JP5317691B2 - 荷電リポタンパク質複合体およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第60/665,180号(2005年3月24日出願)に対する米国特許法第119条(e)の下の優先権を主張し、この内容は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
本開示は、荷電リポタンパク質複合体、その複合体を含む医薬組成物、および脂質代謝異常および/またはそれに関連する疾患、異常、および/または状態を含む、様々な状態または異常を治療または予防するために、その複合体を使用する方法を提供する。
循環コレステロールは、血漿リポタンパク質−−血中で脂質を運ぶ脂質およびタンパク質組成物の複合体粒子によって運ばれる。血漿中を循環し、そして脂肪運搬システムに関与する、リポタンパク質粒子の4つの主なクラス:キロミクロン、超低密度リポタンパク質(VLDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、および高密度リポタンパク質(HDL)。キロミクロンは、腸管脂肪吸収の短命な産物を構成する。VLDL、および特にLDLは、肝臓(ここで合成される、または食事性供給源から得られる)から、動脈壁を含む肝臓外組織へのコレステロールの伝達を司る。対照的に、HDLはコレステロール逆輸送(RCT)、特に肝臓外組織から肝臓への、コレステロール脂質の除去を媒介し、肝臓でそれは貯蔵、異化、排泄、または再利用される。HDLはまた、炎症、酸化脂質およびインターロイキンの輸送に役割を果たす。
コレステロール逆輸送(RCT)経路は、ほとんどの肝臓外組織からコレステロールを除去するよう機能し、そして体内のほとんどの細胞の構造および機能を維持するために非常に重要である。RCTは、主に3つの工程から成る:(a)コレステロールの流出、すなわち様々な末梢細胞のプールからのコレステロールの最初の除去;(b)流出したコレステロールの細胞への再流入を防止する、レシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)の作用によるコレステロールのエステル化;および(c)加水分解、次いで再利用、貯蔵、胆汁への排泄または胆汁酸への異化のための、HLDコレステロールおよびコレステロールエステルの肝臓細胞への取り込み。
CETPは、LCATによって作られたコレステロールエステルを、他のリポタンパク質、特にVLDLおよびLDLのような、ApoBを含むリポタンパク質に移す。PLTPはレシチンをHDLに供給する。HDLトリグリセリドは、細胞外肝臓トリグリセリドリパーゼによって異化され、そしてリポタンパク質コレステロールは、いくつかのメカニズムで肝臓によって除去される。
熟アルファHDLよりも低い表面電荷によって特徴付けられる。この電荷の差異のために、プレ−ベータ−HDLおよび成熟アルファHDLは、アガロースゲルにおいて異なる電気泳動の移動度を有する(Davidら、1994、J.Biol.Chem.269(12):8959−8965)。
。
HDLの保護メカニズムの最近の研究は、HDLの主な構成要素であるアポリポタンパク質A−I(ApoA−I)に注目した。ApoA−Iの高い血漿レベルは、冠動脈病変の欠如または減少と関連している(Maciejkoら、1983、N.Engl.J.Med.309:385−89;Sedlisら、1986、Circulation 73:978−84)。
脂質代謝異常障害は、上昇した血清コレステロールおよびトリグリセリドレベルおよび低下した血清HDL:LDL比に関連する疾患であり、そして高脂血症、特に高コレステロール血症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、血管および血管周囲疾患、およびアテローム性動脈硬化症のような心血管疾患を含む。動脈不全によって引き起こされる、間欠性跛行のようなアテローム性動脈硬化症に関連する症候群も含まれる。現在、脂質代謝異常障害に関連する上昇した血清コレステロールおよびトリグリセリドを低下させるために、多くの治療が利用可能である。しかし、有効性、副作用、および資格のある患者集団に関して、それぞれそれ自身の欠点および限界を有する。
Upjohn Company)である。経口で摂取した場合、これらの正に荷電した樹脂は、小腸で負に荷電した胆汁酸と結合する。樹脂は小腸から吸収され得ないので、それらは胆汁酸を運んで排泄される。しかし、そのような樹脂の使用は、よくて血清コレステロールレベルを約20%下げるのみであり、そして便秘およびあるビタミンの欠乏を含む、胃腸管の副作用と関連する。さらに、樹脂は他の薬物と結合するので、他の経口薬剤は、樹脂の摂取の少なくとも1時間前、または4から6時間後に摂取しなければならず、したがって心臓病患者の薬剤レジメを複雑にする。
させることによって、(未知のメカニズムによって)血清トリグリセリドを低下させるよう作用する抗高脂血薬である。血清コレステロールをある患者亜集団において減少させ得るが、薬剤に対する生化学的反応は不定であり、そしてどの患者が好ましい結果を得るかを予測するのはいつも可能なわけではない。Atromid−S(登録商標)は、冠動脈心疾患の予防に有効であることは示されていない。化学的および薬理学的に関連する薬剤、ゲムフィブロジル(Lopid(登録商標))は、血清トリグリセリドおよびVLDLコレステロールを中程度に減少させ、そしてHDLコレステロール−HDL2およびHDL3細画分およびApoA−IおよびA−IIの両方(すなわち、AI/AMT−HDL画分)を中程度に増加させる、脂質調節薬剤である。しかし、脂質の反応は、特に異なる患者集団の間で不均一である。さらに、冠動脈心疾患の予防が既存の冠動脈心疾患の既往歴または症状を有さない40−55歳の間の男性患者において観察されたが、どの程度これらの発見を他の患者集団(例えば女性、より高齢または若年の男性)に外挿し得るかは不明である。実際、確立した冠動脈心疾患を有する患者においては、効果は観察されなかった。悪性腫瘍(特に消化器癌)、胆嚢疾患、および非冠動脈死亡率の増加のような毒性を含む、重篤な副作用が、フィブラート系薬剤の使用と関連する。
Badimonら、1992、Circulation 86(Suppl.III):86−94 DanskyおよびFisher、1999、Circulation 100:1762−63 Zhangら、2003、Circulation 108:661−663 Millerら、1977、Lancet 1(8019):965−68 Whayneら、1981、Atherosclerosis 39:411−19
本開示は、荷電リポタンパク質複合体、その複合体を含む組成物、およびその複合体を使用して、脂質代謝異常、および/またはそれに伴う様々な疾患、異常および/または状態を含む、様々な異常および状態を治療および/または予防する方法を提供する。その複合体は、一般的に2つの画分、アポリポタンパク質画分および脂質画分を含み、そして重要な成分として特定の量の荷電したリン脂質(または2つまたはそれ以上の異なる、典型的には同様に荷電したリン脂質)を含むリポタンパク質である。荷電したリン脂質は、生理学的pHで正または負に荷電し得るが、多くの実施態様において負に荷電している。いくつかの実施態様において、荷電したリン脂質は、1つまたはそれ以上のホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、および/またはホスファチジン酸を含む。
本開示は、特に脂質代謝異常および/または脂質代謝異常に関連する疾患、異常および/または状態の治療および/または予防に有用な、荷電リポタンパク質複合体および組成物を提供する。概要の項で議論したように、荷電リポタンパク質複合体は、2つの主な画分、アポリポタンパク質画分および脂質画分を含み、そして重要な成分として特定の量の1つまたはそれ以上の荷電したリン脂質を含む。
荷電リポタンパク質複合体のアポリポタンパク質画分を構成するアポリポタンパク質の性質は、成功のために決定的ではない。実質的に、本明細書中で記載されたような治療的および/または予防的利点を提供する、あらゆるアポリポタンパク質および/またはその誘導体またはアナログを、荷電複合体中に含み得る。さらに、あらゆるアルファへリックスペプチドまたはペプチドアナログ、またはアポリポタンパク質(例えばApoA−Iのような)の活性を「模倣」して、LCATを活性化し得る、および脂質と会合した場合に円盤状粒子を形成し得る、あらゆる他の型の分子が、荷電複合体を構成し得、そして従って「アポリポタンパク質」の定義に含まれる。適当なアポリポタンパク質の例は、ApoA−I、ApoA−II、ApoA−IV、ApoA−V、およびApoEのプレプロアポリポタンパク質形式;ヒトApoA−I、ApoA−II、ApoA−IV、およびApoEのプロ−および成熟形式;および活性な多型形式、アイソフォーム、変種および変異体および短縮形式を含むがこれに限らず、その最もよくあるものはApoA−IM(ApoA−IM)およびApoA−IP(ApoA−IP)である。システイン残基を含むアポリポタンパク質変異体も知られており、そしてそれも使用し得る(例えば米国2003/0181372を参照のこと)。アポリポタンパク質は、モノマーまたはダイマーの形式であり得、それはホモダイマーまたはヘテロダイマーであり得る。例えば、プロ−および成熟ApoA−I(Duvergerら、1996、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.16(12):1424−29)、ApoA−IM(Franceschiniら、1985、J.Biol.Chem.260:1632−35)、ApoA−IP(Daumら、1999、J.Mol.Med.77:614−22)、ApoA−II(Shelnessら、1985、J.Biol.Chem.260(14):8637−46;Shelnessら、1984、J.Biol.Chem.259(15):9929−35)、ApoA−IV(Duvergerら、1991、Euro.J.Biochem.201(2):373−83)、ApoE(McLeanら、1983、J.Biol.Chem.258(14):8993−9000)、ApoJおよびApoHのホモおよびヘテロダイマー(可能な場合には)を使用し得る。アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質が複合体に含まれた場合にいくらかの生物学的活性を保持する限り、Hisタグのような、その単離を促進するエレメント、または他の目的のためにデザインされた他のエレメントに対応する残基を含み得る。
荷電複合体および組成物の脂質画分は、2つの型のリン脂質:中性リン脂質および荷電したリン脂質を含む。本明細書中で使用される場合、「中性リン脂質」は、生理学的pHで約ゼロの有効電荷を有するリン脂質である。多くの実施態様において、中性リン脂質は双性イオンであるが、他の型の正味中性リン脂質が公知であり、そして使用し得る。中性リン脂質は、レシチンおよび/またはSMの1つまたは両方を含み、そして任意で他の中性リン脂質を含み得る。いくつかの実施態様において、中性リン脂質はレシチンを含むがSMは含まない。他の実施態様において、中性リン脂質はSMを含むがレシチンは含まない。さらに他の実施態様において、中性リン脂質はレシチンおよびSMを両方含む。これら特定の例示実施態様は全て、レシチンおよび/またはSMに加えて中性リン脂質を含み得るが、多くの実施態様において、そのようなさらなる中性リン脂質は含まない。
れないので、それは循環中により長く留まる。この特徴が、SMを含む荷電リポタンパク質複合体が、SMを含まないアポリポタンパク質複合体より長い期間の薬理学的効果(コレステロールの可動化)を有し、そしてより多くの脂質、特にコレステロールを集めることを可能にすることが期待される(例えば米国公開第2004/0067873号において記載されたアポリポタンパク質複合体を参照のこと、その開示は本明細書中でその全体として参考文献に組み込まれる)。この効果は、治療のために、SMを含まないリポタンパク質複合体に関して必要であるよりも、より少ない頻度または少ない投与量が必要であることを引き起こし得る。
らゆる型の脂質を使用し得る。
本明細書中で記載された荷電リポタンパク質複合体を、小胞、リポソーム、タンパクリポソーム、ミセル、および円盤状粒子を含むがこれに限らない、様々な形式で調製し得る。当業者に周知の様々な方法を使用して、荷電リポタンパク質複合体を調製し得る。リポソームまたはタンパクリポソームを調製するために利用可能な多くの技術を使用し得る。例えば、アポリポタンパク質を適当なリン脂質と同時超音波処理して(槽またはプローブ超音波処理器を用いて)複合体を形成し得る。あるいは、アポリポタンパク質を、前もって形作った脂質小胞と組み合わせ、荷電リポタンパク質複合体の自発的な形成を引き起こし得る。荷電リポタンパク質複合体をまた、界面活性剤透析法によって形成し得る;例えばアポリポタンパク質、荷電したリン脂質、SMおよび/またはレシチン、およびコール酸塩のような界面活性剤の混合物を透析して界面活性剤を除去し、そして再構築して荷電リポタンパク質複合体を形成する(例えばJonasら、1986、Methods in Enzymol.128:553−82を参照のこと)、または押し出し装置を用いることによって、またはホモジナイゼーションによって形成し得る。
開示によって企図される医薬組成物は、インビボでの投与および伝達に適当な、薬学的に許容可能な担体中に、活性成分として荷電リポタンパク質複合体を含む。ペプチドは酸性および/または塩基性末端および/または側鎖を含み得るので、ペプチド模倣物アポリポタンパク質は、遊離の酸または塩基の形式、または薬学的に許容可能な塩の形式で組成物に含まれ得る。アミド化、アシル化、アセチル化、またはペグ化タンパク質のような修飾タンパク質も使用し得る。
本明細書中で記載された荷電リポタンパク質複合体および組成物を、リポタンパク質複合体が有用であることが示された、実質的に全ての目的のために使用し得る。特定の実施態様において、その複合体および組成物を、脂質代謝異常および/または脂質代謝異常に関連する実質的にあらゆる疾患、状態および/または異常を治療または予防するために使用し得る。本明細書中で使用される場合、「脂質代謝異常」または「脂質代謝異常の」という用語は、以下の状態:冠動脈心疾患;冠動脈疾患;心血管疾患、高血圧、再狭窄、血管または血管周囲疾患;脂質代謝異常障害;異リポタンパク血症;高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール;高レベルの超低密度リポタンパク質コレステロール;低レベルの高密度リポタンパク質;高レベルのリポタンパク質Lp(a)コレステロール;高レベルのアポリポタンパク質B;アテローム性動脈硬化症(アテローム性動脈硬化症の治療および予防を含む);高脂血症;高コレステロール血症;家族性高コレステロール血症(FH);家族性複合型高脂血症(FCH);高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症、および高コレステロール血症リポタンパク質(hypercholesterolemialipoprotein)のような、リポタンパク質リパーゼ欠損症に関連する、変化したレベルの脂質を含むがこれに限らない、血漿中の脂質の異常に上昇したまたは減少したレベルを指す。
本明細書中で記載された荷電リポタンパク質複合体および組成物を、例えば診断的目的のために、血清HDLを測定するためのインビトロにおけるアッセイにおいて使用し得る。ApoA−I、ApoA−IIおよびApoペプチドは、血清のHDL画分に付随するので、荷電リポタンパク質複合体を、HDL集団、およびプレ−ベータ1およびプレ−ベータ2HDL集団の「マーカー」として使用し得る。さらに、荷電リポタンパク質複合体を、RCTにおいて有効なHDLの亜集団のマーカーとして使用し得る。このために、荷電リポタンパク質複合体を、患者の血清サンプルに加え得、または混合し得、適当なインキュベーション時間の後、組み込まれた荷電リポタンパク質複合体を検出することによって、HDL成分をアッセイし得る。標識荷電リポタンパク質複合体(例えば放射性標識、蛍光標識、酵素標識、色素等)を用いて、または荷電リポタンパク質複合体に特異的な抗体(または抗体断片)を用いたイムノアッセイによって、これを達成し得る。
CTをモニターするための、またはHDLがコレステロール流出に活性であるべき脂肪線条、アテローム性動脈硬化症の病変等におけるHDLの蓄積を視覚化するためのイメージング手順(例えばCATスキャン、MRIスキャン)において使用し得る。
実施例1:プロApoA−I、スフィンゴミエリン、およびホスファチジルグリセロールの調製
タンパク質プロApoA−Iは、Unite de Biotechnologie、Institut Meurice、 Hte Ecole Lucia De Brouckere、1 Avenue Emile Gryzon、B−1070 Anderlecht、 Belgiumによって、約90mgのタンパク質を含む凍結乾燥した個々の100mLフラスコで供給された。バッチ番号は20060202であった。タンパク質を、使用まで約4℃で保存した。凍結乾燥前、プロApoA−Iの含量は、3.225mg/mLであり、尿素含量は約0.011mg/mLであった。約630mgのプロApoA−Iを25.6mLの酢酸/水5%に溶解することによって、プロApoA−Iの溶液を作成した。溶液の最終的な濃度は25mg/mLであった。
プロApoA−I(33wt%)およびスフィンゴミエリン(67wt%)から成るコントロール無電荷リポタンパク質複合体を、下記で記載するように調製した。
プロApoA−I(33wt%)、スフィンゴミエリン(65wt%)、およびホスファチジルグリセロール(2wt%)から成る荷電リポタンパク質複合体を、下記で記載するように調製した。
3から4kgの間のNew Zealandオスウサギを、上記で記載した無電荷および荷電複合体によるコレステロールの可動化を試験するために使用した。動物は、CEGAV、Franceによって供給され、そして個々に独特の耳の刺青で同定された。ウサギを、Avogadro(France)動物施設で、個々のケージに収容した。動物の収容場所および世話は、Directive86/609/EECの勧告に従った。Avogadroの動物施設は、French Veterinary Authoritiesから得た協定番号B3118801を有する。Avogadroにおける一般的な実施および現在の標準的な操作手順(SOP)に従って、全ての動物を同様に、健康に注意を払って管理した。
コントロールリポタンパク質複合体(処方IIA)または荷電リポタンパク質複合体(処方IIB)を、上記で記載されたように調製し、そしてグループあたり2匹のウサギに投与した(15mgの複合体/kg体重)。
Claims (23)
- ApoA−Iアポリポタンパク質画分および脂質画分を含む、再構築された荷電リポタンパク質複合体であって、該脂質画分は、スフィンゴミエリンおよび合計3wt%の量の1種以上の負に荷電したリン脂質からなり、該脂質画分の、該ApoA−Iアポリポタンパク質画分に対するモル比は、2:1〜200:1の範囲内である、再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記負に荷電したリン脂質は、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸およびこれらの混合物より選択される、請求項1に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記負に荷電したリン脂質は、ホスファチジルグリセロールである、請求項2に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記スフィンゴミエリンは、D−エリトロース−スフィンゴミエリンおよび/またはD−エリトロース−ジヒドロスフィンゴミエリンを含む、請求項1に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記スフィンゴミエリンおよび/または負に荷電したリン脂質のアシル鎖は、各々互いに独立して、6〜24個の炭素原子を含む、飽和炭化水素、モノ不飽和炭化水素およびポリ不飽和炭化水素から選択される、請求項1に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記スフィンゴミエリンおよび/または荷電したリン脂質の各アシル鎖は同じである、請求項5に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記スフィンゴミエリンおよび荷電したリン脂質のアシル鎖は、同じ数の炭素原子を含む、請求項5に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記スフィンゴミエリンおよび荷電したリン脂質のアシル鎖は、異なる飽和の程度を有する、請求項5に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記ApoA−Iアポリポタンパク質は、成熟ヒトApoA−I、ApoA−IMilano、およびApoA−IParisならびにこれらの混合物より選択される、請求項1に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 前記ApoA−Iアポリポタンパク質は、モノマーの形態である、請求項9に記載の再構築された荷電リポタンパク質複合体。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の荷電リポタンパク質複合体および薬学的に許容可能な担体、希釈剤および/または賦形剤を含む、HDL遊離コレステロールを増加させるための医薬組成物。
- 炎症、アルツハイマー病、脳卒中、虚血発作、一過性虚血発作、心筋梗塞、狭心症、腎血管性高血圧、腎血管不全、間欠性跛行、重症虚血肢、休息痛、壊疽、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠動脈症候群、心血管疾患、高血圧、再狭窄、血管疾患、血管周囲疾患、脂質代謝異常障害、異リポタンパク血症、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルの超低密度リポタンパク質コレステロール、低レベルの高密度リポタンパク質、高レベルのリポタンパク質Lp(a)コレステロール、高レベルのアポリポタンパク質B、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、およびリポタンパク質リパーゼ欠損症からなる群より選択される、被験体における脂質代謝異常または脂質代謝異常に関連する疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜10のいずれか1項に記載の荷電リポタンパク質複合体を含む、組成物。
- 前記リポタンパク質リパーゼ欠損症が、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症、および高コレステロール血症からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記脂質代謝異常に関連する疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症または脳卒中からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物中に存在する前記荷電リポタンパク質複合体の量は、前記被験体の遊離のアポリポタンパク質または複合体化アポリポタンパク質の血清レベルをベースラインレベルと比較して10〜300mg/dL上昇させるために有効である、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物中に存在する前記荷電リポタンパク質複合体の量は、注射1回あたり1〜100mg/kg ApoA−I当量の範囲におよぶ、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が静脈内投与されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 脂質代謝異常を処置するための、請求項12に記載の組成物。
- 炎症、アルツハイマー病、脳卒中、虚血発作、一過性虚血発作、心筋梗塞、狭心症、腎血管性高血圧、腎血管不全、間欠性跛行、重症虚血肢、休息痛、壊疽、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠動脈症候群、心血管疾患、高血圧、再狭窄、血管疾患、血管周囲疾患、脂質代謝異常、異リポタンパク血症、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルの超低密度リポタンパク質コレステロール、低レベルの高密度リポタンパク質、高レベルのリポタンパク質Lp(a)コレステロール、高レベルのアポリポタンパク質B、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、およびリポタンパク質リパーゼ欠損症からなる群より選択さ
れる脂質代謝異常に関連する疾患を処置するための、請求項12に記載の組成物。 - 前記リポタンパク質リパーゼ欠損症が、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症、および高コレステロール血症からなる群より選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記脂質代謝異常に関連する疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症または脳卒中からなる群より選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物が、胆汁酸樹脂、ナイアシン、スタチンおよび/またはフィブラートと一緒に投与されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、希釈剤および/または賦形剤をさらに含む、請求項12に記載の組成物。
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