JP5405111B2 - Tsh受容体及び新規tsh受容体キメラに対する自己免疫抗体検出方法 - Google Patents
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Description
(a)患者サンプルの、固定相に結合した一次TSH受容体キメラとの接触、ここで、抗原結合断片を有する自己免疫抗体が前記一次TSH受容体キメラと結合し、
(b)二次C末端修飾型受容体キメラの混合、ここで、自己免疫抗体の他の抗原結合断片は前記二次C末端修飾型受容体キメラに結合し、そして最後に
(c)前記二次受容体キメラの修飾型C末端エピトープに対する標識二次抗体の混合、ここで、前記抗体は前記二次受容体キメラの修飾型C末端エピトープに結合し、そして検出可能な事象の引き金を引くか、又は、
前記キメラの検出が公知の検出方法により可能になるように標識した二次受容体キメラの使用、
により影響を与えない。
(a)患者サンプルと固定相に吸着した結合剤との接触、ここで結合剤はプロテインA、プロテインG及び抗IgGから選択され、それは患者由来の自己免疫抗体を前記結合剤に結合させるためであり、
(b)固定相に吸着した結合剤及び患者サンプル混合物へのTSH受容体キメラの混合、それは自己免疫抗体を前記TSH受容体キメラへ結合させるためであり、
(c)前記で得られた反応混合物への標識二次抗体(F(ab)s)の混合、それは前記自己免疫抗体が結合しているエピトープ以外のエピトープで前記二次抗体が受容体キメラに結合させるためであり、そしてここでは前記二次抗体は、固相に吸着した結合剤(Fab領域のみ)には結合しないように修飾してあり、又は、
一般的な検出を行うための標識されたTSH受容体キメラの、段階(b)における使用、
により解決できる。
配列番号2は分泌性アルカリ・ホスファターゼと融合し切り詰められたTSH受容体キメラB(細胞外部分)のアミノ酸配列を示す。
配列番号3は免疫原性を有するエピトープと融合し切り詰められたTSH受容体キメラB(細胞外部分)由来の融合タンパク質のヌクレオチド配列を示す。
配列番号4は免疫原性を有するエピトープと融合し切り詰められたTSH受容体キメラB(細胞外部分)由来の融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。
配列番号5は分泌性アルカリ・ホスファターゼ(SEAP)の分泌性シグナル・ペプチド及びSEAPと融合し切り詰められたTSH受容体キメラA(細胞外部分)由来の融合タンパク質のヌクレオチド配列を示す。
配列番号6はSEAPの分泌性シグナル・ペプチド及びSEAPと融合し切り詰められたTSH受容体キメラA(細胞外部分)由来の融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。
配列番号7はポリクローナル抗体に対して高い免疫原性を有するエピトープと融合し切り詰められたTSH受容体キメラA(細胞外部分)由来の融合タンパク質のヌクレオチド配列を示す。
配列番号8はポリクローナル抗体に対して高い免疫原性を有するエピトープと融合し切り詰められたTSH受容体キメラA(細胞外部分)由来の融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。
配列番号9はgLUCシグナル・ペプチド配列及びガウシア・ルシフェラーゼ(Gaussia luciferase)配列と融合し切り詰められたTSH受容体キメラB(細胞外部分)由来の融合タンパク質のヌクレオチド配列を示す。
配列番号10はgLUCシグナル・ペプチド配列及びガウシア・ルシフェラーゼ(Gaussia luciferase)配列と融合し切り詰められたTSH受容体キメラB(細胞外部分)由来の融合タンパク質のアミノ酸配列を示す。
−ヌクレオチド1〜51(アミノ酸1〜17)はSEAPシグナル・ペプチド配列を表し、
−ヌクレオチド52〜1557(アミノ酸18〜519)はSEAP配列を表し、
−ヌクレオチド1558〜2280(アミノ酸520〜760)はキメラのアミノ酸21〜261のTSHR配列を表し、
−ヌクレオチド2281〜2298(アミノ酸760〜766)はキメラのアミノ酸261〜266のLHR配列を表し、
−ヌクレオチド2299〜2316(アミノ酸767〜772)は6ヒスチジン及びTAA終止コドンを表す。
−ヌクレオチド1〜60(アミノ酸1〜20)はTSHRシグナル・ペプチド配列を表し、
−ヌクレオチド61〜783(アミノ酸21〜261)はキメラのアミノ酸21〜261のTSHR配列を表し、
−ヌクレオチド784〜846(アミノ酸262〜283)は高い免疫原性を有するエピトープを表す。
−ヌクレオチド1〜51(アミノ酸1〜17)はSEAPシグナル・ペプチド配列を表し、
−ヌクレオチド52〜1557(アミノ酸18〜519)はSEAP配列を表し、
−ヌクレオチド1561〜1998(アミノ酸521〜686)はキメラのLHR配列のアミノ酸21〜166を表し、
−ヌクレオチド1999〜2283(アミノ酸687〜781)はTSHR配列のアミノ酸166〜370(エピトープA及びBの間)を表し、
−ヌクレオチド2284〜2553(アミノ酸782〜891)はキメラのエピトープのアミノ酸261〜370を表し、ここでTSH自己免疫抗体の結合を遮断する。
−ヌクレオチド1〜60(アミノ酸1〜20)はTSHR/LHRシグナル・ペプチド配列を表し、
−ヌクレオチド61〜498(アミノ酸21〜166)はLHR配列のアミノ酸21〜166を表し、
−ヌクレオチド499〜783(アミノ酸167〜261)はTSH受容体のアミノ酸166〜370を表し、
−ヌクレオチド784〜1113(アミノ酸262〜371)はキメラのエピトープのアミノ酸261〜370を表し、ここでTSH自己免疫抗体の結合を遮断し、
−ヌクレオチド1114〜1176(アミノ酸372〜392)はTSH受容体の細胞質ゾル部分由来の高い免疫原性を有するエピトープを表す(TSH受容体のヌクレオチド743〜763でコードされる)。
−ヌクレオチド1〜53(アミノ酸1〜18)はgLUCシグナル・ペプチド配列を表し、
−ヌクレオチド54〜561(アミノ酸19〜187)はガウシア・ルシフェラーゼ配列を表し、
−ヌクレオチド562〜1281(アミノ酸188〜427)はTSH受容体のアミノ酸21〜261を表し、
−ヌクレオチド1282〜1302(アミノ酸428〜434)は受容体キメラのLHR配列のアミノ酸261〜266を、及び残りのヌクレオチドは6ヒスチジン及び終止コドンを表す。
プラスミドpcDNA3−rLHR(B9)はD.L.Segaloff博士(アイオワ大学、米国)により提供された。プラスミドpSP−luc−NFはプロメガGmbH(有限会社)(ハイデルベルグ、ドイツ)より得た。ECLウェスタン・ブロット・キット及びcAMP RIAキットとして、アマシャムGmbH(ブラオンシュヴァイク、ドイツ)のキットが使用された。
P1(5´−GTCATGCATCAGCTGCTGGTGCTGGCAGTG−3´)
P2(5´−GTCGACGTCGTTATGTGTAAGTTATCACAG−3´)
P3(5´−GTCCTTAAGAAAACACTGCCCTCCAAAGAAAAA−3´)
P4(5´−ATCGAGCTCTTCATTCTCCTCAAAGATGGC−3´)
P5(5´−TACGATATCGGAATGGGGTGTTCGTCT−3´)
P6(5´−TATGGATCCTTATTTGGAGGGCAGTGTTTT−3´)
P7(5´−TACGATATCATGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGGGC−3´)
P8(5´−TACAGCGCTTGTCTGCTCGAAGCGGCC−3´)
はインターアクティーヴァ社(ウルム、ドイツ)より得た。
HEK293細胞は10%の胎児牛血清で補ったダルベッコ変法イーグル培地で培養した。前記細胞は5%CO2の気相にて37℃で培養した。
部分配列が対応するラットのLH−CGRと置き換えられた、三つの異なるヒトTSHRのキメラが、Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991), 179: 70-77、の記載に従って構築された。今後“キメラA”と呼ぶキメラの一つでは、TSHRアミノ酸8〜165が相当するLH−CGRのアミノ酸10〜166と置き換えられた;“キメラB”では、TSHRアミノ酸261〜370は相当するラットLH−CGRのアミノ酸261〜329で置き換えられ、一方“キメラC”の場合では、アミノ酸8〜165並びにアミノ酸261〜370は相当するLH−CGRアミノ酸と置き換えられた。
発現ベクターpIRESneoにクローン化したTSH受容体キメラB(野生型)は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるTSH受容体キメラBの細胞外部分に対するヌクレオチド配列の調製及び増幅のための鋳型として使用される。PCRに必要な二つのプライマーは次のヌクレオチド配列を含む:プライマーVは制限酵素EcoRVの6ヌクレオチド配列及びシグナル・ペプチドを含まないキメラBのN−末端ペプチド配列に対する18ヌクレオチド配列、を含む。プライマー6は、BamH1に対する6ヌクレオチド配列と共に、アミノ酸261〜266のヌクレオチド配列を含む。
得られたPCR産物はアミノ酸21〜266をコードするヌクレオチドを含む。前記配列は、EcoRV及びBamIの接合部分を介してpIRESneoへ挿入される。
まず、引き続いて行われるpSEAP−2との融合のための前提条件として、次の二つのプライマーが調製された。プライマー7は、SEAPのN末端アミノ酸配列に対するヌクレオチド及びEcoRVに対するヌクレオチドを含む。プライマー8は、SEAPのC末端アミノ酸配列に対するヌクレオチドと共にEco 47IIIに対するヌクレオチドを含む。この様にして、この鋳型の増幅はポリメラーゼ連鎖反応により行われる。
次に、EcoR V接合部分で分割した後に、融合したヌクレオチド配列のpIRESneo−chimBへの挿入が行われる。EcoR V及びBam HIによる制限酵素分析を用いて、融合ヌクレオチド配列を有するクローンが選択される(確率として、クローンSEAP の50%が誤った方向をとる可能性があり、それは、制限酵素分析において長さが短いことで正しい融合ヌクレオチド配列と区別される)。
この方法は、前記で記載したのと同様の融合及び挿入による遺伝子操作技術方法で行われる。ここで、特に、トランスサイレチンのシグナル・ペプチド配列が使用されるが、その理由は、それが高分子グロブリンであるトランスサイレチンに対して高い分泌能を発揮するからである。
シート状になった(confluent)安定なHEK293細胞は10〜20 75cm2プレート(約20x106細胞)で培養する。削り取った後に、細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に移し、2500rpmの遠心分離でPBSにより四回洗浄する。得られた細胞は、0.3mlの緩衝液A(20mMヘペス−KOH;pH7.5;50mM NaCl;1%トライトンX100;10%グリセロール)中で凍結融解により溶解した。得られた懸濁液は30,000Gで1時間遠心分離し、上清(総タンパク質約8mg/ml)は回収し−70℃で貯蔵した。
HEK193細胞は1,200rpmでの遠心分離でペレット化した。得られた細胞ペレットは、10mMトリス−HCl中にpH7.6、50mM NaCl、10%グリセロール並びにプロテアーゼ阻害剤混合物を含む0.3mlの緩衝液に再度懸濁した。前記懸濁液は、次いで4℃にてガラス・テフロンホモジナイザー中で20ストロークの運動で均一化(homogenize)し、そして800Gで15分間、続けて30,000Gで1時間遠心分離した。上清(細胞質分画)は回収した。膜ペレットは、それを4℃にて1%トライトンX100を含む0.3mlの同一緩衝液中でガラス・テフロンホモジナイザーにより20ストロークの運動で均一化することで処理し、次いでそれを30,000Gで1時間遠心分離した。上清(トライトンX100膜抽出物)は回収し、−70℃で貯蔵した。
切り詰められた融合TSH−Rキメラの細胞外ドメインは、それを発現する細胞により培養上清に分泌される。分泌された受容体タンパク質はアッセイ用の緩衝液中で特定の希釈の形でアッセイに直接使用される。例えば、5mlの培養上清から得られた10μlの細胞外SEAP−TSH−RキメラBは測定当たり最終希釈1:10で使用された。
標準曲線の作成では、自己免疫抗体の標準化された濃度のWHO 90/672標準溶液が使用された。最初の標準溶液は100IU/lを含み、これは標準カーブの作成の目的で希釈された。ゼロ値として、TXBW緩衝液中の自己免疫抗体を含まない被験者の血清が使用された。
血清又は血漿サンプルは3時間以内に静脈血より抽出する。貯蔵は、4℃では7日間にわたり、又は−20℃では1〜2年間可能である。二次抗体(前記参照)は−20℃で貯蔵し、アッセイにそれを使用する前に室温にて融解する。TSH受容体キメラはマイクロタイター・プレート上に凍結乾燥した状態で貯蔵し、その使用前にタンパク質安定剤入りの緩衝液で再構成される。トライトンX100洗浄用緩衝液(TXWB)は、0.1%TX−100、50mMトリス/HCl pH8.0、100ml NaClを含む。血清希釈用緩衝液は、TXWB中に5%グルコース及び5%粉ミルクを含む。
Claims (5)
- 自己抗体のための結合試薬として、TSH受容体キメラA、B、又はCを使用する、患者サンプル中の、TSH受容体(TSH−R)に対する自己抗体の異なるタイプの判別測定のための方法であって、
前記キメラA、B、又はCは、それぞれ、促進型自己抗体(キメラA)、遮断型自己抗体(キメラB)、その両方(キメラC)に結合するために十分なTSH受容体の配列が、自己抗体の個々のタイプの結合に影響しない他の受容体の各対応配列によって置き換えられたTSH受容体キメラであり、
(a)患者サンプルを、一次TSH受容体キメラとして、固相に結合した完全なTSH受容体キメラA、B、又はCと接触させることにより、自己抗体がその一方の抗原結合断片で前記一次TSH受容体キメラに結合し、
(b)二次TSH受容体キメラとして、切り詰められた(truncated)TSH受容体キメラA、B、又はCを添加することにより、前記自己抗体のもう一方の抗原結合断片が前記二次TSH受容体キメラに結合し、ここで、前記の切り詰められたTSH受容体キメラA、B、又はCは、前記TSH受容体キメラA、B、又はCの細胞外部分のみを含み、そして、その切り詰められたTSH受容体キメラA、B、又はCは、そのN末端またはC末端に検出反応のために酵素または他の標識剤を有し、そして
(c)自己抗体の検出を実施する
ことを特徴とする前記方法。 - 前記の他の標識剤が、アクリジン又はルテニウム化合物又はフルオレセイン・イソチオシアネートである、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素が、分泌型アルカリ・ホスファターゼ、ホタル若しくはガウシア・ルシフェラーゼ、又はペルオキシダーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記の標識剤が、検出に適した二次抗体で認識される免疫原性ペプチド配列である、請求項1に記載の方法。
- 前記の一次TSH受容体キメラが、そのC末端でペプチドと融合しており、前記ペプチドが、固相に結合・固定化される抗体に対するものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
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