JP5404045B2 - 神経および非神経痛を治療する方法 - Google Patents
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Description
Aは、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルハロゲン化物、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、
Bは、ヒドロキシ、チオ、−OR1、−NH2、−NO2、−NHR1、−NR1R2、−SR1、あるいは、ヒドロキシ、ハロゲン、チオ、OR1、NH2、NO2、NHR1、NR1R2、SR1から選択された1個または複数の置換基で任意選択で置換された−C1〜C6飽和または不飽和アルキル基、OH、ハロゲン、チオ、NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノール、またはC1〜C6アルコキシで任意選択で置換されたC3〜C10芳香族もしくは非芳香族環構造またはC3〜C9芳香族もしくは非芳香族複素環構造からなる群から選択され、式中R1およびR2は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6カルボキシアルキルからなる群から選択され、あるいはNR1R2は、OH、ハロゲン、チオ、NH2、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6カルボキシアルキルで任意選択で置換されたC3〜C6芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、
Dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、チオ、NHR1、NR1R3、SR1、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシからなる群から選択され、式中R1は、上記にて定義された通りであり、R3は、R1に関して定義された通りであり、
Eは、HまたはOH、あるいは、
C1〜C6アルキル、アミノ、NHR1、NR1R2、チオ、SR1、非置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、もしくはC4〜C6複素環、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6カルボキシアルキル、ハロゲン、もしくはOHからなる群から選択された1個または複数の置換基を有する置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、もしくはC4〜C6複素環で、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜10−アリール−C1〜6−アルキル、またはC3〜10−アリールオキシ−C1〜6−アルキルであり、あるいは、
非置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、またはC4〜C6複素環であり、あるいは
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6カルボキシアルキル、ハロゲン、またはOHからなる群から選択された1個または複数の置換基を有する置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、またはC4〜C6複素環であり、
式中R1およびR2は、上記にて定義された通りであり、
G、H、J、およびMは、それぞれNであり、あるいは
HおよびJはそれぞれCであり、GおよびMはそれぞれN、S、またはOであり、あるいは
H、J、およびMはそれぞれCであり、GはN、S、またはOである
化合物を、投与するステップを含む。
Aは、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルハロゲン化物、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、
Bは、ヒドロキシ、チオ、−OR1、−NH2、−NO2、−NHR1、−NR1R2、−SR1、あるいは、ヒドロキシ、ハロゲン、チオ、OR1、NH2、NO2、NHR1、NR1R2、SR1、C3〜C10芳香族もしくは非芳香族環構造、またはC3〜C9芳香族もしくは非芳香族複素環構造であってOH、ハロゲン、チオ、NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノール、またはC1〜C6アルコキシで任意選択で置換された構造から選択された1個または複数の置換基で任意選択で置換された、−C1〜C6飽和または不飽和アルキル基からなる群から選択され、式中R1およびR2は、独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6カルボキシアルキルからなる群から選択され、あるいはNR1R2は、OH、ハロゲン、チオ、NH2、NO2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノール、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6カルボキシアルキルで任意選択で置換されたC3〜C6芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、
Dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、チオ、NHR1、NR1R3、SR1、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシからなる群から選択され、式中R1は、上記にて定義された通りであり、R3は、R1に関して定義された通りであり、
Eは、HまたはOH、あるいは、
C1〜C6アルキル、アミノ、NHR1、NR1R2、チオ、SR1、非置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、もしくはC4〜C6複素環、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6カルボキシアルキル、ハロゲン、もしくはOHからなる群から選択された1個または複数の置換基を有する置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、もしくはC4〜C6複素環で、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜10−アリール−C1〜6−アルキル、またはC3〜10−アリールオキシ−C1〜6−アルキルであり、あるいは、
非置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、またはC4〜C6複素環であり、あるいは
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6カルボキシアルキル、ハロゲン、またはOHからなる群から選択された1個または複数の置換基を有する置換C3〜C7シクロアルキル、フェニル、またはC4〜C6複素環であり、
式中R1およびR2は、上記にて定義された通りであり、
G、H、J、およびMは、それぞれNであり、あるいは
HおよびJはそれぞれCであり、GおよびMはそれぞれN、S、またはOであり、あるいは
H、J、およびMはそれぞれCであり、GはN、S、またはOである
阻害薬を使用した、AC1の阻害によって治療される。
式中、変数A、B、D、およびEが上記にて定義された通りである阻害薬を使用して、神経および非神経痛の両方の同時治療を含む方法が、提供される。
AC1が欠けていることが知られているヒト胚腎臓293(HEK293;ATCC#CRL−1573)細胞を、加湿した95%空気および5%CO2インキュベータ内で、10%ウシ胎児血清が補われたDMEM中、37℃で成長させた。
AC1発現ベクター(pcDNA3−AC1)は、寛大にもDr.Ron Taussig(University of Texas Southwestern Medical Center)により提供された。DNAトランスフェクションでは、HEK293細胞を、直径60mmのシャーレ(10%ウシ胎児血清(Invitrogen)を含むDMEMを含有する)にシャーレ当たり1×106の密度で蒔き、一晩成長させ、リポフェクタミン2000(Invitrogen)によりpcDNA3−AC1(シャーレ当たり0.8μgDNA)をトランスフェクトした。安定なトランスフェクト済みクローンを、0.8mg/mlのG418を含有する培地中で選択し、この培地内で維持した。
トータルRNAを、RNeasyミニキット(QIAGEN Inc、カナダ)を使用して、トランスフェクトされたHEK293細胞から単離した。RT−PCR反応を、QIAGENワンステップRT−PCRキット(QIAGEN Inc、カナダ)により、50μlの反応体積中で、下記の増幅条件下で、即ち初期変性を94℃で5分間、その後に、94℃で45秒、58℃で30秒、および72℃で45秒を35サイクル、最後に伸長を72℃で7分間という条件下で行った。AC1に関するPCRプライマーは、下記の通りであった:順方向:5’−TGCCTTATTTGGCCTT GTCTACC−3’、逆方向:5’−GACACCCGGAAAAA TATGGCTAG−3’。PCR産物の電気泳動を、1.5%アガロースゲル上で行い、臭化エチジウムにより染色した。
アデニリルシクラーゼ活性を、HitHunter cAMP XSアッセイキット(Discoverex、Fremont、CA)を使用して、前述のように(非特許文献17参照)測定した。安定なAC1発現を伴うHEK293細胞を、集密するまで成長させた。細胞を、PBS中0.02%EDTAを使用して、分離した。1×106細胞/mlの細胞懸濁液を、低グルコース(Gibco)、0.1%ウシ血清アルブミン(Sigma)、および1mMの3−イソブチル−1メチルキサンチン(Sigma、St.Louis)を含むフェノールレッドなしのDMEM培地中で調製した。約20000個の細胞(20μl中)を、96ウェル培養プレートの各ウェルに添加した。これらの細胞には、37℃で45分間、5%CO2のインキュベータ内でインキュベートすることにより、連続濃度のアデニリルシクラーゼの潜在的な非競合阻害薬が存在しない状態でまたは存在下で、10μMのフォルスコリン(非特異的アデニリルシクラーゼ活性剤)、10μMのA23187(カルシウムイオノフォア)、および2mMのCaCl2の組合せで刺激を与えた。cAMP XS抗体/Lysisミックス(20μl)を添加し、RTで60分間インキュベートし、その後、cAMP XS ED試薬をさらに20μl添加し、RTで60分間インキュベートした。EA/CL基質ミックス(40μl)を添加し、RTで一晩インキュベートした後に、化学ルミネセンスをCLIPRリーダ(Molecular Devices)で読み取った。このアッセイを、4回実施した。
AC1阻害薬について、そのCREB発現に対する下流効果を評価するために、デュアルルシフェラーゼレポーターシステムを使用した(非特許文献18参照)。このレポーターアッセイでは、細胞内cAMP濃度の変化を、ホタルルシフェラーゼの発現レベルの変化として検出し、その転写は、上流cAMP応答エレメント(CRE)に結合している転写因子cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)によって調節した。HEK293細胞を、抗生物質が存在しない状態で96ウェルプレートに継代培養し、一晩成長させ、リポフェクタミン2000試薬を使用して、pGL3−CRE−ホタルルシフェラーゼおよびpGL3−CMV−ウミシイタケルシフェラーゼ構成体(ウェル当たり、0.25μg DNA)でトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を一晩インキュベートし、培地を、DMEM含有10%ウシ胎児血清に変えた。48時間後、100μMの濃度で試験がなされた各AC1阻害薬が存在しない状態かまたはその存在下で、細胞を、10μMフォルスコリン、10μMカルシウムイオノフォアA23187、および2mM CaCl2で独立に処理し、または10μMフォルスコリン、10μM A23187、および2mM CaCl2の組合せで独立に処理した。6時間のインキュベーション期間の終わりに、細胞を収集し、ルシフェラーゼ活性について、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステム(Promega)によりアッセイを行った。相対発光量を、SIRIUS照度計によって測定した。
この研究で使用したマウスは、C57Bl/6株成体(8週齢)およびC57Bl/6バックグラウンドのAC1ノックアウトマウス(非特許文献19参照)であった。これらの動物を収容して、食物および水を適宜得ることができる状態で、12時間:12時間の明:暗サイクルにかけた。プロトコルのすべては、トロント大学のAnimal Care Committeeに従った。野生型およびノックアウトの両方を、十分にグルーミングした。実験者には、遺伝子型が伏せられた。
短時間のハロタン麻酔下で、10μLの5%ホルマリンを左ひ腹筋に注射した。針を側面から逸らして、骨に刺さらないようにし、その先端を、筋腹の中央で停止させた。大腿部および足も含めて注射がなされた脚を舐め、または噛むのに費やした全時間を記録し、2時間にわたって5分ごとに合計した。試験化合物が行動に及ぼす効果を研究するために、試験がなされる各化合物を、ホルマリンの筋肉内注射の30分前に、腹腔内注射した。
当初は慢性疼痛を研究するための機械的異痛の筋肉モデル(特許文献20参照)を、これらの実験に適合させた。マウスを、ハロタン下で短時間麻酔した。20μlのカラゲナン(3%、生理食塩水pH7.2中)を、左ひ腹筋に深く筋肉内注射した。対照として、生理食塩水を使用した。注射は、第1および5日目に実施した。行動侵害受容応答を、第1、2、5(注射の前後)、14、および28日目に測定した。
マウスをプレキシガラス拘束器上に置き、試験前に30分間、環境に順応させた。機械的異痛について、屈曲点へのフォンフレイフィラメント(Stoelting、Wood Dale、イリノイ)の適用に対する、後足の応答性に基づいて評価した。正の応答には、舐めること、噛むこと、および後足を突然引っ込めることが含まれる。実験は、閾値刺激を特徴付けるために実施した。1.65フィラメントからの機械的圧力(0.008gmの力)は、無害であることがわかった。次いでこのフィラメントを使用して、機械的異痛の試験をした。10回の試験を、5分間隔で毎回実施し、その結果を、正の応答のパーセンテージとして表した。正の応答には、持続する後足の引込みと、その後の舐める動作または引っ掻く動作が含まれた。
神経因性疼痛を、当技術分野で以前から知られているように、総腓骨神経を結紮することによって誘発させた。この方法は、神経因性疼痛における行動侵害受容応答を評価するための有効なマウスモデルであることがわかった。AC1阻害の効果を、第7日目に、結紮と同側の足背上で、最大の機械的異痛に関して評価した。実験は、AC1阻害薬の腹腔内注射ならびにAC1阻害薬の経口投与の30分後に、AC1ノックアウトマウスならびに正常マウスの両方で実施した。
結果を、平均±平均の標準誤差(SEM)として表す。統計比較を、2元配置分散分析(ANOVA)によって行った。P<0.05は、統計的に有意であると見なした。
上述の試験を使用して試験された化学物質(阻害薬)には、図6に例示したものが含まれる。
(cAMPアッセイによるAC1安定発現HEK293での化学物質の濃度依存性効果)
AC1発現ベクターを、HEK293細胞に安定にトランスフェクトし、AC1発現を、RT−PCRによって確認した(図1a−レーン1:100bp DNAラダー分子量マーカー。レーン2:対照としての、AC1発現ベクターpcDNA3−AC1からのPCR産物。レーン3:AC1なしでベクターがトランスフェクトされたHEK293。レーン4:AC1発現ベクターがトランスフェクトされたHEK293。)。PCR産物を、1.5%アガロースゲル上で電気泳動にかけ、臭化エチジウムで染色した。
AC1発現ありまたはAC1発現なしのHEK293細胞での、CREB発現に対するフォルスコリンおよびA23187の刺激効果を比較した。フォルスコリンおよびA23187は、AC1発現なしのHEK293細胞よりもAC1発現細胞において、より強力なルシフェラーゼ活性を誘発した。フォルスコリンおよびA23187の組合せは、ルシフェラーゼ活性の最も強固な誘発を引き起こすことができた。次いで、フォルスコリンおよびA23187によって刺激された、AC1安定発現HEK293に対する各AC1阻害薬の効果を測定した。試験がなされたすべての阻害薬は、100μMの濃度でルシフェラーゼ活性を阻害することがわかった(図1d)。
AC1発現HEK293細胞を、AC1阻害薬の存在下、10μMフォルスコリン、10μM A23187、および2mM CaCl2の組合せで処理した。cAMP産生は、0.2から200μMの間の濃度依存的手法で、各阻害薬によって阻害され、このときのIC50は、SQ22536に関して22μMであり、HTS09836に関して10μMであり、JFD02793に関して18μMであり、SB01788/DAに関して45μMであった(図2)。
HTS09836は、0.1から5mg/kg体重の用量範囲で、急性筋肉炎症性疼痛のリッキング応答の有意な低減(P<0.001)を示し、このときのピーク応答は、1mg/kg体重であった(図3)。
動物の行動応答に対するAC1の寄与を、左ひ腹筋に対する10μlの5%ホルムアルデヒドの筋肉内注射によって誘発された、急性筋肉痛に関して評価した。側方アプローチによって注射するように注意を払い、針の先端を筋肉中央に保持した。ホルマリン試験は、組織損傷媒介型炎症性疼痛により誘発された行動変化の、一般的な試験である(非特許文献21参照)(非特許文献22および23参照)。120分間の、注射された脚での動物のリッキングおよび噛付き応答が、観察された(野生型、N=8マウス、生理食塩水対照;野生型、N=8マウス、ホルムアルデヒド対照;注射AC1、N=8マウス)(図4a)。脳または脊髄の種々のレベルでのNMDA受容体に応じて、ホルマリン誘発性行動応答は、3つの段階からなる((非特許文献21参照)および(非特許文献22参照))。応答の最初の段階は、野生型に比べてAC1ノックアウトで著しく変化しなかったが、これはAC1が、ホルムアルデヒドに対する急性感覚応答の初期段階に、著しくは寄与しないことを示している。有意な相違は、第2および3段階で、野生型とAC1ノックアウトマウスとの間で観察されたが、これは、急性炎症中の継続応答に、AC1が不可欠であることを示している。カルモジュリン刺激ACは、NMDA受容体媒介性カルシウム進入によって活性化され、第2および3段階での低減は、通常なら数時間続いているNMDA受容体依存性シナプス増強(非特許文献12参照)が不十分であることに起因する可能性がある。
神経因性疼痛中に誘発された機械的異痛を、左総腓骨神経の結紮から7日後に試験した。動物の行動応答を、120分の第3段階中の時間に対してプロットした。AC1 KOマウスは、同側において、すべての段階において応答の著しい低減を示した。
AC1阻害薬を、慢性炎症性筋肉痛に対するその抗侵害受容効果について試験した。フォンフレイフィラメントに対する機械的応答を試験した。0.1および1mg/kg体重の両方の投薬量は、機械的異痛の著しい低減を示した。投薬量1mg/kg体重は、優れた効果を発揮することがわかった(図5a)。神経因性疼痛の場合、異痛は、0.1および1mg/kg体重の投薬量で著しく低下した(図5b)。慢性炎症性疼痛および神経因性疼痛の組合せとして誘発された、より重症な形の疼痛における機械的異痛は、0.1および1mg/kg体重の両方のHTS 09836(図5c)と、0.1mg/kgおよび1.1mg/kg体重のNB001(図7)とを用いた動物の前処理(i.p.注射)によって、著しく低下した。疼痛モデル(ラット)に対する1mg/kg/3ml NB001の経口投与も、ガバペンチンに対する応答(図8)に比べて機械的異痛の著しい低下(図8)を示した。
AC1ノックアウトマウスは、持続性炎症性痛覚の第2および3段階で著しい低下を示したが、これは、Ca−カルモジュリン刺激ACが、持続性筋肉痛の知覚に重要な分子であることを示している。AC1が不足しているマウスは、神経因性疼痛が低下したことを示し、皮下組織および筋肉の両方の慢性炎症における長期痛覚過敏を示すことができなかった。cAMPは、細胞のほとんどでその正常機能に不可欠であるので、これらの酵素の非競合的阻害薬について、他の代謝経路に対する作用が最小限に抑えられるように特異的にAC1を阻害することになるものを選択するために、試験をした。
Claims (8)
- 神経および非神経痛のうち少なくとも一つの治療用であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 神経および非神経痛の併用治療用であることを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- 前記包装材料には、前記組成物が神経および非神経痛のうち少なくとも一つの治療に有用であることを示す標識が付されることを特徴とする請求項2に記載の製品。
- 前記包装材料には、前記組成物が神経および非神経痛の併用治療に有用であることを示す標識が付されることを特徴とする請求項5に記載の製品。
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