JP5408584B2 - Skin immunity enhancer - Google Patents
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Description
本発明は、外界からの刺激に対するバリアとしての皮膚免疫力増強剤に関する。 The present invention relates to a skin immunity enhancing agent as a barrier against irritation from the outside world.
皮膚は体の最も外側に存在しており、細菌などの外界からの刺激に対するバリアとしての役割を有している。皮膚においては、表皮細胞が基底細胞から有棘細胞、顆粒細胞、さらには角層細胞へと約４週間かけて変化（角化）し、これらの細胞中で細胞間脂質やＮＭＦ（天然保湿因子）、さらにはコーニファイドエンベローブを形成することによってバリア機能を成し遂げている。また皮膚中にはランゲルハンス細胞があり、抗原提示によって皮膚の免疫を担っている。しかし皮膚は紫外線を浴びることで、ランゲルハンス細胞が遊走し、免疫機能が低下することが知られている。
紫外線照射によって引き起こされる免疫機能低下に対する手段は、紫外線防御剤による予防が主であり、皮膚自体の免疫機能を向上させる皮膚免疫力強化剤は知られていない。
The skin exists on the outermost side of the body, and has a role as a barrier against external stimuli such as bacteria. In the skin, epidermal cells change from basal cells to spinous cells, granule cells, and horny cells over about 4 weeks (keratinization), and intercellular lipids and NMF (natural moisturizing factor) in these cells. ), And further, the barrier function is achieved by forming a converged envelope. In addition, there are Langerhans cells in the skin, which are responsible for skin immunity through antigen presentation. However, it is known that when the skin is exposed to ultraviolet rays, Langerhans cells migrate and immune function is lowered.
The means for reducing immune function caused by ultraviolet irradiation is mainly prevention by ultraviolet protective agents, and no skin immunity enhancing agent that improves the immune function of the skin itself is known.
本発明の目的は、紫外線照射等によって低下した皮膚の免疫力を増強させるための薬剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a drug for enhancing the immunity of the skin which has been reduced by ultraviolet irradiation or the like.
そこで本発明者は、紫外線照射等によって低下した皮膚の免疫力を増強させる成分を探索すべく、皮膚が産生する抗菌タンパク質として知られているソラヤシン（Ｓ１００Ａ７）の発現量を指標とし、ソラヤシンの発現量を増加させる物質をスクリーニングした。その結果、全く意外にもビタミンＤ3類がソラヤシンの発現を顕著に増加させる作用を有し、皮膚免疫力増強剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。 Therefore, in order to search for a component that enhances skin immunity reduced by ultraviolet irradiation or the like, the present inventor uses the expression level of soyaracin (S100A7), which is known as an antibacterial protein produced by the skin, as an index, and the expression of soyaracin. Substances that increase the amount were screened. As a result, the present inventors completed the present invention by surprisingly finding out that vitamin D 3 has an action of remarkably increasing the expression of sorayacin and is useful as a skin immunity enhancing agent.
すなわち、本発明は、ビタミンＤ3類を含有する皮膚免疫力増強剤を提供するものである。 That is, the present invention is to provide a skin immunity enhancing agent containing vitamin D 3 compounds.
本発明皮膚免疫力増強剤は、紫外線照射等により皮膚組織中より遊走したランゲルハンス細胞の影響によって低下した皮膚免疫力を、皮膚中の抗菌物質であるソラヤシンの発現量の増強を介して増強する。またビタミンＤ3類は、安全性も高いので長期間使用可能である。 The skin immunity enhancing agent of the present invention enhances the skin immunity reduced by the influence of Langerhans cells that have migrated from the skin tissue due to ultraviolet irradiation or the like through enhancement of the expression level of solayacin, an antibacterial substance in the skin. In addition, vitamin D 3 can be used for a long time because it is highly safe.
本発明に用いられるビタミンＤ3類は、骨代謝に必要なビタミンであり、骨代謝異常症や副甲状腺機能低下症に用いられるが、ソラヤシンの発現増強作用や皮膚免疫に対する作用は知られていない。 Vitamin D 3 used in the present invention is a vitamin necessary for bone metabolism and is used for bone metabolism abnormality and hypoparathyroidism, but its action on enhancing soyacin expression and skin immunity is not known. .
ビタミンＤ3類とは、プロビタミンＤ3（７−デヒドロコレステロール）、プレビタミンＤ3（（６Ｚ）−タカルシオール）、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、及び１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の総称である。 Vitamin D 3 types include provitamin D 3 (7-dehydrocholesterol), previtamin D 3 ((6Z) -tacalciol), vitamin D 3 (cholecalciferol), 25-hydroxyvitamin D 3 , 25 is a general term for dihydroxyvitamin D 3.
後記実施例に示すように、ビタミンＤ3類を添加すると、皮膚由来細胞はソラヤシン遺伝子発現量を有意に増大する。ここで、ソラヤシンは、皮膚の角化とともにコーニファイドエンベローブの成分として生成されることが知られている抗菌性タンパク質であり、皮膚免疫機能の一部を担っている。従って、ビタミンＤ3類は、皮膚の抗菌作用を増強し、皮膚免疫力増強剤として有用である。 As shown in Examples described later, when vitamin D 3 is added, skin-derived cells significantly increase the expression level of soyaracin gene. Here, sorayacin is an antibacterial protein known to be produced as a component of a cornified envelope along with skin keratinization, and is responsible for part of the skin immune function. Therefore, vitamin D 3 enhances the antibacterial action of the skin and is useful as a skin immunity enhancing agent.
本発明の皮膚免疫力増強剤は、経口、注射、外用のいずれでも薬効を発現するが、皮膚外用剤として用いるのが好ましい。皮膚外用剤には、皮膚化粧料、外用医薬部外品、医療用皮膚外用剤が含まれる。 The skin immunity enhancing agent of the present invention exhibits drug efficacy for any of oral, injection and external use, but is preferably used as a skin external preparation. Skin external preparations include skin cosmetics, external quasi-drugs, and medical skin external preparations.
また、本発明の皮膚免疫力増強剤には、上記成分の他に医薬品や化粧品の各種製剤において使用されている界面活性剤、油性成分、保湿剤、高分子化合物、紫外線吸収剤、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、防腐剤、ビタミン類、色素、香料、水等を配合することができる。 Further, the skin immunity enhancing agent of the present invention includes surfactants, oily ingredients, moisturizers, polymer compounds, ultraviolet absorbers, anti-inflammatory agents used in various pharmaceutical and cosmetic preparations in addition to the above components. , Fungicides, antioxidants, sequestering agents, preservatives, vitamins, pigments, fragrances, water and the like can be blended.
上記界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、非イオン性、天然、合成のいずれの界面活性剤も使用できるが、皮膚に対する刺激性を考慮すると非イオン性のものを使用することが好ましい。非イオン性界面活性剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリコシド等が挙げられる。 As the surfactant, any of anionic, cationic, nonionic, natural, and synthetic surfactants can be used, but it is preferable to use a nonionic surfactant in consideration of irritation to the skin. Examples of the nonionic surfactant include glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. , Polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, alkylglycoside and the like.
油性成分としては、油脂類、ロウ類、炭化水素類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、精油類、シリコーン油類などを挙げることができる。油脂類としては、例えば大豆油、ヌカ油、ホホバ油、アボガド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、パーシック油、ヒマシ油、ヤシ油、ミンク油、牛脂、豚脂等の天然油脂、これらの天然油脂を水素添加して得られる硬化油及びミリスチン酸グリセリド、２−エチルヘキサン酸トリグリセリド等の合成トリグリセリド等が；ロウ類としては、例えばカルナバロウ、鯨ロウ、ミツロウ、ラノリン等が；炭化水素類としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロクリスタリンワックス、セレシン、スクワラン、ブリスタン等が；高級脂肪酸類としては、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラノリン酸、イソステアリン酸等が；高級アルコール類としては、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、２−ヘキシルデカノール等が；エステル類としては、例えばオクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル、イソステアリン酸コレステロール、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル等が；精油類としては、例えばハッカ油、ジャスミン油、ショウ脳油、ヒノキ油、トウヒ油、リュウ油、テレピン油、ケイ皮油、ベルガモット油、ミカン油、ショウブ油、パイン油、ラベンダー油、ベイ油、クローブ油、ヒバ油、バラ油、ユーカリ油、レモン油、タイム油、ペパーミント油、ローズ油、セージ油、メントール、シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、カンファー、チモール、スピラントール、ピネン、リモネン、テルペン系化合物等が；シリコーン油類としては、例えばジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら上述の油性成分は一種又は二種以上を組み合わせて使用することができる。本発明においては、このうち特にミリスチン酸グリセリド、２−エチルヘキサン酸トリグリセリド、ラノリン、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、オクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド、ミリスチレン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸コレステロール、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル、ハッカ油、トウヒ油、ケイ皮油、ローズ油、メントール、シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラール、ゲラニオール、ピネン、リモネン、ジメチルポリシロキサンを使用することが好ましい。 Examples of the oil component include fats and oils, waxes, hydrocarbons, higher fatty acids, higher alcohols, esters, essential oils, silicone oils, and the like. Examples of the fats and oils include soybean oil, nutka oil, jojoba oil, avocado oil, almond oil, olive oil, cacao oil, sesame oil, persic oil, castor oil, coconut oil, mink oil, beef fat, pork fat and the like, and these Hardened oil obtained by hydrogenation of natural fats and oils and synthetic triglycerides such as myristic acid glyceride and 2-ethylhexanoic acid triglyceride; waxes include, for example, carnauba wax, whale wax, beeswax, lanolin and the like; hydrocarbons For example, liquid paraffin, petrolatum, paraffin microcrystalline wax, ceresin, squalane, bristan etc .; higher fatty acids include, for example, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, oleic acid, linoleic acid, Linolenic acid, lanolinic acid, isostearic acid, etc .; Examples of the class alcohols include lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, lanolin alcohol, cholesterol, 2-hexyldecanol, etc .; examples of the esters include cetyl octanoate, triglyceride octanoate, myristyl lactate, cetyl lactate, Examples of essential oils include mint oil, jasmine, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl adipate, butyl stearate, decyl oleate, cholesterol isostearate, POE sorbite fatty acid ester, etc. Oil, pepper brain oil, cypress oil, spruce oil, ryu oil, turpentine oil, cinnamon oil, bergamot oil, mandarin oil, ginger oil, pine , Lavender oil, bay oil, clove oil, hiba oil, rose oil, eucalyptus oil, lemon oil, thyme oil, peppermint oil, rose oil, sage oil, menthol, cineole, eugenol, citral, citronellal, borneol, linalool, geraniol, Camphor, thymol, spirantol, pinene, limonene, terpene compounds, etc .; examples of silicone oils include dimethylpolysiloxane. These oily components described above can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, among these, myristic acid glyceride, 2-ethylhexanoic acid triglyceride, lanolin, liquid paraffin, petrolatum, paraffin microcrystalline wax, squalane, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, linoleic acid, linolenic acid, isostearic acid , Cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, cholesterol, cetyl octanoate, triglyceride octanoate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, cholesterol isostearate, POE sorbite fatty acid ester, peppermint oil, spruce oil, cinnamon oil, rose Oil, menthol, cineol, eugenol, citral, citronellal, geraniol, pinene, limonene, dimethylpolysiloxane It is preferable to use.
本発明の皮膚免疫力増強剤には、さらに下記のような成分を配合することができるが、その成分もこれらに限定されるものではない。
（ａ）色素類；黄色４号、青色１号、黄色２０２号等の厚生省令に定められたタール色素別表Ｉ及びIIの色素、クロロフィル、リボフラビン、クロシン、紅花、アントラキノン等の食品添加物として認められている天然色素等。
（ｂ）ビタミン類；ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ等。
（ｃ）その他；殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成分等。
The skin immunity enhancing agent of the present invention may further contain the following components, but the components are not limited thereto.
(A) Dyes: Accepted as food additives such as tar dyes I and II dyes, chlorophyll, riboflavin, crocin, safflower, anthraquinone, etc. stipulated in the Ordinance of the Ministry of Health and Welfare such as Yellow No. 4, Blue No. 1 and Yellow No. 202 Natural pigments that are used.
(B) Vitamins; vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E, etc.
(C) Others: bactericides, preservatives, other ingredients necessary for the preparation, etc.
本発明の皮膚免疫力増強剤は、前記必須成分に必要に応じて前記任意成分を加え、常法に従って製造することができ、クリーム、乳液、化粧水等の形態とすることができる。 The skin immunity enhancing agent of the present invention can be produced according to a conventional method by adding the optional components to the essential components as necessary, and can be in the form of cream, emulsion, lotion or the like.
本発明の皮膚免疫力増強剤中には、ビタミンＤ3類を成分1日投与量として０．０１μｇ〜１００mg、特に０．１μｇ〜１０mg配合するのが好ましい。また、本発明の皮膚免疫力増強剤中に、ビタミンＤ3類は１μｇ〜１ｇ／１００ｇ、特に１０μｇ〜１００mg／１００ｇ含有するのが好ましい。 In the skin immunity enhancing agent of the present invention, it is preferable to blend vitamin D 3 as a daily dose of 0.01 μg to 100 mg, particularly 0.1 μg to 10 mg. Further, in the skin immunity enhancing agent of the present invention, vitamin D 3 compound is 1μg~1g / 100g, preferably in particular to contain 10μg~100mg / 100g.
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。 EXAMPLES Next, an Example is given and this invention is demonstrated in detail.
実施例１
＜試験方法＞
４系代目の人包皮由来ケラチノサイトを６ウェルのプレート１ウェルあたり２．２５×１０5個播種し、３日間培養（３７℃、９５％Ａｉｒ、５％ＣＯ2）して７０％コンフルエントにする。そして、ビタミンＤ3を加えて、２４時間培養する。その後、上清を捨てて、細胞を完全に溶解する。全ＲＮＡを抽出し、ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを作成し、定量リアルタイムＰＣＲを用いてソラヤシンの遺伝子発現量を検出した。
＜試験結果＞
結果を図１に示す。
その結果、ビタミンＤ3を４００nM加えることによって、ケラチノサイトのソラヤシンの遺伝子発現量を増加させることが明らかとなった。
Example 1
<Test method>
4th generation human foreskin-derived keratinocytes are seeded at 2.25 × 10 5 per well of a 6-well plate and cultured for 3 days (37 ° C., 95% Air, 5% CO 2 ) to 70% confluence. Then, the addition of vitamin D 3, and cultured for 24 hours. Thereafter, the supernatant is discarded to completely lyse the cells. Total RNA was extracted, RNA was reverse transcribed to produce cDNA, and the gene expression level of soyaracin was detected using quantitative real-time PCR.
<Test results>
The results are shown in FIG.
As a result, it has been clarified that adding 400 nM of vitamin D 3 increases the gene expression level of solatinine in keratinocytes.
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