JP5378497B2 - 抗メソテリン抗体 - Google Patents
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Description
すものではない(Lawrence,Semin.Oncol.,22:68−71,1995)。
本発明のインアウト抗体は、特異的にメソテリンに結合し、二者択一的に免疫エフェクター活性を誘導する能力とメソテリン陽性細胞を内在化する能力を示す。一部の実施形態においては、抗体はmAbK1またはSS1と同じエピトープに結合する。別の実施形態においては、抗体はmAbK1またはSS1に結合したもの以外のエピトープに結合する。
本発明はまた、本発明の抗メソテリン抗体の重鎖および/または軽鎖をコード化する核酸も含む。本願明細書において使用される「核酸」または「核酸分子」とは、全てのDNAまたはRNA分子、1本鎖または2本鎖のもの、1本鎖の場合、直鎖または環状の相補的配列を有する分子を意味する。核酸分子について議論する場合、本願明細書では、特定の核酸分子の配列または構造は、5'から3'への方向で配列を示す通常の慣例に従って記載されている。本発明の一部の実施形態において、核酸は「分離」されている。核酸分子に対してこの語が使用される場合、起源となっている生物体の天然に存在するゲノムで直接隣接している配列から分離されている核酸分子を意味する。例えば、「分離された核酸」は、プラスミドまたはウイルスベクター等のベクターに挿入、または原核または真核細胞または宿主生物のゲノムDNAに組み込まれたDNA分子を有する。RNAについて述べる場合、「分離された核酸」とは、上記で定義された分離されたDNAによってコード化されたRNA分子を主に意味する。あるいは、この語は、天然状態(すなわち、細胞内または組織内)では結合している他の核酸から十分分離されたRNA分子を意味する場合もある。分離された核酸(DNAまたはRNAのいずれか)は、生物学的または合成手段により直接産生され、その産生中に存在するその他の成分から分離された分子をさらに意味する可能性もある。
動物の免疫化
本発明によると、メソテリンに特異的に結合するインアウトモノクローナル抗体の産生方法もまた提供される。本発明の抗体は、インビボまたはインビトロで産生できる。抗メソテリン抗体を産生する手法は、メソテリンまたはメソテリンを発現している細胞で動物を免疫化することを含む。このように免疫化された動物は、そのタンパク質に対する抗体を産生することになる。モノクローナル抗体を作製する標準的な方法として、例えば、ハイブリドーマ法(Kohler & Milstein,(1975) Nature256:495−497を参照)、トリオーマ法(Kozbor et al.(1983)Immunol.Today 4:72)、およびヒトモノクローナル抗体を作製するためのEBVハイブリドーマ法(Cole,et al.in MONOCLONAL ANTIBODIESAND CANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,1985,pp.77−96)等が知られている。
メソテリンに特異的に結合するインアウト抗体のスクリーニングは、マイクロタイタープレートの表面を免疫抗原(全タンパク質またはプロテイン)で被覆した酵素免疫測定法(enzyme−linked immunosorbent assay:ELISA)により実現できる。陽性反応性クローン由来の抗体は、ELISAに基づいた分析法でのメソテリンに対する反応性について、メソテリンで被覆したマイクロタイタープレートを用いて、さらにスクリーニングできる。メソテリンに対して反応性を示す抗体を酸性するクローンは、さらに増殖および発達させるために選択される。これらの抗体は、FACS分析を用いたメソテリン特異性結合についてさらに示すことができる。
本発明の別の観点は、本発明の抗メソテリン抗体の医薬組成物を特徴とする。この医薬組成物は、インビトロまたはインビボにて、メソテリン陽性細胞の成長の阻害または低下に使用可能である。例えば、この組成物は、腫瘍細胞の成長を阻害または低下するために、患者に投与してもよい。ある実施形態において、医薬組成物は、注射または点滴による投与用に配合してもよい。
また、本発明の別の観点によれば、例えば腫瘍細胞等のメソテリン陽性細胞の成長を、インビトロまたはインビボで阻害または減少させるためのキットが提供される。また、メソテリン陽性細胞の存在を、インビトロまたはインビボで確認するキットが提供される。
本発明の方法は、卵巣、膵臓、肺、または中皮腫癌細胞等のメソテリンを細胞表面に提示している異型または癌細胞を含むメソテリン陽性細胞を検出する方法を含む。この方法は、インビトロあるいはインビボの生体サンプル上で、実施してもよい。本発明によるメソテリン陽性細胞の検出方法は、本発明の抗メソテリン抗体を生体試料に接触、または本発明の抗メソテリン抗体を患者に投与する工程であって、前記抗体が例えば放射性、蛍光性、または発色剤(例えば、111In−DOTA)等の検出可能な標識で標識されている工程と、前記抗体の細胞への結合を決定する工程とを有する。メソテリン発現増大に関連した異型または癌細胞は、好ましくは正常細胞に比べて高い抗体結合性を示す。検出可能な標識は酵素であってもよい。
本発明の方法は、例えば、メソテリン発現増大と関連した腫瘍性疾患を有することが確認された対象など、メソテリン陽性細胞を有することが確認されたヒトおよび非ヒト動物への使用に適している。本発明が有効な非ヒト動物として、ペット、外来(例えば、動物園の動物)、および国産家畜が含まれる。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物である。
なお、上述した実施形態の他に、下記の実施形態も可能である。即ち、(a)選択的に、免疫エフェクター活性の誘発或いはメソテリン陽性細胞への内在化を行い、(b)特異的にメソテリンに結合する、抗体。
また、(2)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、この抗体は、配列ID番号2、6、及び10から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列ID番号4、8、及び12から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを有するものである。
また、(3)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、この抗体は、配列ID番号2のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列ID番号4のアミノ酸配列を有する軽鎖とを有するものである。
また、(4)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、この抗体は、配列ID番号6のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列ID番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖とを有するものである。
また、(5)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、この抗体は、配列ID番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列ID番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖とを有するものである。
また、(6)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、前記免疫エフェクター活性は抗体依存性細胞障害作用である。
また、(7)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、前記免疫エフェクター活性は補体依存性細胞障害作用である。
また、(8)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、この抗体は化学療法剤に結合しているものである。
また、(9)本発明の更なる実施形態は、(1)の抗体において、前記化学療法剤は放射性核種を有するものである。
また、(10)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体の重鎖をコード化するポリヌクレオチドであって、前記重鎖は配列ID番号2のアミノ酸配列を有するものである、ポリヌクレオチド。
また、(11)本発明の更なる実施形態は、(10)のポリヌクレオチドにおいて、このポリヌクレオチドは配列ID番号1の核酸配列を有するものである。
また、(12)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体の軽鎖をコード化するポリヌクレオチドであって、前記軽鎖は、配列ID番号4のアミノ酸配列を有するものである、ポリヌクレオチド。
また、(13)本発明の更なる実施形態は、(12)のポリヌクレオチドであって、このポリヌクレオチドは、配列ID番号3の核酸配列を有するものである。
また、(14)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体の重鎖をコード化するポリヌクレオチドであって、前記重鎖は、配列ID番号6のアミノ酸配列を有するものである、ポリヌクレオチド。
また、(15)本発明の更なる実施形態は、(14)のポリヌクレオチドであって、このポリヌクレオチドは、配列ID番号5の核酸配列を有するものである。
また、(16)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体の軽鎖をコード化するポリヌクレオチドであって、前記軽鎖は、配列ID番号8のアミノ酸配列を有するものである、ポリヌクレオチド。
また、(17)本発明の更なる実施形態は、(16)のポリヌクレオチドにであって、このポリヌクレオチドは、配列ID番号7の核酸配列を有するものである。
また、(18)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体の重鎖をコード化するポリヌクレオチドであって、前記重鎖は配列ID番号10のアミノ酸配列を有するものである。
また、(19)本発明の更なる実施形態は、(18)のポリヌクレオチドであって、このポリヌクレオチドは、配列ID番号9の核酸配列を有するものである。
また、(20)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体の軽鎖をコード化するポリヌクレオチドであって、前記軽鎖は配列ID番号12のアミノ酸配列を有するものである。
また、(21)本発明の更なる実施形態は、(20)のポリヌクレオチドであって、このポリヌクレオチドは、配列ID番号11の核酸配列を有するものである。
また、(22)本発明の更なる実施形態は、医薬組成物であって、この医薬組成物は、(1)の前記抗体と薬学的に許容される担体とを含むものである。
また、(23)本発明の更なる実施形態は、(22)の医薬組成物において、この医薬組成物は、化学療法剤を含むものである。
また、(24)本発明の更なる実施形態は、(22)の医薬組成物において、この医薬組成物は、生体分子を含むものである。
また、(25)本発明の更なる実施形態は、ベクターであって、このベクターは、(1)の抗体の重鎖をコード化するポリヌクレオチドを有するものである。
また、(26)本発明の更なる実施形態は、ベクターであって、このベクターは、(1)の抗体の軽鎖をコード化するポリヌクレオチドを有するものである。
また、(27)本発明の更なる実施形態は、ベクターであって、このベクターは、(1)の抗体の重鎖と軽鎖をコード化するポリヌクレオチドを有するものである。
また、(28)本発明の更なる実施形態は、発現細胞であって、この細胞は、(1)の抗体の重鎖をコード化するポリヌクレオチドと、(1)の抗体の軽鎖をコード化するポリヌクレオチドを有するものである。
また、(29)本発明の更なる実施形態は、発現細胞であって、この発現細胞は、(28)のベクターを有するものである。
また、(30)本発明の更なる実施形態は、(29)の発現細胞において、この細胞は哺乳動物細胞である。
また、(31)本発明の更なる実施形態は、細胞であって、この細胞は、(1)の抗体を産生するものである。
また、(32)本発明の更なる実施形態は、(31)の細胞において、この細胞はハイブリドーマである。
また、(33)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体を産生する方法であって、前記抗体は選択的に、(a)免疫エフェクター活性を誘発するか、或いは(b)メソテリン陽性細胞内に取り込まれ、前記方法は、(31)の細胞を培養する工程と、培地から前記抗体を回収する工程とを有する方法。
また、(34)本発明の更なる実施形態は、メソテリン陽性異型細胞の成長を阻害する方法であって、(a)選択的に、免疫エフェクター活性を誘発するか或いは前記メソテリン陽性細胞内に内在化し、(b)メソテリンに特異的に結合するものである、抗体を、前記メソテリン陽性異型細胞を有する対象に投与する工程を有する、方法。
また、(35)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記異型細胞は卵巣癌細胞である。
また、(36)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記異型細胞は膵臓腺癌細胞である。
また、(37)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記異型細胞は中皮腫細胞である。
また、(38)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記異型細胞は肺癌細胞である。
また、(39)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記異型細胞は前立腺癌細胞である。
また、(40)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記対象はヒトである。
また、(41)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記抗体は、化学療法剤に結合しているものである。
また、(42)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、この方法は、さらに、
前記対象に化学療法剤を投与する工程を有するものである。
また、(43)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記抗体は、非結合抗体として投与されるものである。
また、(44)本発明の更なる実施形態は、(34)の方法において、前記抗体は、非結合抗体と、化学療法剤に結合した抗体との混合物として投与されるものである。
また、(45)本発明の更なる実施形態は、キットであって、メソテリンに特異的に結合する抗体であって、選択的に、(a)免疫エフェクター活性を誘発するか、或いは(b)メソテリン陽性細胞内に内在化する抗体と、対象における癌細胞の成長を阻害する方法における当該キットの使用に関する説明書とを有するキット。
また、(46)本発明の更なる実施形態は、(45)のキットにおいて、このキットは、さらに、
少なくとも1つの化学療法剤または細胞毒性試薬を有するものである。
また、(47)本発明の更なる実施形態は、(45)のキットにおいて、このキットは、さらに、
少なくとも1つの診断試薬を有するものである。
また、(48)本発明の更なる実施形態は、(45)のキットにおいて、このキットは、さらに、
前記抗体を治療対象に投与する手段と、説明書とを有するものである。
また、(49)本発明の更なる実施形態は、メソテリンに特異的に結合する抗体であって、この抗体は、選択的に、(a)免疫エフェクター活性を誘発するか、或いは(b)メソテリン陽性細胞内に内在化する抗体と、インビトロまたはインビボでメソテリン陽性異型細胞の存在を特定する方法において当該キットを使用するための説明書とを有する、キット。
また、(50)本発明の更なる実施形態は、(49)のキットであって、このキットは、さらに、
少なくとも1つの診断試薬を有するものである。
モノクローナル抗体MSAb−1を、ヒトIgG1定常領域に対するメソテリンFAbフラグメントの可変領域をクローン化することにより発現させた。抗体はメソテリンタンパク質およびメソテリンを発現している癌細胞に特異的に結合することが示され、BIACOREを用いて2nMの結合定数を有することがわかった。MSAb−2およびMSAb−3は、それぞれの可変領域内で異なるヌクレオチドおよびアミノ酸を有するMSAb−1の変異体である。メソテリン特異性結合を実証するために、ELISA分析を、当業者により使用されている方法に従って、96穴プレート中で組換え型メソテリンを用いて実施した。ELISAにより反応することが判明した抗体について、FACSを用いて、製造業者手順に従って、さらにメソテリン結合性について分析した。図1は、FACS分析の代表的なデータであり、これにより、メソテリン発現卵巣および膵臓腫瘍細胞が、ヌル細胞(A549)とは対照に、MSAb−1結合に対して陽性であることを示す。
MSAb−1インアウト抗体の免疫エフェクター活性についての活性を、メソテリン発現OVCAR−3細胞株での標準的な抗体依存性細胞障害活性(ADCC)分析により評価した。簡潔に述べると、OVCAR−3標的細胞を平底96穴マイクロプレートに播種し、完全培地(10%FBS、2mM L−グルタミン含有のRPMI−1640)で培養した。翌日、完全培地を100μlのCHO−CD無血清培地(Sigma)で置換し、50μlの抗体含有馴化培地を標的細胞に添加し、37℃で20分間インキュベートした。続いて、2x105のエフェクター細胞を含有する100μlの無血清培地を各ウェルに加え、細胞を37℃、5%CO2の条件下で5〜6時間インキュベートした。エフェクター細胞は、健常ドナーより単離されたヒト末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cells:PBMCs)由来とした(Interstate Blood Bankより購入)。ADCC分析への使用前に、PBMCsを、2.5x106/mlで10ng/mlのヒト組換え型インターロイキン2(R&D Systems)を含む完全RPMI中で37℃、5%CO2において3日間播種して活性化した。活性化したPBMCsは、その後、5:1のエフェクターと標的細胞の割合でOVCAR−3細胞に添加し、培養物を37℃、5%CO2で5〜6時間インキュベートした。その後、上澄みを各ウェルから回収し、ELISAプレートに移して、以下のようにしてADCC活性について分析した。ADCC活性を、標準分析法におけるADCCの測定に使用される乳酸脱水素酵素(LDH)の脱離によりモニターした。LDHにより変換されると分光光度法によりOD490で検出可能な化学物質である、LDH基質(Roche)100μlを上澄みに添加してモニターし、環境温度で10分間インキュベートした。LDH活性は、溶解した標的細胞から遊離したLDHの程度に比例している。490nmでの光学密度(OD490)を分光光度法により得た。2%TritonXを標的細胞のみに「最大」陽性対照として添加し、PBMCを有し抗体を含まない標的細胞を「自発的」陰性対照として使用した。LDH値を得て、次式により細胞障害性率を決定した。(試料値−自発)/(最大−自発)x100%、ただし式中、「自発」とはエフェクター細胞の非存在下での標的細胞の溶解であり、「最大」とは2%Triton存在下での標的細胞溶解である。アイソタイプ対照抗体である、MORAb−A92(精製プロテインA)100ng/mlにより誘発された細胞障害性を陽性対照として用いた。非特異的細胞障害性は、正常ヒトIgG1抗体100ng/mlを用いてモニターした。各ウェル/クローンについて%細胞障害性を抗体濃度で割って得られた比(すなわち、比=50(%)/100(ng/ml)=0.5)を、増強されたエフェクター機能を有する可能性のある重要なクローンを選択する基準として設定した。
MSAb−1は、メソテリン発現細胞に結合すると内在化する。この所見は、Hum−ZAP分析を用いて図3に示す。第2の免疫毒素は、2次抗体のリボソーム不活性化タンパク質サポリンに対する抱合体である。試験した一次抗体が内在化すると、サポリンは2次抗体への結合を介して細胞内に輸送される。内在化すると、サポリンは、そのIgG抱合体から分離し、タンパク質合成を阻害し、最終的に細胞死を引き起こす。Hum−ZAP(Advanced Targeting Systems、カタログ番号IT−22)は、ヒトモノクローナル抗体を認識するアフィニティ精製したヤギ抗ヒトIgG(分子量210kDa)の二次化学的抱合体である。対照分子、ヤギIgG−SAP(Advanced Targeting Systems,カタログ番号IT−19)は、正常ヤギIgGおよびサポリンの抱合体である。簡潔に述べると、細胞は平底96穴組織培養プレート中に、10%FCS、2.0mMグルタミン、1.0mKピルビン酸ナトリウム、および0.1mM MEM非必須アミノ酸を含有する1ウェルあたり80μlのRPMI640に2500/ウェルで蒔いた。24時間後、10μlの一次抗体ML−1またはMSAb−1を全体積が100μlになるように10μlのHum−ZAPまたはヒツジIgG−SAPと共に添加した。抗体滴定試験の準備を行い、一次および二次抗体のみを対照とした。分光光度法によって生存細胞数を示すPromega CellTiter(登録商標)Cytotoxicity Assay(カタログ番号G3581)を用いて、4日後の細胞生存率を評価した。全試験を3連で行った。処理済みと未処理のウェルとを比較して、データを評価し、それらの結果を対照パーセントで示した。図3に示すように、メソテリン(三角形)を過剰発現しているOVCAR−3細胞は、毒素結合および非結合のアイソタイプ対照ML1抗体(各々、菱形および正方形)、および非結合MSAb−1(X)と比較すると、毒素結合MSAb−1で処理で死亡する。それとは対照的に、TP細胞上に発現している細胞表面高原を認識する陽性対照ML1結合抗体と比較すると、MSAb−1抱合体は、細胞障害性をメソテリン−ヌルTP細胞上にもたない。
要約すると、本発明の抗メソテリン抗体は、ADCCを誘発できるが、メソテリン陽性細胞内に内在化する。本発明の抗体は、単剤として、または併用療法において、メソテリン陽性腫瘍細胞の治療に有用である。
Claims (9)
- メソテリンに特異的に結合する結合抗体、又はその抗体の結合抗原結合性断片であって、前記抗体は、
配列番号1の配列を含む核酸から組換え発現された重鎖、及び配列番号3の配列を含む核酸から組換え発現された軽鎖、
配列番号5の配列を含む核酸から組換え発現された重鎖、及び配列番号7の配列を含む核酸から組換え発現された軽鎖、又は
配列番号9の配列を含む核酸から組換え発現された重鎖、及び配列番号11の配列を含む核酸から組換え発現された軽鎖、
を含み、
前記抗体又は抗原結合性断片は、酵素、蛋白質、ペプチド、アミノ酸、核酸、脂質、又は炭水化物とコンジュゲートする、
結合抗体又は抗原結合性断片。 - 請求項1に記載の結合抗体又は抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項2に記載の医薬組成物において、化学療法剤をさらに含む、医薬組成物。
- 対象のメソテリン陽性癌細胞の成長阻害に使用するための、請求項1に記載の結合抗体又は抗原結合性断片。
- 前記癌細胞は、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、中皮腫癌細胞、肺癌細胞、又は前立腺癌細胞である、請求項4に記載の結合抗体又は抗原結合性断片。
- 前記対象が、ヒトである、請求項4又は5に記載の結合抗体又は抗原結合性断片。
- 対象のメソテリン陽性癌細胞の成長阻害に使用するための薬剤を調製するための、請求項1に記載の結合抗体又は抗原結合性断片の使用。
- 対象のメソテリン陽性癌細胞の成長を阻害する方法において使用するためのキットであって、
前記キットは、請求項1に記載の結合抗体又は抗原結合性断片を含む、キット。 - 請求項8に記載のキットにおいて、対象に前記抗体を投与するための手段及び使用説明書をさらに含む、キット。
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