JP5288182B2 - 遺伝子発現解析による研究、判定又は評価方法 - Google Patents
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Description
(a)ワクシニアウイルスを接種し発痘させたウサギ、マウス等の皮膚組織等を採取し、発痘組織を破砕し、水、フェノール水、生理食塩液またはフェノール加グリセリン水等の抽出溶媒を加えた後、濾過または遠心分離することによって抽出液(濾液または上清)を得る。
(b)前記抽出液を酸性のpHに調整して加熱し、除蛋白処理する。次いで除蛋白した溶液をアルカリ性に調整して加熱した後に濾過または遠心分離する。
(c)得られた濾液または上清を酸性とし活性炭、カオリン等の吸着剤に吸着させる。
(d)前記吸着剤に水等の抽出溶媒を加え、アルカリ性のpHに調整し、吸着成分を溶出することによってワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物を得ることができる。
(a)について
ワクシニアウイルスを家兎等のウサギに接種して発痘させた炎症皮膚組織を採取して破砕し、その1乃至5倍量の抽出溶媒を加えて乳化懸濁液とする。抽出溶媒としては、蒸留水、生理食塩水、弱酸性乃至弱塩基性の緩衝液などを用いることができ、グリセリン等の安定化剤、フェノール等の殺菌・防腐剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等の塩類などを適宜添加してもよい。この時、凍結融解、超音波、細胞膜溶解酵素又は界面活性剤等の処理により細胞組織を破壊して抽出を容易にすることもできる。
得られた乳状抽出液を濾過又は遠心分離等によって組織片を除去した後、除蛋白処理を行う。除蛋白操作は、通常行われている公知の方法により実施でき、加熱処理、蛋白質変性剤、例えば、酸、塩基、尿素、グアニジン、アセトン等の有機溶媒などによる処理、等電点沈澱、塩析等の方法を適用することができる。次いで、不溶物を除去する通常の方法、例えば、濾紙(セルロース、ニトロセルロース等)、グラスフィルター、セライト、ザイツ濾過板等を用いた濾過、限外濾過、遠心分離等により析出してきた不溶蛋白質を除去する。
こうして得られた有効成分含有抽出液を、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸を用いて酸性、好ましくはpH3.5乃至5.5に調整し、吸着剤への吸着操作を行う。使用可能な吸着剤としては、活性炭、カオリン等を挙げることができ、抽出液中に吸着剤を添加し撹拌するか、抽出液を吸着剤充填カラムに通過させて、該吸着剤に有効成分を吸着させることができる。抽出液中に吸着剤を添加した場合には、濾過や遠心分離等によって溶液を除去して、有効成分を吸着させた吸着剤を得ることができる。
吸着剤より有効成分を溶出(脱離)させるには、前記吸着剤に溶出溶媒を加え、室温又は適宜加熱して或いは撹拌して溶出し、濾過や遠心分離等の通常の方法で吸着剤を除去して達成できる。用いられる溶出溶媒としては、塩基性の溶媒、例えば塩基性のpHに調整した水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等又はこれらの適当な混合溶液を用いることができ、好ましくはpH9乃至12に調整した水を使用することができる。
まず、次のとおりSARTストレス負荷動物の神経組織サンプルを作製した。
(1)動物
6週齡のWistar系雄性ラットにSARTストレスを負荷し、SARTストレスラットを作製した。ラットには飼料及び水道水を自由に摂取させ、5日間反復寒冷ストレスを負荷し、6日目にストレス負荷から解放し、実験に供した。
ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物としては、上記特許文献1の実施例2に従って製造されたワクシニアウイルスを接種したウサギの炎症皮膚からの抽出物を20 NU/mLに調製したもの(ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物)を用いた。NUとは、疼痛閾値が正常動物より低下した慢性ストレス動物であるSARTストレスマウスを用い、Randall-Selitto変法に準じて試験を行い、鎮痛効力のED50値をもって規定する。1NUはED50値が100 mg/kgであるときのワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物の鎮痛活性含有成分1mgを示す活性である。
上記SARTストレス負荷ラットに、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物を体重1kg当り200 NUの投与量で、SARTストレス負荷開始日から1日1回連日腹腔内投与した(正常被検物質投与群及びSARTストレス被検物質投与群)。正常対照群及びSARTストレス負荷対照群には、生理食塩液を同じスケジュールで投与した。投与液量は、体重1kg当り10 mLとした。群編成としては、正常対照群 (n=3)、正常被検物質投与群 (n=3)、SARTストレス負荷対照群 (n=4)、SARTストレス負荷被検物質投与群 (n=4) とした。
疼痛閾値は圧刺激鎮痛効果測定装置を用いたRandall-Selitto変法に準じた試験によって測定した。すなわち、ラット右後肢足蹠に一定の加圧速度で圧刺激を加えて、動物が逃避あるいは鳴諦反応を示す加圧重量 (g) を疼痛閾値とて測定した。5日間のSARTストレス負荷終了後、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物の最終投与を行い、投与30分後に痛覚閾値を測定した。
(1)SARTストレス負荷ラットの疼痛閾値低下に及ぼすワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物の効果
SARTストレスを5日間負荷したSARTストレス負荷対照群の疼痛閾値は正常対照群と比較して有意に低下した。これに対し、SARTストレス負荷被検物質投与群で最終投与30分後に疼痛閾値を測定した結果は、SARTストレス負荷対照群と比較して有意な改善が観察された。一方、SARTストレスを負荷せずにワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物を投与した正常被検物質投与群では、痛覚閾値の変化は認められなかった。
上記のとおり、SARTストレス負荷による疼痛閾値の低下とワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物の鎮痛効果が確認できた後、各群のラットを断頭し血液を回収し、脊髄後根神経節及び脊髄後角を摘出した。各々、RNA later(商品名、Ambion社製)に浸してRNAの分解を防止するため冷蔵庫で1晩インキュベート後、-80℃で凍結保存した。
次に、上記方法で得られたサンプルを用いて、SARTストレス負荷動物の脊髄後根神経節(DRG)及び脊髄後角(DH)の遺伝子発現量をDNAアレイ(DNAマイクロアレイ、DNAチップ等)で網羅的に定量し、その遺伝子発現変化の病態意義の解明を行った。詳しくは次のとおりである。
各々のサンプルのTotal RNAはRNeasy Lipid Tissue Mini Kit (商品名、Qiagen社製) とRNase-Free DNase Set (商品名、Qiagen社製)を用いて抽出、精製し、2100バイオアナライザー (商品名、Agilent社製) を用いて、RNAの品質検定を実施した。全てのサンプルのtotal RNAの吸光度 (260/280) 比はいずれも2.0-2.1であり、各サンプルはタンパク質を含まない核酸分画であった。RNAの分解の有無をマイクロ電気泳動で解析した結果、サンプル全てに18S リボソームRNAのシャープなピークが認められ、またベースラインの乱れや分解物のピークが認められなかった事から、分解のないRNAサンプルである事が判明した。これらのサンプル中のTotal RNAは、いずれの品質検定にも適合していたので、DNAアレイ実験のサンプルとして用いることにした。
遺伝子発現の網羅的解析には、ラットゲノムオリゴマイクロアレイキット (商品名、Agilent社製、製品番号G4131A) を使用した。ターゲットの調製、ハイブリダイゼーション及び洗浄法は、アジレント 1色法対応DNAマイクロアレイキットプロトコル (Ver 1.0) に従って実施した。
Total RNAから逆転写反応により二本鎖相補的DNAを作製した後、Low RNA Input リニア増幅 & ラベル化キットを用いてCy3標識シトシン3リン酸 (Cy3-CTP) 存在化で増幅・ラベリングし、RNeasy Mini kit (商品名、Qiagen社製) でCy3-cRNAを精製した。
〔1〕蛍光強度の数値化とデータ処理
数値化変換ソフトFeature Extraction Ver 8.5 (商品名、Agilent社製) を用いて、各スポット内の一定範囲の蛍光強度の数値化と異常スポットの検出を行い、バックグラウンド値と統計的に有意差のないスポットを排除した。
遺伝子発現解析ソフトGene Spring Ver 7.3 (商品名、Silicon Genetics社製)を用いて、アレイ間及びプローブ間の遺伝子発現レベルを補正した後、発現パターンの異常な遺伝子の排除と標的遺伝子の選択を下記に従って行った。
(A)発現パターン(Flag)に基づく選択:Flagの異常な遺伝子を除去した。
(B)分散分析による遺伝子発現レベルの有意差に基づく遺伝子の選択:正常対照群 (n=3)、SARTストレス負荷対照群 (n=4)及びSARTストレス負荷被検物質投与群 (n=4) 間の分散分析(one way ANOVA)で、遺伝子発現レベルに有意(P<0.05)差のある遺伝子を選択した。
(C)標的遺伝子群の選択:SARTストレス負荷と被検物質の遺伝子発現に対する効果を組み合わせて標的遺伝子を絞り込む為、正常対照群に比べSARTストレス負荷群で遺伝子発現が1.25倍以上に増加し、かつSARTストレス負荷群に比べSARTストレス負荷被検物質投与群で発現が1.25倍以上に減少した遺伝子群を選択した。その逆で、正常対照群に比べSARTストレス負荷群で遺伝子発現が1.25倍以上に減少し、かつSARTストレス負荷群に比べSARTストレス負荷被検物質投与群で発現が1.25倍以上に増加した遺伝子群を選択した。
選択された標的遺伝子の機能は、遺伝子データベースGenBank及び文献データベースPubMedを用いて調査した。
上記試験方法に基づいて行った結果は以下のとおりであった。
(1)標的遺伝子群の選択
DNAアレイ上の41,071個のプローブに結合した遺伝子が発する蛍光量を数値化すると共に発現パターン(Flag)の異常な遺伝子を排除した。残った遺伝子群(DRG-Flag:19,371遺伝子、DH-Flag:20,623遺伝子)について、正常対照群、SARTストレス負荷群、SARTストレス負荷被検物質投与群の3群間に於ける分散分析(one way ANOVA)で有意(p<0.05)差が認められる遺伝子を選択した(DRG-ANOVA:1,538遺伝子、DH-ANOVA:3,570遺伝子)。分散分析で選択された遺伝子群から、上記標的遺伝子群の選択法により、各サンプルにおいて発現量に変化が認められた以下の遺伝子群を選択し、表1乃至5に示した。尚、下記の表中、(-)はGene symbolがない分子、(predicted)は推測された分子であることを表し、また、SARTの数値は正常対照群を1.00とした時のSARTストレス負荷群の発現量、SART-NSPの数値はSARTストレス負荷群を1.00とした時のSARTストレス負荷被検物質投与群の発現量を示す。
上記において選択された標的遺伝子の機能は、遺伝子データベースGenBank及び文献データベースPubMedを用いて調査し、類似した機能をまとめて表6乃至表11に示した。尚、下記の表中、(-)はGene symbolがない分子、(predicted)は推測された分子であることを示す。
Claims (3)
- ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物の鎮痛作用、自律神経失調改善作用又は抗ストレス作用を評価する方法であって、SARTストレス負荷動物(ヒトを除く)にワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物を投与し、該動物の脊髄後根神経節又は脊髄後角の遺伝子発現解析を行い、
(1)脊髄後根神経節において、前記抽出物を投与しないSARTストレス負荷動物(ヒトを除く)と比較して、発現が1.25倍以上減少する、下表のProbes欄に記載のプローブに結合するGene Symbol欄に記載の遺伝子から選択される1種又は2種以上の遺伝子、
- SARTストレス負荷動物がラットである請求項1に記載の方法。
- 遺伝子発現解析が、DNAアレイを用いたものである請求項1又は2に記載の方法。
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