＩと収縮期血圧の相関係数が０．８以上となるsequenceのみを対象とし、sequenceの最小数の制限は設けない方法を用いた。対応するsequence が存在しなかったデータに関しては値を算出しなかった。
（Ｅ）α_LF
α_LFはＲＲＩと収縮期血圧のパワースペクトルを求めた後、
α_LF＝√（Ｓ_RRI／Ｓ_SBP）
を用いて算出する。単位はｍｓ／ｍｍＨｇであり、ＬＦ成分は０．０４-０．１５Ｈｚとした。なお、コヒーレンス関数の閾値は設定しない。
（Ｆ）ＣＶｗｈ
ＰＰＧ波形の振幅値ｗｈの変動係数であるＣＶｗｈは、
ＣＶｗｈ＝（wh標準偏差／wh平均値）×１００
を用いて算出する。ｗｈは、ＰＡと同じものとした。
（Ｇ）μ_PA
第１の実施形態で説明したように算出した。なお、Ｍａｙｅｒ波帯域は０．０８-０．１５Ｈｚ（ＭＦ成分）とした。
（Ｈ）α_PTT
第２の実施形態で説明したように算出した。定数ａ、ｂは図６（ｂ）の回帰直線から求めた値（ａ＝０．４２８，ｂ＝４．１９）を用いた。
（Ｉ）λ_LF
第３の実施形態で説明したように算出した。なお、Ｍａｙｅｒ波帯域は０．０４-０．１５Ｈｚとした。

またこれらの指標とは別に、３つの生体信号ＨＲ、ＭＢＰ、ＰＴＴそれぞれについて、測定中の平均値を算出した。結果表示には、それぞれの値をＨＲ_Ave、ＭＢＰ_Ave、ＰＴＴ_Aveと表記する。各値は自由呼吸下の３分間の時間平均値であり、単位はそれぞれｂｐｍ、ｍｍＨｇ、ｍｓである。

図１０に、μ_PAの、年齢による分布や若年者群と高齢者群の平均値を示す。図１０に示すように、μ_PAは高齢者群において有意な低下が見られることから、自律神経機能を反映した指標であると考えられる。

また、生体信号平均値（ＨＲ_Ave、ＭＢＰ_Ave、ＰＴＴ_Ave）および各指標について、横軸にCohen's d、縦軸にeffect size rの値をプロットしたものを図１１（ａ）に示す。Cohen's dおよびeffect size rは上述の通り、それぞれパラメトリックとノンパラメトリックな手法によって得られる効果量であるが、図１１（ａ）に示すように両者は有意に相関(r=0.932)している。このように、今回算出した各指標に対し、効果量Cohen's dおよびeffect size rはほぼ同じ情報を表していると考えられるため、被験者群間の実質的な差としてCohen's dの値をもって評価した。すなわち、指標の持つ判別力（正確性）をCohen's dの値として、再現性をＩＣＣの値としてそれぞれ定量化する。

判別力および再現性の両者の観点から指標を評価するため、生体信号平均値および各指標について、横軸にCohen's d、縦軸にＩＣＣの値をプロットしたものを図１１（ｂ）に示す。自律神経機能評価のための指標は、判別力と再現性の両者が高いことが求められるので、グラフでは右上に分布するほど優れた指標と考えることができる。

図１１（ｂ）において指標別に判別力、再現性を見ていくと、まず、ＣＶＲＲは判別力、再現性が高く、最も優れた指標であると言える。提案指標であるμ_PAとα_PTTおよび従来指標であるα_LFは判別力が高く、再現性も比較的高い。同様に高い判別力を持つ指標として、ρmaxとＣＶｗｈ、そして提案指標であるλ_LFが挙げられるが、いずれも再現性は高くない。ＢＲＳ_seqは再現性は比較的高いが、判別力はそれほど高くない。

心拍数変動と血圧変動（ここでは血圧測定値の代わりにＰＴＴを用いた）の線形性についての指標であるρmaxとλ_LFは、どちらも再現性は高くないが、判別力の点でλ_LFの方が優れているという結果が得られた。また、圧受容器反射機能の指標では、ＢＲＳ_seqよりもα_LFおよびα_PTTの方が判別力、再現性が高い指標である。
また、ＰＰＧの振幅変動を用いて末梢の交感神経機能を評価するＣＶｗｈとμ_PAの比較では、再現性の観点からμ_PAの方が優れていると考えられる。
自律神経機能の観点から各指標を比較すると、いずれの提案指標においても従来指標より有用性が高いという結果が得られた。

この理由について考察する。上述したＰＡ変動の大きさは本来、血管の伸展性や皮膚組織による光の吸収の影響を大きく受けるが、μ_PAではＰＡ変動の周波数成分の比を利用していることから、それらの影響が極力排除されたと考えられる。一方でＣＶｗｈは、変動の大きさであるＰＡの標準偏差を変動の大きさではないＰＡの平均値で規格化しているという点で、血管の伸展性や皮膚組織による光の吸収の影響を完全には排除できていない可能性があり、それが再現性の低下につながったものと考えられる。

しかしながら、μ_PAでの再現性が、ＣＶＲＲをはじめとする心拍変動を用いた指標の再現性に劣る理由の１つとしては、ＰＡのＨＦ成分の大きさが完全に自律神経活動に依存しないとは言えない可能性があるからである。自律神経機能によって血流量のＨＦ成分の有意差が見られないとの報告はあるが、自律神経活動との関係については報告されていない。ＰＡのＨＦ成分は主に静脈還流量に起因する機械的効果であるが、その静脈還流量自体に心拍数のＨＦ成分の大きさ（すなわち副交感神経活動）が関係する可能性がある。交感神経活動と副交感神経活動のバランスを示す指標であるＬＦ／ＨＦの再現性は低いことから、この影響が再現性の高くならない理由の１つとして考えられる。

心拍数とＰＴＴ変動の位相コヒーレンスに着目したλ_LFは、ρmaxよりも再現性が高くなったが、その理由の１つとして考えられるのが振幅特性における線形性の考慮の有無であると考えられる。上述したように、本来、心拍数-血圧間伝達関数における振幅特性は完全な線形ではないので、振幅特性を考慮しない位相コヒーレンスを用いた方が適切であるという可能性が考えられる。さらにρmaxは自律神経活動の経時変化を評価することに特化した指標であり、単一の値として算出することは本来想定されていないため、このような結果につながったことも考えられる。

圧受容器反射機能の指標α_LFを、血圧の代わりにＰＴＴを用いて算出したα_PTTの推定結果について示す。すなわち、真値となるα_LFと推定値であるα_PTTの相関係数を算出することで、推定精度を評価した。各被験者の代表値を用いた場合と、同一被験者の複数回の計測を個別のデータとして用いた場合とのα_PTTとα_LFの相関係数は、代表値で０．９１７（ｐ＜０．００１）、個別値で０．８６１（ｐ＜０．００１）となり、α_PTTの推定精度が高いことが分かった。

また、図１１（ｂ）におけるα_PTTとα_LFの効果量およびＩＣＣをみると、α_PTTはα_LFとほぼ同様の効果量を持っていることから、ＰＴＴによる推定値であっても指標としての判別力は低下しないことが明らかとなった。一方でα_PTTのＩＣＣはα_LFを上回っていることから、ＰＴＴによる推定値の方が再現性が高いという結果を得た。これは、連続血圧計による血圧変動の測定精度が低いことが一因であると考えられる。校正時の測定停止がＬＦ成分のパワーの大きさに影響を与えるため、このことが再現性を低くした原因として考えられる。一方でＰＴＴによる血圧変動の推定では、校正を必要としないことが大きなメリットである。また、ＰＴＴは時間情報を用いているため、ＰＰＧセンサの装着状態にも影響を受けにくいと考えられる。これらのことから、α_PTTの再現性が高くなったと考えられる。高価な連続血圧計が不要であるのみならず、指標としての判別力が真値と同等であり、さらに再現性が高くなるという今回の結果から、ＰＴＴによって推定した圧受容器反射機能の指標α_PTTは極めて有用であるといえる。

図１１（ｂ）に示したように、ＣＶＲＲ、α_PTTおよびμ_PAは、判別力、再現性共に高いことから自律神経機能評価に適した指標といえる。これらはそれぞれ副交感神経機能、圧受容器反射機能、末梢交感神経の機能の指標であり、互いに独立で異なる情報を与えていると考えられる。

そこで、それぞれの指標間における相関図を図１２に示す。これらの結果からＣＶＲＲおよびα_PTTはほぼ同じ情報を有しているのに対し、μ_PAのみ他の２つの指標との相関が低いことがわかる。これは、ＣＶＲＲおよびα_PTTは共に心拍数情報を用いて心臓の自律神経機能を評価しているのに対し、μ_PAはＰＰＧの情報を用いて血管系の自律神経機能を評価していることによる違いであると考えられる。

μ_PAとα_PTTの相関を見ると、α_PTTの値が低く、μ_PAが高い被験者もいることがわかる。このことから、ある被験者のμ_PAとα_PTTがこの分布内でどこに位置するのかを調べることによって、その被験者の心臓と血管系のどちら（またはその両方）の自律神経機能が低下しているのかを評価できると考えられる。したがって、μ_PAと、ＣＶＲＲまたはα_PTTとを組み合わせることによって、より精密な自律神経機能評価が期待できる。

さらに、μ_PAとα_PTTの相関やμ_PAとＣＶＲＲの相関から明らかなように、単一の指標を用いた場合と比較して、若年者群と高齢者群の分離がより明瞭になっているのがわかる。このことは、多変量解析における判別分析等を行うことによって、自律神経機能の違いをより精度良く分類できる可能性があることを示している。

なお、上述した第１-第３の実施形態で提案した指標μ_PA、α_PTT、およびλ_LFは、同一の装置によってその任意の組み合わせについて測定することができる。例えば、心電図と容積脈波を測定可能な装置であれば、どのような組み合わせについても測定可能である。上述のように、μ_PA、α_PTT、およびλ_LFとはそれぞれ異なる自律神経機能の指標であるため、複数の指標を算出し、例えば複数の指標を同一座標径にプロットして表示／印刷出力し、複数の指標間の関係を評価することで、総合的な自律神経機能の評価が可能となり、有用である。

また、ＣＶＲＲやρmax等、従来から自律神経機能の評価指標として用いられている指標を算出し、第１-第３の実施形態で提案した指標μ_PA、α_PTT、およびλ_LFとの関係を評価することも可能であり、かつ有用であることは言うまでも無い。

なお、上述した各指標の算出は、ソフトウェア的に実現することが可能であり、コンピュータに各指標の算出を実行させるためのプログラムや、そのようなプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体もまた本発明を構成する。

Claims (12)

1. 脈波を取得する取得手段と、
   前記脈波の振幅変動のパワースペクトル密度を算出するパワー算出手段と、
   前記パワースペクトル密度のうち、予め定められた低周波領域の積分値ＬＦ_PAと、予め定められた高周波領域の積分値ＨＦ_PAとを算出する積分手段と、
   前記予め定められた低周波領域の積分値ＬＦ_PAと、前記予め定められた高周波領域の積分値ＨＦ_PAとの比の対数、
   μ_PA＝ｌｎ（ＬＦ_PA／ＨＦ_PA）
   を、血管系の交感神経機能の指標として求める指標算出手段と、
   を有することを特徴とする自律神経機能測定装置。
2. 脈波および心電図を取得する取得手段と、
   前記脈波を用いて脈波伝播時間を算出する脈波伝播時間算出手段と、
   前記心電図における心拍間隔の変動および、前記脈波伝播時間の変動について、パワースペクトル密度を算出するパワー算出手段と、
   前記心電図における心拍間隔の変動のパワースペクトル密度および、前記脈波伝播時間の変動のパワースペクトル密度について、予め定められた低周波領域の積分値Ｓ_RRIおよびＳ_PTTを算出する積分手段と、
   前記予め定められた低周波領域の積分値Ｓ_RRIおよびＳ_PTTとを用いて、
   （ａ，ｂは予め定めた定数である）
   を、圧受容器反射感受性の指標として求める指標算出手段と、
   を有することを特徴とする自律神経機能測定装置。
3. 前記脈波伝播時間算出手段が、心音または前記心電図と、前記脈波とを用いて前記脈波伝播時間を算出することを特徴とする請求項２記載の自律神経機能測定装置。
4. 前記パワー算出手段が、さらに、前記脈波の振幅変動のパワースペクトル密度を算出し、
   前記積分手段が、さらに、前記脈波の振幅変動のパワースペクトル密度のうち、予め定められた低周波領域の積分値ＬＦ_PAと、予め定められた高周波領域の積分値ＨＦ_PAとを算出し、
   前記指標算出手段が、さらに、前記予め定められた低周波領域の積分値ＬＦ_PAと、前記予め定められた高周波領域の積分値ＨＦ_PAとの比の対数、
   μ_PA＝ｌｎ（ＬＦ_PA／ＨＦ_PA）
   を、血管系の交感神経機能の指標として求めることを特徴とする請求項２または請求項３記載の自律神経機能測定装置。
5. 脈波および心拍数を取得する取得手段と、
   前記脈波を用いて脈波伝播時間を算出する脈波伝播時間算出手段と、
   前記心拍数および前記脈波伝播時間の時系列データをそれぞれ補間して生成した信号をサンプリングし、予め定められた低周波領域成分を抽出する抽出手段と、
   前記心拍数について抽出された前記予め定められた低周波領域成分と、前記脈波伝播時間について抽出された前記予め定められた低周波領域成分の瞬時位相の差ψ(t)を算出する瞬時位相差算出手段と、
   前記瞬時位相の差ψ(t)を用いて、
   （Ｎは前記サンプリングされたデータ数である）
   を、圧受容器反射感受性の指標として求める指標算出手段と、
   を有することを特徴とする自律神経機能測定装置。
6. 前記取得手段が心音または心電図をさらに取得し、
   前記脈波伝播時間算出手段が、前記心音または前記心電図と、前記脈波とを用いて前記脈波伝播時間を算出することを特徴とする請求項５記載の自律神経機能測定装置。
7. 前記取得手段が心電図から前記心拍数を取得し、
   前記脈波伝播時間算出手段が、前記心電図と前記脈波とを用いて前記脈波伝播時間を算出することを特徴とする請求項５記載の自律神経機能測定装置。
8. 前記心電図における心拍間隔の変動および、前記脈波伝播時間の変動について、パワースペクトル密度を算出するパワー算出手段と、
   前記心電図における心拍間隔の変動のパワースペクトル密度および、前記脈波伝播時間の変動のパワースペクトル密度について、予め定められた低周波領域の積分値Ｓ_RRIおよびＳ_PTTを算出する積分手段とをさらに有し、
   前記指標算出手段が、さらに、
   前記予め定められた低周波領域の積分値Ｓ_RRIおよびＳ_PTTとを用いて、
   （ａ，ｂは予め定めた定数である）
   を、前記λ_LFとは異なる圧受容器反射感受性の指標として求めることを特徴とする請求項７記載の自律神経機能測定装置。
9. 前記予め定められた高周波領域が０．１５−０．４Ｈｚであることを特徴とする請求項１または請求項４記載の自律神経機能測定装置。
10. 前記予め定められた低周波領域が０．０４−０．１５Ｈｚであることを特徴とする請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の自律神経機能測定装置。
11. 前記予め定められた低周波領域が０．０８−０．１５Ｈｚであることを特徴とする請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の自律神経機能測定装置。
12. コンピュータを、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の自律神経機能測定装置の各手段として機能させるためのプログラム。