JP5288211B2 - 経鼻抗けいれん医薬組成物 - Google Patents
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Description
である。したがって、必要な薬剤、即ち、ジアゼパムを高濃度で溶解し得、一方で鼻粘膜への被刺激性を起こさない、溶媒ビヒクルの開発がぜひとも必要とされる。
内で限られるため、繰り返し投与の必要性と関係する問題が生じ得る。さらに、米国特許出願公開第2005−0002987号明細書に開示された製剤は、等量の脂肪酸エステル及び水と大量の親水性界面活性剤及び極性溶媒、例えばグリコール及びアルコールを用いたミクロエマルジョン製剤である。この技術によると、製剤中のジアゼパムの濃度は41mg/mLでありそしてしたがってジアゼパムは約4.1%の濃度まで溶解し得るので、したがって、米国特許第6,627,221号明細書の製剤と比較してジアゼパムの高められた溶解性が得られる。しかし、この医薬配合物は減少した経鼻浸透性の弱点があり、そしてしたがって、薬剤の有効濃度を送達するために大容量においてジアゼパムの経鼻投与をまた必要とし、したがって、繰り返し投与の必要性と関連した不都合を生じる。したがって、ジアゼパムの改善された溶解性及び経鼻浸透性を有する、ジアゼパムの経鼻投与のための医薬組成物の必要性がある。そのような組成物及び治療方法が本発明によれば、提供される。
技術的解決
本発明の一態様によれば、ジアゼパム、水、脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール及びグリココール酸ナトリウムを含み、脂肪酸エステルの質量が水のそれよりも少なくとも2倍高くそしてまたエタノールのそれよりも少なくとも2倍高い、経鼻抗けいれん医薬組成物が提供される。また、上記医薬組成物の治療上の有効量をけいれんを患う患者へ投与することを含むけいれんの治療方法が提供される。
本発明による経鼻抗けいれん医薬組成物は、活性成分としてのジアゼパム、水、脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール及びグリココール酸ナトリウムを含み、脂肪酸エステルの質量が、水のそれよりも少なくとも2倍高く、またエタノールのそれよりも少なくとも2倍高い。本発明のジアゼパム含有経鼻抗けいれんミクロエマルジョン配合物は、上記記載のような文献に開示された同様の配合物と比較して優れた特性を有する。
グリコールモノエチルエーテル、エタノール及びグリココール酸ナトリウムを含み、脂肪酸エステルの質量が水のそれよりも少なくとも2倍高く、そしてエタノールのそれよりも少なくとも2倍高いものである。脂肪酸エステルの質量がこれらのレベルよりも低く減少すると、透明性が失われそして得られたミクロエマルジョンの安定性の減少という望ましくない結果が生じ得る。
好ましくは、組成物中の脂肪酸エステルの量は、存在する水の質量の2乃至4倍であり、エタノールの質量の2乃至3.5倍である。
質量%のジアゼパム、約8乃至12質量%の水、約35乃至45質量%の脂肪酸エステル、約30乃至45質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル及び約12乃至17質量%のエタノールを含む。
与と比較して、例えば、単純な噴霧器、点滴器、またはネブライザーが、薬剤、特に、てんかんの急性けいれん性発作の緊急治療のための薬の迅速で簡便な送達を提供するであろう。臨床的な観点から、経鼻投与は、しばしば抗けいれん作用の持続時間を改善する。本発明によれば、薬剤の治療効果及び持続期間は、本発明の製剤の単回−及び複数回−投与により効率的でそしてより的確にコントロールされ得る。本発明は、モデル化合物として抗けいれん剤に関して述べてきたが、種々のヒト及び動物の粘膜へ投与され得るその他の生物学的活性剤へもまた適用されることは明白であろう。
生体外実験において使用される鼻粘膜は、2.5乃至3.0kgのニュージーランドシロウサギから得た。ウサギをペントバルビタールナトリウムの静脈内(IV)注射により犠牲にした。鼻中隔を、外科用ハサミ及び骨切り鋸を用いて骨ブロックから注意深く取り除いた。次に2片の鼻粘膜を膜表面の中心に触れずに注意深く鼻中隔から剥がしそして通常の生理食塩液で洗浄した。鼻粘膜をガラス製の拡散セルシステムの2つの半電池の間に取り付けた。鼻粘膜の曝露部分は約0.196cm2であった。10%のエタノール、4
0%のプロピレングリコール及び50%の等張リン酸緩衝液(pH7.4)の混合物の3.5mLをレセプター小室へ加える一方、試験溶液または懸濁液(3.5mL)を、ドナー小室中の膜の粘膜側へ導入した。全体の拡散系を実験の間、37℃に維持した。所定時間の間隔で、100μLのレセプター溶液をアッセイのために抜き取り、同等の容量の新しいレセプター媒体を補給して容量を一定に保持した。定常状態の流量値を、時間に応じて透過した薬剤の累積の量をプロットすることにより得られた直線の傾きから計算した。それぞれの実験は少なくとも2回行なわれた。
ウサギにおける薬剤の経鼻透過性の比較のために、米国特許第6,627,211号明細書に開示された経鼻製剤(配合物1)及び本発明のビヒクル系を使用したミクロエマルジョン製剤(配合物2)を製造した。両製剤は同量のジアゼパムを含むよう調整した。経鼻透過性実験のために、米国特許第6,627,211号明細書のジアゼパム製剤を、1%のグリココール酸ナトリウムを30%エタノール(ETOH)、60%プロピレングリ
コール(PG)及び10%水(WT)からなる共溶媒ビヒクルへ添加し、次いで1%のジアゼパムを添加することにより製造した(配合物1)。1%のジアゼパムを含む製剤は、本発明のミクロエマルジョンビヒクル系(表1参照)を用いて製造した(配合物2)。カプリロカプロイル マクロゴール−8−グリセリドとして、ラブラソール(米国、ニュージャージー州、ウエストウッドのガッテフォッセより入手可能)を使用した。ジエチルグリ
コールモノエチルエーテルとして、トランスクトールP(米国、ニュージャージー州、ウエストウッドのガッテフォッセより入手可能)を使用した。エチルラウレート、エタノール及びグリココール酸ナトリウムを含むその他の試薬は、シグマケミカルより購入した。
この実施例は、新たに切除された鼻粘膜を通じての生体外での透過性試験を目的とする。この試験において、経鼻透過性を、上記米国特許第6,627,211号明細書にて提案された経鼻投与のための配合物1と本願発明による配合物2との間で比較した。
ジアゼパムを含む本発明の製剤の生物学的利用能(バイオアベイラビリティ)をニュージーランドシロウサギ(個体数=3−4)への経鼻適用後に試験した。比較のために、ジアゼパム注射剤の生物学的利用能を1mg/kgの用量において静脈投与後に生体内で試験した。この注射可能な配合物(10mg/2mL)はエルキンス−シンインコーポレーテッド(Elkins−sinn Inc.)(米国、ニュージャージー州、チェリーヒル)から購入した、プロピレングリコール(0.4mL)、アルコール(0.1mL)、ベンジルアルコール(0.015mL)、安息香酸ナトリウム/安息香酸(50mg)、及び注射用水適量で容量を1mLとして調製したものである(配合物3)。
)においてジアゼパムを含むよう調合された。
ングリコール(PG)及び10%水(WT)からなる共溶媒ビヒクルへ添加し、次いで2%のジアゼパムを添加することにより製造した(配合物4)。さらに、米国特許出願公開第2005−0002987号明細書のジアゼパム製剤を、4%のジアゼパムを、その実施例の処方Aにより15%エチルラウレート、23.3%のポリソルベート−80、23.3%のプロピレングリコール、23.4%のエタノール及び15%の水を含むミクロエマルジョンビヒクルへ添加することにより製造した(配合物5)。6%のジアゼパムを含む製剤を、本発明のミクロエマルジョンビヒクルを用いて実施例2に記載されたように製造した(配合物6)。
試験の直前に、ウサギ(n=3−4)を計量しそしてウサギ固定機で固定した。静脈内(IV)注射投与のために、ウサギ(n=3)に、1mg/kgのジアゼパムを、20秒かけて配合物3の耳静脈を介した注射を受けさせた。経鼻(TN)投与のために、それぞれのウサギに、2mg/kgのジアゼパムを、ファイファー(Pfeiffer)噴霧器を用いて5秒以内に動物のそれぞれの鼻孔へ配合物4、5及び6の必要量を噴霧することにより受けさせた。
(PG/ETOH/ベンジルアルコール/安息香酸ナトリウム/安息香酸/注射用水)
b AUC:曲線下での面積、1時間
下記式を用いて測定された標準化データ:
F=AUCIN,2mg,1時間/(2×AUCIV,1mg,1時間)×100
試験の直前に、ウサギを計量しそしてウサギ固定機で固定した。30羽のウサギを2つの群、即ち静脈内(IV)注射群及び経鼻(TN)投与群で、それぞれが15羽からなるよう、分けた。静脈内(IV)注射投与群には、ウサギ(n=3)に、1mg/kgのジアゼパムを、20秒かけて配合物3の耳静脈を介した注射を受けさせた。このため、3羽からなる5つの群を準備した。経鼻(TN)投与群には、それぞれのウサギに、2mg/kgのジアゼパムを、ファイファー(Pfeiffer)噴霧器を用いて5秒以内に動物のそれぞれの鼻孔へ配合物6を噴霧することにより受けさせた。脳サンプルを、IV注射(配合物3)及びTN投与(配合物6)の後5、10、20、40及び60分の時間点においてそれぞれ採取した。3羽の動物をそれぞれのサンプリング時間のために使用した。
本発明による医薬組成物中の薬剤の安定性を確認するために、安定性試験を、実施例4の配合物6について、7℃、25℃及び45℃の種々の貯蔵温度において20週間以上の期間にわたり行なった。
許請求の範囲に開示された本発明の範囲と精神から逸脱することなく、種々の変更、追加及び置換が可能であることを理解するであろう。
Claims (4)
- 有効成分としての4乃至6質量%のジアゼパム、8乃至12質量%の水、35乃至45質量%の、カプリロカプロイル マクロゴール−8−グリセリドとエチル ラウレートとの4.5:3.5乃至5.5:2.5の質量比での混合物である脂肪酸エステル、30乃至45質量%のジエチレングリコールモノエチルエーテル、12乃至17質量%のエタノール及び0.5乃至1.2質量%のグリココール酸ナトリウムを含む経鼻抗けいれん医薬組成物。
- 前記脂肪酸エステルが、前記組成物の総質量に基づき、38乃至42質量%の量で含まれる請求項1に記載の組成物。
- 請求項1の医薬組成物を用いるけいれん治療薬。
- 前記脂肪酸エステルが、前記医薬組成物の総質量に基づき、38乃至42質量%の量で該組成物中に含まれる請求項3に記載の治療薬。
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