JP5250569B2 - バイオキャプタを生成するための蛍光有機ナノ結晶 - Google Patents
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Description
本発明は、2007年3月21日に出願された仏国特許出願第07/53947号の優先権を主張する。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
現在使用されているほとんどのバイオチップは蛍光性バイオチップである。しかし、これらのバイオチップは、貴重でかつ高価な、脆い、かつ/または、製造するのが複雑になるサンプルの分析を実施するのに感度が不十分である可能性がある。バイオチップはまた、より詳細には赤外などの一部の波長において透明性が不十分である可能性がある。バイオチップはまた、安定性が不十分である、たとえば、満足のいく化学的または時間的耐性を有していない可能性がある。
上述した問題を全体としてまたは部分的に解決することを可能にする(ナノ)材料を調製する方法についての必要性が存在する。
一実施形態では、(ナノ)材料は、少なくとも1つの無機および/または有機鉱物層を備え、(ナノ)材料内に、前記層の表面から出現する少なくとも1つのタイプの有機または有機金属蛍光ナノ結晶が集積化され、それにより、ナノ結晶の少なくともある部分は外部環境に直接接触する。
「ナノ材料」は、本発明の意味では、ナノメートル寸法を有する材料、すなわち、その寸法の少なくとも1つの寸法がナノメートルスケールである材料を意味する。換言すれば、ナノ材料は、空間の寸法の少なくとも1つの寸法においてナノメートル寸法を有する材料である。たとえば、空間の寸法の少なくとも1つの寸法における材料のサイズは、1nmと500nmとの間、好ましくは1nmと100nmとの間にある。たとえば、ナノ材料は薄層でありうる。
無機および/または有機鉱物層はまた、より詳細には、ゾルゲルの1つの層を備えてもよい。
その後、一実施形態では、ゾルゲル層は、以下の式(I)を有する金属アルコキシドから得られてもよい。
R1 x(OR2)y (I)
式中、
−Mは、Si、Ti、Zr、Sn、B、AlおよびY、たとえばSiを含む群から選択される金属である。
−xは、0〜2の整数、たとえば、0または1である。
−yは、1〜6の整数、たとえば、3または4である。
−x+yは、金属の配位数Mに対応する。
−R1およびR2はそれぞれ、ゾルゲルケミストリーに適合する有機ラジカルを独立に表す。
アルキルラジカルは、直鎖状かまたは分岐鎖状、環状かまたは非環状、あるいは、飽和型かまたは不飽和型であり、アルキルラジカルはまた、ヘテロ原子、より詳細にはO、N、S、BおよびPを備えるまたは担持してもよい。たとえば、それは、C1−15アルキル、C2−15アルセニル、C2−15アルシニル、C3−15シクロアルキルであってよい。
テロ原子と置換される、単環状または多環状芳香族炭化水素基である式(I)の化合物を備える。
する地点は、アルキル基のレベルである。アラルキルラジカルは、4〜30の炭素原子、より詳細には6〜20の炭素原子を含んでもよく、また、アルキルラジカルおよび/またはヘテロ原子、より詳細にはO、N、SおよびPを備える、または、それによって置換されてもよい。アラルキルラジカルの中で、それはベンジルおよびトリルであってよい。
環またはおそらくは置換されたヘテロアリールを形成する。
(1)R1 xM(OR2)y+H2O→R1 xM(OR2)y−1M(OH)+HOR2(2)2R1 xM(OR2)y−1M(OH)→R1 x(OR2)y−1M−O−M(OR2)y−1R1 x+H2O
式中、R1、R2、xおよびyは、先に規定したようなものである。
金属アルコキシドは、相互接続されたポリマーゾルゲルネットワークが得られうる限り、使用されてもよい。当業者は、より詳細には、ゾルゲルケミストリーに属する任意の知られている金属アルコキシドを使用することができるであろう。したがって、読者は、より詳細には、C.J. BrinkerおよびG.W. Scherer、Sol−gel
Science、The Physics and Chemistry of SolGel Processing、Academic Press、New York、1990[参考文献1]による参考図書を参照しうる。参考文献2および3も参照されたい。
施する方法に適合する任意の溶媒を意味する。すなわち、溶媒は、より詳細には、薄層においてまたはフィルムとして形作ることを目的として、均質な溶液を得るために、金属アルコキシドおよび加水分解水を混和し易くしうる。有利には、溶媒は、蛍光化合物を完全に溶解することを可能にする。
タン(TMSE)、(3−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン(GPTMS)またはその混合物を含む群から選択されうる。
「フィルム」は、本発明の意味では、厚さが、数百ナノメートル程度またはマイクロメ
ートル程度、より詳細には50nm〜1,500nm、より詳細には80nm〜1,200nmまたはさらに100nm〜1,000nmである構造を意味する。
ナノ結晶は、蛍光性であり、より詳細には、可視波長または赤外の近傍の波長の光を吸収し再放出する。
本発明によれば、有機または蛍光有機金属化合物は、たとえば、多環芳香族系列、たとえば、ジフェニルアントラセン、ルブレンまたはテトラセン、芳香族系列、たとえば、4−(N,N−ジエチルアミノ)−b−ニトロスチレン(DEANST)、1,4−ジ(2,5−フェニルオキサゾールベンゼン(POPOP)またはN−4−ニトロフェニル−(L)−プロリノル(NPP)、シアノ-メトキシ-ニトロ-スチルベン(CMONS)また
はジエチルアミノ-ニトロ-スチルベン、ナフティリミド系列、たとえば、ナフティリミド、オーラミン系列、たとえば、オーラミン O、ジイミドペリレン系列、ジピロメテン-
ボロンジフルオリド誘導体、希土類複合物、たとえば、ユーロピウム複合物を含む群から選択されてもよい。
ジイミドペリレン、ジフェニルアントラセン、ジピロメテン-ボロンジフルオリド誘導体
(Bodipy登録商標)およびユーロピウム複合物を含む群から選択されてもよい。
ナノ結晶は、無機および/または有機鉱物層の空隙内に挿入されてもよい。
無機および/または有機鉱物層内に存在するナノ結晶は、外部環境に直接接触する少なくともある部分を有し、より詳細には、ナノ結晶は、無機および/または有機鉱物層に関して前記ナノ結晶の直径の2〜50%だけ、またはさらに、より詳細にはナノ結晶が球であるとき、直径の3〜30%だけ出現する。無機および/または有機鉱物層はゾルゲルアレイであってよい。
ナノ結晶が、外側(有機溶液)と直接接触するために、表面から僅かに、たとえば、数nm〜数十nmだけ出現することで十分である。
最適な耐性を呈するために、優れた機械的安定性を可能にし、そのため、ゾルゲル層からのナノ結晶の容易過ぎる分離を回避するために、ナノ結晶があまりに多く出現しないように、ゾルゲル層の表面をピクリングし過ぎないことが望ましい場合がある。そのため、出現の高さは、ナノ結晶の直径にある程度依存する可能性がある。
この測定は、より詳細には、サンプルのトポロジーを記録することによる間欠振動モードで原子間力顕微鏡によって実施されてもよい。
チドまたはポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、炭化水素、糖タンパク質および脂質を含む群から選択されてもよい。たとえば、着色インジケータは、pH、酸化還元および/または錯体化インジケータの中から選択されうる。
有利には、おそらく化学的に修飾されるプローブは、ゾルゲル層の表面に結合しない。より詳細には、そのプローブは、ゾルゲル層の表面に存在するM−OH自由部位に感度がない。
a)無機および/または有機鉱物層の一部を溶解するステップであって、それにより、無機および/または有機鉱物層の前記ナノ結晶の少なくとも一部を出現させるか、または、外部環境に接触するナノ結晶の表面を増加させる、溶解するステップを含む。より詳細には、溶解するステップでは、前記無機および/または有機鉱物層は、少なくとも1つのタイプの蛍光ナノ結晶を備えるかまたは含む。
本発明による方法はまた、ナノ結晶を備えるまたは含む、少なくとも1つのアレイ層、より詳細にはゾルゲル層を調製するためにあるステップを含んでもよい。
a)有機または有機金属蛍光ナノ結晶を備えるまたは含む少なくとも1つの無機および/または有機鉱物層を調製するためにあるステップと、
b)ステップa)で得られる前記無機および/または有機鉱物層の一部を溶解するステップであって、それにより、無機および/または有機鉱物層のナノ結晶の少なくとも一部を、無機および/または有機鉱物層から出現させるか、または、外部環境に接触する前記ナノ結晶の表面を増加させる、溶解するステップとを備える。
(i)たとえば水の存在下で式(I)を有する、少なくとも1つの有機または有機金属蛍光化合物および少なくとも1つの金属アルコキシドを、たとえば、溶媒内で混合することによって、初期ゾルゲル混合物を調製するステップ(0a)と、おそらく、
(ii)初期混合物を反応させるために、初期ゾルゲル混合物を、時間dの間、貯蔵するステップ(0b)とを含む、ゾルゲル混合物を調製する事前ステップ(0)を含んでもよい。
有機または有機金属蛍光化合物、金属アルコキシドおよび溶媒は、本発明のナノ材料を実施する上述した実施形態の任意の実施形態に従って選択されてもよい。
ナノ結晶化は、強い瞬時の核形成と、それに続く、ゲルの粘度および/または多孔度を通した核成長の制御によってもたらされてもよい。有機相の過飽和は、有機溶媒の非常に急速な蒸発によって引き起こされる可能性がある。
このアニーリングステップはまた、凝集体の結晶化度および/または無機および/または有機鉱物層の安定性の改善を含んでもよい。
は生物学的反応(たとえば、バイオチップ)の検出に基づく分野で使用される。
バイオチップは、より詳細には、核酸(DNAチップ)およびアミノ酸(タンパク質チップ)、抗原および抗体(免疫学的キャプタに関して情報を大量に収集するための生物化学的ツールである。収集された情報のデジタル処理技法に関連して、DNAチップは、DNAに対して直接到達することを可能にする研究(検出、分離、同定、調査)を先導することを可能にする。
酵素との結合に基づく免疫学的キャプタは、抗体/抗原を検出することを可能にする。
)材料がゾルゲル層を備えるとき、このステップは、以下のステップ、すなわち、
(i)たとえば水の存在下で式(I)を有する、少なくとも1つの有機または有機金属蛍光化合物および少なくとも1つの金属アルコキシドを、たとえば、溶媒内に混合することによって、初期混合物を調製するステップ(0a)、おそらく、
(ii)初期混合物を反応させるために、初期混合物を、時間dの間、貯蔵するステップ(0b)、
(iii)支持体上に、ステップ(ii)の間に得られたゾルゲル混合物を堆積させるステップ、および、
(iv)支持体の表面で、有機または有機金属蛍光ナノ結晶を備える無機および/または有機鉱物層を得るためにスピンコーティングするステップによって実施されうる。
照されたい。しかし、本発明を実施するために、(ナノ)材料の過剰の量を使用することは必要でない。
ラッグミラーは、異なる反射作用n1およびn2を有するいくつかの薄い誘電性層の連続積層であることが留意されるべきである。これらの層のそれぞれの厚さは、λ/(4n)に等しく、nは値n1またはn2を有する。変数1は、ブラッグミラーの場合、それに対して最大反射が望まれる波長に相当する。
別の態様によれば、本発明は、チップ、より詳細には、本発明による少なくとも1つの(ナノ)材料またはフィルムを備えるバイオチップ、キャプタまたはセンサに関する。チップ、より詳細には、バイオチップ、キャプタおよびセンサならびにその種々の操作上の実施態様は、当業者に知られており、種々の報告書および出版物の主題となっている。例証として、(i)D.L.Gerhold「Better Therapeutics through microarrays」Nature Genetics、32、p547−552(2002)[参考文献7]、(ii)M.A.Shipp「Diffuse large B−cell lymphoma outcome prediction by gene−expression profiling and supervised machined learning」Nature Medicine
8 pp68−74(2002)[参考文献8]および(iii)L.Quijada、M.SotoおよびJ.M.Requena「Genomic DNA Microarrays as a tool of gene exprassion in Leishmania」Expression Parasitology 111、pp64−70(2005)[参考文献9]に対して、参照が行われうる。
この感度の利得は、より詳細には、2つの主要な因子の組合せから得られる:
各ナノ結晶が、非常に多数(ナノ結晶の直径によれば、ナノ結晶当たり104〜1010個の蛍光物質)の蛍光物質で構成されうること、および、
蛍光物質間の供与体−供与体エネルギー移動、そのため、光励起は、フォスターの半径(供与体(分離された蛍光物質)とエネルギー受容体との間のエネルギーの移動距離の2倍である8nmの平均距離で大きなフィールドを調査することができる。
この改善は、蛍光抑制物質の1モルについて、ナノ結晶の水性懸濁内のクエンチされた蛍光物質のモル数を測定することによって観測されてもよい。観測される抑制効果(蛍光フェージングの改変)は、ナノ結晶の場合、非常に重要である。
本発明による、有機ナノ結晶を出現させるためにゾルゲル層の表面を部分的に溶解する方法は、本発明の一般的な態様を示すために、種々のナノ複合層に適用された。ピクリングは、異なる有機ナノ結晶を含有する3つの異なるゾルゲル層に関して実施された。これらは、以下の実施例1〜3に詳述される。
実施例1.前駆体TMOS+TMSEからの薄いケイ酸化ゾルゲル層内のルブレンナノ結晶
微結晶ルブレン粉末(1.8mg;0.033mmol)が、4.570mLのテトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)、0.257mLのテトラメチルシロキサン(tetramethylsiloxane)(TMOS)、0.222mLの1,2−ビストリメトキシシリル(trimethoxysilyl))エタン(TMSE)および0.219mLの0.1M HCl溶液を含有する
溶液内に溶解された。初期混合物内のモル比は、以下の通りである、すなわち、2 TMOS+1 TMSE+48 THF+10 H2O+0.005 ルブレン(H2Oは、0.1M HCl溶液と共に導入された水の量を指す)。
顕微鏡スライドは、その後、Suss Microtech Companyによって製造されたRC8 GYRSETタイプのスピンコータ内に導入される。以下の条件、すなわち、
回転速度:4,000rpm
加速度:3,000rpm2
回転の継続時間:10s
下でスピンコーティングによって薄いゾルゲル層が得られる。
その後、200nmの平均直径を有するルブレンナノ結晶が、こうして得られ、250nm厚の薄層内に含まれる。ナノ結晶は、共焦光学顕微鏡(図2)および透過型電子顕微鏡(図3)を使用して観察された。
実施例2.TMOS/GPTMS前駆体からの薄いケイ酸化ゾルゲル層内のローダミン
Bナノ結晶
ゾルゲル混合物は、実施例1の操作モードと同様の操作モードに従って、21.7mgのローダミン Bの微結晶粉末、3.662mLのMeOH、0.267mLのテトラメチルシロキサン(TMOS)、0.599mLの(3−グリシドキシプロピル)トリメトキシシラン(GPTMS)および0.277mLの0.1M HCl溶液を使用して調製された。初期混合物内のモル比は、以下の通りである、すなわち、0.4TMOS+0.6GPTMS+20MeOH+8H2O+0.01ローダミンB(H2Oは、0.1M HCl溶液内に導入された水の量を指す)。
スライドは、その後、1.10−3mol/L NaOH溶液内に4時間浸される。
このアレイおよび1.10−3mol/L NaOH溶液についての溶解速度は、約2nm/時間であり、そのため、先の実施例による結果が確認される。
実施例3.TMOS/TMSE前駆体からの薄いケイ酸化ゾルゲル層内のオーラミン Oナノ結晶
ゾルゲル混合物は、実施例1の操作モードと同様の操作モードに従って、42.36mgのオーラミン Oの微結晶粉末、3.528mLのTHF、0.257mLのテトラメチルシロキサン(TMOS)、0.222mLの1,2−ビストリメトキシシリル)エタン(TMSE)および0.219mLの0.1M HCl溶液を使用して調製された。初期混合物内のモル比は、以下の通りである、すなわち、2TMOS+1TMSE+75THF+10H2O+0.04オーラミン O(H2Oは、0.1M HCl溶液内に導入された水の量を指す)。
スライドは、その後、1.10−1mol/L NaOH溶液内に1時間30分浸される。ピクリング法はまた、先の実施例で使用される濃縮溶液より濃い濃縮溶液に関してう
まく働くことが留意されるべきである。溶解速度は、その後、増加する。
実施例4
ナノ結晶の水性懸濁液が調製される。エタノール/THF3:7の混合物内の10mLの1.3mmol/Lルブレン溶液が、小さな針を有するシリンジによって、100mLの5mmol/L水性CTACl(セチルトリメチルアンモニウムクロライドcethyl trimethyl ammonium chloride))溶液内に注入される。溶液は、50nmメッシュを有するMillipore社製フィルタを通してろ過される。蛍光分子の濃度は、1cmの光学経路を有する石英ボール内での吸収によって測定される。蛍光は、放出および励起用の2nmスロットを有する495nmの励起によるスペクトル蛍光計SPEX Fluorolog内で測定される。その蛍光強度は、既知のクエンチャ(プローブ分子であって、最初に励起されるナノ結晶と、ナノ結晶の表面上にあるこの分子との間の非放射性エネルギー移動によってナノ結晶の蛍光を抑制する、プローブ分子)の添加について測定された。通常のクエンチャはシバクロンブルーである。別のクエンチャはメチレンブルーである。両方が、水内で1mmol/Lまで溶解されうる。図1は、ルブレンの100個の分子について1つのクエンチャを用いると、蛍光のクエンチングの33%が得られることを示す。IO/I「シュテルンフォルマー」曲線は、この実施例のルブレンナノ結晶上でのクエンチャ、シバクロンブルー(CB)の吸収に従って直線である。傾斜は、その蛍光が、各クエンチャ分子によってクエンチングされるナノ粒子内のルブレン分子数を与える。
参考文献の一覧
(1)C.J. BrinkerおよびG.W. Scherer、Sol−gel Science、The Physics and Chemistry of SolGel Processing、Academic Press、New York、1990
(2)D. Avnir、V.R. KaufmanおよびR. Reisfeld、J. Non.Cryst.Solids、1985、74、395〜406
(3)C. SanchezおよびF. Ribot、New J. Chem.、1994、18、1007〜1047
(4)仏国特許第 2 853 307号
(5)国際特許公開第2004/042376号
(6)国際特許公開第2007/045755号
(7)D.L.Gerhold「Better Therapeutics through microarrays」Nature Genetics、32、p547−552(2002)
(8)M.A.Shipp「Diffuse large B−cell lymphoma outcome prediction by gene−expression
profiling and supervised machine learning」Nature Medicine 8 pp68−74(2002)
(9)L.Quijada、M.SotoおよびJ.M.Requena「Genomic DNA Microarrays as a tool of gene exprassion in Leishmania」Expression Parasitology 111、pp64−70(2005)
上記参考文献のそれぞれが、参照によりその全体が本明細書に統合される。
Claims (23)
- 少なくとも1つの無機および/または有機鉱物層を備える材料であって、材料内に、前記層の表面から出現する少なくとも1つのタイプの有機または有機金属蛍光ナノ結晶が集積化され、それにより、前記ナノ結晶の少なくともある部分は外部環境に直接接触する材料。
- 前記無機および/または有機鉱物層は、ケイ酸塩、チタン酸塩、ジルコン酸塩、錫酸塩、ホウ酸塩、アルミン酸塩またはイットリウム酸塩タイプのゾルゲルアレイである請求項1に記載の材料。
- フィルムの形態である請求項1または2に記載の材料。
- 前記少なくとも1つのナノ結晶は、固体状態において蛍光を発し、かつ、有機溶媒内で溶解性がある少なくとも1つの有機分子または配位複合物を含み、前記有機分子または配位複合物は、多環芳香族系列、芳香族系列、スチルベン系列、ナフチルイミド系列、ローダミン系列、オーラミン系列、ペリレンジイミド系列、ジピロメテン-ボロンジフルオリ
ド誘導体および希土類複合物の蛍光化合物を含む群から選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載の材料。 - 前記有機分子または配位複合物は、ジフェニルアントラセン、ルブレン、テトラセン、シアノ-メトキシ-ニトロ-スチルベン(CMONS)、ジメチルアミノ-ニトロ-スチルベ
ン、ナフチルイミド、ローダミン B、オーラミン Oおよびユーロピウム複合物を含む群から選択される請求項4に記載の材料。 - 前記少なくとも1つのナノ結晶は、前記ナノ結晶の表面上に、少なくとも1つのタイプのプローブを有する請求項1〜5のいずれか1項に記載の材料。
- 少なくとも1つのプローブは、着色インジケータ、DNA、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、炭化水素、糖タンパク質および脂質を含む群から選択される請求項6に記載の材料。
- 少なくとも1つのプローブは、前記少なくとも1つのナノ結晶上にグラフティングされる請求項6または7に記載の材料。
- 前記少なくとも1つのナノ結晶は、10〜500nmの範囲の直径を有する請求項1〜8のいずれか1項に記載の材料。
- 前記少なくとも1つのタイプのナノ結晶は、せいぜい+/−20%だけ変動するサイズ分布を有する請求項1〜9のいずれか1項に記載の材料。
- 前記少なくとも1つのタイプのナノ結晶は、前記無機および/または有機鉱物層に関して前記ナノ結晶の直径の2〜50%だけ出現する請求項1〜10のいずれか1項に記載の材料。
- 材料が請求項1〜11のいずれか1項に記載の材料であることを特徴とする材料フィルム。
- 固体支持体上に配置される請求項12に記載のフィルム。
- 50〜1,500nmの範囲の厚さを有する請求項12または13に記載のフィルム。
- 無機および/または有機鉱物層を備える材料を製造する方法において、材料内に、前記層の表面から出現する少なくとも1つのタイプの有機または有機金属蛍光ナノ結晶が集積化され、それにより、前記ナノ結晶の少なくともある部分は外部環境に直接接触する、方法であって、
a)有機または有機金属蛍光ナノ結晶を備えるまたは含む少なくとも1つの無機および/または有機鉱物層を調製するためにあるステップと、
b)ステップa)で得られる前記無機および/または有機鉱物層の一部を溶解するステップであって、それにより、前記無機および/または有機鉱物層の前記ナノ結晶の少なくとも一部を、前記無機および/または有機鉱物層から出現させるか、または、外部環境に接触する前記ナノ結晶の表面を増加させる、溶解するステップとを備える方法。 - 前記溶解するステップは、前記無機および/または有機鉱物層の表面を均質にピクリングすることを可能にする作用物質によって実施される請求項15に記載の方法。
- ピクリングすることを可能にする前記作用物質は、強塩基性または弱塩基性水性溶液である請求項16に記載の方法。
- 前記溶解するステップは、前記無機および/または有機鉱物層をピクリングすることによって、前記無機および/または有機鉱物層の薄化について5〜100nm/時間の範囲の速度を可能にするように制御される請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- ステップa)の前記無機および/または有機鉱物層は、ゾル-ゲルアレイの薄層内で有
機または有機金属蛍光ナノ結晶の結晶化によって得られる請求項15〜18のいずれか1項に記載の方法。 - 前記得られるアレイは、アニーリングステップを受ける請求項19に記載の方法。
- 基材を備えるバイオチップ、キャプタおよび/またはセンサ用の支持体であって、前記基材の表面は、請求項1〜11のいずれか1項に従って規定されるような材料層、または、請求項12、13または14に従って規定されるようなフィルムを備える支持体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1つの材料、または、請求項12、13または14に記載のフィルムを備えるチップ、キャプタまたはセンサ。
- 100個の蛍光分子の中で標的分子を検出する能力を有する、請求項22に記載のチップ、キャプタまたはセンサ。
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