JP5292569B2 - 抗老化転写因子活性化剤及びその利用 - Google Patents
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Description
NM-019739 (Mus musculus)、FOXO3a: NM-019740 (Mus
musculus)、FOXO-3: DQ-459992 (Bos Taurus)、FOXO3A: DQ-288236 (Sus scrofa)、FOXg1:
NM-012560 (Rattus norvegicus)
本活性化剤は、クルクミノイド類を有効成分として含有することができる。クルクミノイド類は、熱帯性の生姜科ウコン属に属する植物に含まれる黄色色素としてよく知られている。
酢酸エチル(1:1、V/V)を展開溶媒とした分取薄層クロマトグラフィーで分画してRf値が0.4 〜0.5 の画分を得る。該画分をn−ヘキサン- アセトン(2:1、V/V)を展開溶媒とした分取薄層クロマトグラフィーで分画してRf値が0.25から0.3の画分を得る。該画分をさらにトルエン-アセトン(3:1、V/V)を展開溶媒とした分取薄層クロマトグラフィーで分画してRf値が0.5の画分を得て、この画分を濃縮乾固することによりテトラヒドロクルクミン を得ることができる。
本発明の遺伝子発現方法は、非ヒト動物細胞に対して前記クルクミノイド類を供給して、前記転写因子FOXOが関連する遺伝子の発現を促進又は抑制する工程を備えることができる。また、動物から採取された細胞に前記クルクミノイド類を供給して前記転写因子FOXOが関連する遺伝子の発現を促進又は抑制する工程を備えることもできる。
本発明のスクリーニング方法は、転写因子FOXOが関連する疾患の予防、治療又は改善する成分のスクリーニング方法である。この方法は、非ヒト動物又は動物から採取された細胞にクルクミノイド類と被験化合物とを供給して前記転写因子FOXO等が関連する遺伝子の発現量を測定する工程を備えることができる。本発明のスクリーニング方法によれば、転写因子FOXOに対してクルクミノイド類とともに作用して転写因子FOXOを活性化することのできる化合物を効率的に探索することができる。また、本スクリーニング方法は、測定した前記発現量を指標として前記被験化合物の前記転写因子FOXO又はその相同体が関連する遺伝子の発現に対する作用を評価する工程を備えることができる。こうした評価工程を備えることで、転写因子FOXOを活性化するのに有効な化合物を効率的に探索できる。
転写因子FOXO等が関連する遺伝子産物の製造方法は、クルクミノイド類を前記転写因子FOXOを有する細胞に供給して、前記遺伝子産物を産生させる工程を備えることができる。本発明によれば、老化抑制に有効なタンパク質などの遺伝子産物を効果的に取得することができる。遺伝子産物としては、タンパク質が典型的であるが、mRNA等であってもよいし、さらに、産生されるタンパク質によって合成等される化合物であってもよい。
(クルクミンとテトラヒドロクルクミンの酵母の複製回数に対する影響)
3%ガラクトース、2%ポリペプトン、1%酵母抽出液を含む培地にK6001酵母を加え、30℃、160 rpmで2日間振とう培養を行なった。この酵母を含む培養液を遠心分離し、10回洗浄した。2%グルコース、2%
ポリペプトン、1%酵母抽出液を含む溶液に予め100mMクルクミノイド溶液をエタノールに溶解したものを加えて最終濃度を合わせ、さらに2%のアガロースを加え、無菌プレート上にアガロース培地を作成した。ここに10x1000個の酵母を接種し、30℃で3日間培養し、1つの母細胞から分裂した娘細胞の数を顕微鏡下で測定した。なお、同様に、レスベラトロールも図2A及び図2Bに示す濃度で同様に酵母細胞に適用した。結果を図2A及び図2Bに示す。
クルクミノイド類のショウジョウバエにおける寿命延長効果について、通常の飼育下と酸化ストレス負荷下で試験した。まず、通常飼育群では、ショウジョウバエのエサ(ペレット)にクルクミノイド類を図3A及び図3Bに示す各濃度となるよう混和し、2〜3日おきにエサを交換しつつ25℃で全期間60日程度の飼育を行なった。また、酸化ストレス負荷群では、図4に示す各濃度でクルクミノイド類を混和するとともに、パラコート(paraquat)を7.5 mMとなるようにエサに混和して投与を行なった。10日前後の全実験期間、エサの交換は行わなかった。いずれの群においても、レスベラトロールをそれぞれの図に示す濃度で同様にショウジョウバエに適用した試験も行った。なお、各実験において、1群あたりのショウジョウバエの数は20匹とし、4回の繰り返し実験を行った。ハエの死亡率は、毎日落ちているハエの数を肉眼的にカウントすることにより行なった。通常飼育群の結果を図3A及び図3Bに示し、酸化ストレス負荷群の結果を図4に示す。
クルクミノイド類及びレスベラトロールの濃度を50μMに固定する以外は、実施例2の酸化ストレス負荷群と同様にして、FOXOをホモ欠損変異ショウジョウバエ(Ernst Harfen教授より入手した)における寿命延長効果を評価した。結果を図5に示す。
Claims (1)
- クルクミノイド類による転写因子フォークヘッド型クラスO(Forkhead Box Class O、以下単に、FOXOという。)が関連する遺伝子の発現方法であって、
動物から採取された正常細胞に前記クルクミノイド類を供給して前記転写因子FOXOが関連する遺伝子の発現を促進又は抑制する工程と、
前記FOXO関連遺伝子の発現量を測定して前記クルクミノイド類の作用を評価する工程と、
を備え、
発現が促進される前記FOXO関連遺伝子は、
アクア(グリセロ)ポリン9,カルボニックアンヒドラーゼ2、ホスフォエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グルコース−6−ホスファターゼ、F−ボックスオンリィプロテイン21、プロテアソームサブユニット,βタイプ6、プロテアソームサブユニット,βタイプ8、カテプシンE、リソソーマルメンブレングリコプロテイン2、4−ヒドロキシフェニルピルビックアシッドダイオキシゲナーゼ、トリプトファン2,3−ダイオキシゲナーゼ、グリオキシレート/ハイドロキシピルベートレダクターゼ、アラニン−グリオキシレートアミノトランスフェラーゼ、ヒスチジンアンモニアリアーゼ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、リポプロテインリパーゼ、ホスフォリピッドスクランブレース1、アポリポプロテインM、ニーマンピックタイプC1、リピン2、ファティアシッドバインディングプロテイン,インテスティマル、スカベンジャレセプタークラスB,メンバー1及びアポリポプロテインA−Vからなる群から選択される1種又は2種以上であり、
発現が抑制される前記FOXO関連遺伝子は、
グルコキナーゼ、グルコースホスフェートイソメラーゼ、アルドラーゼ,Bイソフォーム、エノラーゼ、リボース5−ホスフェートイソメラーゼ、肝臓ピルベートキナーゼ、リボース5−ホスフェートイソメラーゼ、トランスケトラーゼ、ピルベートデヒドロゲナーゼ(リポアミド)、シトレートシンテターゼ、シトレートトランスポーター,ミドコンドリアル、ATPシトレートリアーゼ、マリックエンザイム,上清、ファティアシッドシンターゼ、ファティアシッドエロンゲース(Elovl6)、ファティアシッドエロンゲース(Elovl5)、ステアロイル−コエンザイムAデサチュレース1、ファティアシッドCo−Aシンテターゼ5,グリセロール−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ,サイトプラズミック、グリセロール−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ,ミトコンドリアル、グリセロール−3−ホスフェートアクリルトランスフェラーゼ,ミドコンドリアル、ステロールレギュラトリエレメントバインディングファクタ1(SREBP−1)、アセチルCo−Aアセチルトランスフェラーゼ,ミトコンドリアル、ファルネシルダイホスフェートシンテターゼ、スクワレンエポキシダーゼ及びマヴェロネートダイホスフェートデカルボキシラーゼからなる群から選択される1種又は2種以上である、発現方法。
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