JP5250419B2 - 細胞死抑制剤 - Google Patents
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Description
リウマチ患者の滑膜液や血清中のMIF濃度、急性呼吸促迫症候群患者の肺胞洗浄液中のMIF濃度、腎臓移植を受けた患者の拒絶反応時における尿中のMIF濃度、急性心筋梗塞、糖尿病、全身性エリテマトーデス、クローン病およびアトピー性皮膚炎の患者の血清中のMIF濃度は、健常人と比べて顕著に上昇している。
各種動物病態モデルにおいて、MIFに対する抗体投与およびMIFの欠失は、腎炎、肝炎、肺炎、関節炎、エンドドキシンショックなどの症状の改善効果を示すことが報告されている(International Journal of Molecular Medicine、第2巻、17頁、1998年)。
近年、MIFが酸化ストレスで誘発した細胞死を抑制すること(非特許文献1 J.Exp.Med.190巻,1375−1382頁,1999年、非特許文献2 PNAS 99巻,345−350頁,2001年)、GSTの発現を誘導すること(非特許文献3 Cardiovascular Res.52巻,438−445頁,2001年)が報告されている。WO 03/20719号公報(特許文献1)には、細胞死抑制作用およびMIFに結合する能力を有する1,3−ベンゾチアジノン誘導体が、WO 03/90782号公報(特許文献2)には、MIFに結合する物質(例、1,3−ベンゾチアジノン誘導体等)が細胞死抑制作用、antioxidant response element(ARE)制御下にある遺伝子の発現やタンパク質産生を増強することが報告されている。
立体構造解析より、MIFの1位Proは、32位Lys、64位Ile、95位Tyr、97位Asnと疎水性ポケットを形成し、種々の化合物と結合することが報告されている(非特許文献4 Expert Opin.Ther.Targets,7巻,153−164頁,2003年)。
一方、近年、酸化ストレスによる細胞死が、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など)、虚血性疾患(例、心筋梗塞、心不全、脳卒中、脳梗塞、虚血性急性腎不全など)、骨・関節疾患(例、骨粗鬆症、変形性関節症、リウマチなど)、消化器疾患(例、炎症性腸疾患、急性膵炎など)、肝疾患(例、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎など)、糖尿病、エイズなど種々の疾患の発症または進展に深く関わっていることが明らかとなってきている(別冊・医学のあゆみ、79頁、2005年;別冊・医学のあゆみ、8頁、1997年;日本臨床、第54巻、1996年)。Antioxidant response element(ARE)は、酸化ストレスに対する多様な防御因子の発現を調節しており、その転写活性化は酸化ストレスに対する最も重要な細胞の防御機構の一つと考えられている(Current Pharmaceutical Design 第10巻、879頁、2004年)。また、リウマチの治療に用いられる金製剤やNSAIDの薬効にはAREで制御される防御因子の発現亢進が関与する可能性が指摘されている(The Journal of Biological Chemistry 第276巻、34074頁、2001年;Free Radical Biology and Medicine 第37巻、650頁、2002年)。
以上のような状況に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、a)MIFと特異的に結合する1,3−ベンゾチアジノン誘導体がMIFのN末端付近に結合すること、b)MIFが、MIFと結合する該誘導体の存在下で、AREを活性化すること、c)MIFが、AREを活性化することなどを見出した。これらの知見に基づいてさらに検討を重ね、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
〔1〕MIFまたはその改変体を含有してなるARE活性化剤(または組成物)、
〔2〕MIFが、配列番号:1または配列番号:7で表されるアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩である上記〔1〕記載の剤、
〔2a〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩である上記〔1〕記載の剤、
〔2b〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列と95%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩であって、ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用を有するものである上記〔1〕記載の剤、
〔2c〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、1〜数個(例えば、1〜6個)のアミノ酸が欠失、置換および/または付加したアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩であって、ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用を有するものである上記〔1〕記載の剤、
〔3〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN端側、32番目付近(例えば、22〜42番目、より好ましくは27〜37番目、さらに好ましくは30〜34番目)、64番目付近(例えば、54〜74番目、より好ましくは59〜69番目、さらに好ましくは62〜66番目)、95番目付近(例えば、85〜96番目、より好ましくは90〜96番目、さらに好ましくは93〜96番目)および97番目付近(例えば、97〜107番目、より好ましくは97〜102番目、さらに好ましくは97〜99番目)から選ばれる少なくとも一つのアミノ酸が欠失、付加または(および)置換された改変体である上記〔1〕記載の剤、
〔4〕N端側が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列の第1〜5番目のアミノ酸配列である上記〔3〕記載の剤、
〔5〕MIFまたはその改変体と、MIFに結合する能力を有する物質とを組み合わせてなるARE活性化剤、
〔5a〕物質が、抗MIF抗体である、上記〔5〕記載の剤、
〔6〕物質が、MIFを活性化する能力を有する物質である上記〔5〕記載の剤、
〔7〕物質が、1,3−ベンゾチアジノン誘導体である上記〔5〕記載の剤、
〔8〕1,3−ベンゾチアジノン誘導体が、式
〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノ、
R2は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいアミノ、
nは1または2を示す〕で表される化合物またはその塩である上記〔7〕記載の剤、
〔9〕MIFの改変体を含有してなる細胞死抑制剤、
〔10〕MIFが、配列番号:1または配列番号:7で表されるアミノ酸配列を含有するタンパク質である上記〔9〕記載の剤、
〔10a〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩である上記〔9〕記載の剤、
〔10b〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列と95%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩であって、ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用を有するものである上記〔9〕記載の剤、
〔10c〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、1〜数個(例えば、1〜6個)のアミノ酸が欠失、置換および/または付加したアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩であって、ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用を有するものである上記〔9〕記載の剤、
〔11〕MIFの改変体が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN端側、32番目付近(例えば、22〜42番目、より好ましくは27〜37番目、さらに好ましくは30〜34番目)、64番目付近(例えば、54〜74番目、より好ましくは59〜69番目、さらに好ましくは62〜66番目)、95番目付近(例えば、85〜96番目、より好ましくは90〜96番目、さらに好ましくは93〜96番目)および97番目付近(例えば、97〜107番目、より好ましくは97〜102番目、さらに好ましくは97〜99番目)から選ばれる少なくとも一つのアミノ酸が欠失、付加または(および)置換された改変体である上記〔9〕記載の剤、
〔12〕N端側が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列の第1〜5番目のアミノ酸配列である上記〔11〕記載の剤、
〔13〕MIFまたはその改変体と、MIFに結合する能力を有する物質とを組み合わせてなる細胞死抑制剤、
〔14〕物質が、マクロファージ遊走阻止因子を活性化する能力を有する物質である上記〔13〕記載の剤、
〔15〕物質が、1,3−ベンゾチアジノン誘導体である請求項〔13〕記載の剤、
〔16〕1,3−ベンゾチアジノン誘導体が、式
〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノ、
R2は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいアミノ、
nは1または2を示す〕で表される化合物またはその塩である上記〔15〕記載の剤、
〔17〕循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療剤である上記〔1〕〜〔16〕のいずれかに記載の剤、
〔18〕MIFを改変することを特徴とするAREの活性化方法、
〔19〕MIFを改変することを特徴とする細胞死抑制方法、
〔20〕MIFを改変することを特徴とする循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療方法、
〔21〕マクロファージ遊走阻止因子またはその改変体と、マクロファージ遊走阻止因子に結合する能力を有する物質とを組み合わせることを特徴とする循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病の予防・治療方法、
〔22〕Antioxidant response element活性化剤を製造するためのマクロファージ遊走阻止因子またはその改変体の使用、
〔23〕Antioxidant response element活性化剤を製造するためのマクロファージ遊走阻止因子またはその改変体と、マクロファージ遊走阻止因子に結合する能力を有する物質とを組み合わせた使用、
〔24〕細胞死抑制剤を製造するためのマクロファージ遊走阻止因子の改変体の使用、
〔25〕細胞死抑制剤を製造するためのマクロファージ遊走阻止因子またはその改変体およびマクロファージ遊走阻止因子に結合する能力を有する物質の使用、
〔26〕循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病を予防・治療する医薬を製造するためのマクロファージ遊走阻止因子またはその改変体の使用、
〔27〕循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌または糖尿病を予防・治療する医薬を製造するためのマクロファージ遊走阻止因子またはその改変体およびマクロファージ遊走阻止因子に結合する能力を有する物質の使用などに関する。
(a)MIFまたはその改変体はARE活性化剤として、(b)MIFまたはその改変体と、MIFに結合する能力を有する物質(例、1,3−ベンゾチアジノン誘導体、抗体など)との組み合わせはARE活性化剤として、安全で優れた細胞死抑制剤、例えば循環器系疾患、骨・関節疾患、感染症疾患、炎症性疾患、腎疾患、中枢疾患、癌、糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
図2は、hMIFと化合物AおよびhMIF−P1Sと化合物Aの結合結果を示す。図中、縦軸は表面プラズモン共鳴シグナル(レゾナンスユニット)を、横軸は時間(秒)を示す。
図3は、ラットMIFの化合物B存在下におけるARE活性化作用の結果を示す。図中、縦軸はルシフェラーゼの発光量を、横軸はラットMIFおよび化合物Bの量(培養液中濃度)を示す。
図4は、ラットMIFと化合物Aまたは化合物Cの結合結果の比較を示す。図中、縦軸は表面プラズモン共鳴シグナル(レゾナンスユニット)を、横軸は時間(秒)を示す。
図5は、hMIFと化合物A、hMIF−P1Sと化合物AおよびHis−hMIFと化合物Aの結合結果の比較を示す。図中、縦軸は表面プラズモン共鳴シグナル(レゾナンスユニット)を、横軸は時間(秒)を示す。
図6は、ラットMIFのGST YaまたはHO−1発現誘導作用を示す。図中、縦軸はGST Ya又はHO−1のmRNA量を、横軸はラットMIF量(培養液中濃度)を示す。
1.本発明で用いられるMIFまたはその改変体
本発明で用いられるマクロファージ遊走阻止因子(MIF)としては、配列番号:1(hMIF)または配列番号7(rMIF)で表されるアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩などが挙げられる。 MIFの改変体としては、配列番号:1又は配列番号:7で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその塩などが挙げられる。配列番号:1又は配列番号:7で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有するタンパク質は、配列番号:1または配列番号:7で表されるアミノ酸配列と約50%以上、好ましくは70%以上、好ましくは80%以上、好ましくは90%以上、好ましくは95%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含有し、MIFと同様の生理活性(ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用)を有するものを含む。
また、配列番号:1又は配列番号:7で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有するタンパク質は、そのアミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは1〜20個程度、より好ましくは1〜10個程度、さらに好ましくは数(1〜5)個)のアミノ酸が欠失し、または、そのアミノ酸配列に1または2個以上(好ましくは1〜20個程度、より好ましくは1〜10個程度、さらに好ましくは数(1〜6)個)のアミノ酸が付加し、または、そのアミノ酸配列に1または2個以上(好ましくは1〜20個程度、より好ましくは1〜10個程度、さらに好ましくは数(1〜6)個)のアミノ酸が挿入され、または、そのアミノ酸配列中の1または2個以上(好ましくは1〜20個程度、より好ましくは1〜10個程度、さらに好ましくは数(1〜6)個)のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよいタンパク質であって、MIFと同様の生理活性(ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用)を有するものを含む。
MIFの改変体としては、配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN端側(例、第1〜5番目のアミノ酸配列など)、32番目付近(例えば、22〜42番目、より好ましくは27〜37番目、さらに好ましくは30〜34番目)、64番目付近(例えば、54〜74番目、より好ましくは59〜69番目、さらに好ましくは62〜66番目)、95番目付近(例えば、85〜96番目、より好ましくは90〜96番目、さらに好ましくは93〜96番目)および97番目付近(例えば、97〜107番目、より好ましくは97〜102番目、さらに好ましくは97〜99番目)から選ばれる少なくとも一つのアミノ酸(例えば1〜10個、好ましくは1〜5個、より好ましくは1または2個のアミノ酸)が欠失、付加または(および)置換された改変体などが挙げられる。 MIFと結合する物質がMIFのN末端(Pro)付近に結合すること、MIFがMIFと結合し得る物質の存在下でAREを活性化すること、MIFの1位Proは、32位Lys、64位Ile、95位Tyr、97位Asnと疎水性ポケットを形成し種々の化合物と結合することが報告されている(Expert Opin.Ther.Targets,7巻,153−164頁,2003年)ことから、配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN端側、32番目付近、64番目付近、95番目付近および97番目付近のアミノ酸は、ARE活性化に密接に関連していることが考えられる。従って、上記部分のアミノ酸のうち、少なくとも一つのアミノ酸が欠失、付加または(および)置換されたMIF改変体は、有意なARE活性化作用、細胞死抑制作用を有する可能性があると考えられる。
なお、これに限定されるわけではないが、以下の同一群に含まれるアミノ酸残基は一般的に相互に置換可能である。
(第1群)ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン、2−アミノブタン酸、メチオニン、o−メチルセリン、t−ブチルグリシン、t−ブチルアラニンおよびシクロヘキシルアラニン
(第2群)アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2−アミノアジピン酸および2−アミノスベリン酸
(第3群)アスパラギンおよびグルタミン
(第4群)リジン、アルギニン、オルニチン、2,4−ジアミノブタン酸および2,3−ジアミノプロピオン酸
(第5群)プロリン、3−ヒドロキシプロリン、および4−ヒドロキシプロリン
(第6群)セリン、スレオニンおよびホモセリン
(第7群)フェニルアラニンおよびチロシン
したがって、配列番号:1で表されるアミノ酸配列のN端側、32番目付近、64番目付近、95番目付近および97番目付近におけるアミノ酸が上記第1群〜第7群に記載の置換可能なアミノ酸で置換されたアミノ酸配列を有するMIFの改変体は、本発明において好ましく用いることができる。
また、本発明で用いることができるMIFの改変体は、所望の薬理活性(ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用)を有する限り、配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、そのN端側、32番目付近、64番目付近、95番目付近および97番目付近のアミノ酸以外を変異させることもできる。このようなMIFの改変体としては、例えば、配列番号:1で表されるアミノ酸配列において、そのN端側、32番目付近、64番目付近、95番目付近および97番目付近のアミノ酸以外の配列部分において、1〜複数個(例えば、1〜10個、好ましくは1〜数個(例えば、1〜6個)、さらに好ましくは1又は2個)のアミノ酸が欠失、置換、付加及び/又は挿入したアミノ酸配列を有するタンパク質が挙げられる。
さらに、MIFの改変体としては、MIFと特異的に結合する物質(例、1,3−ベンゾチアジノン誘導体、抗MIF抗体など)がMIFと結合している状態のMTFなども含まれる。
MIFおよびその改変体は、市販品を購入してもよく、あるいは自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造できる。例えば、本発明で用いられるMIFまたはその改変体は、公知の遺伝子工学的手法(例えば、後述の実施例、参考例、実験例などの記載を参照)、公知のタンパク質・ペプチド合成法などを用いて製造することができる。公知のタンパク質・ペプチドの合成法は、例えば、固相合成法、液相合成法などを含む((i)M.BodanszkyおよびM.A.Ondetti、ペプチド・シンセシス(Peptide Synthesis),Interscience Publishers,New York(1966年);(ii)SchroederおよびLuebke、ザ・ペプチド(The Peptide),Academic Press,New York(1965年);(iii)泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善(株)(1975年);(iv)矢島治明および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学 IV、205、(1977年);(v)矢島治明監修、続医薬品の開発、第14巻、ペプチド合成、広川書店、など参照)。
また、反応後は通常の精製法、例えば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のタンパク質・ペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるタンパク質・ペプチドが遊離体である場合は、公知の方法あるいはそれに準じる方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法あるいはそれに準じる方法によって遊離体または他の塩に変換することができる。なお、MIFおよびその改変体は、ARE活性化作用または/および細胞死抑制作用を有している限り、公知の方法により、糖鎖修飾、リン酸化、カルボニル化、ユビキチン化、アセチル化、メチル化、脂質修飾等されていてもよい。
2.MIF又はその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを組み合わせてなるARE活性化剤
本発明は、MIF又はその改変体とMIFに結合する能力を有する物質(以下、結合物質ともいう。)とを組み合わせてなるARE活性化剤をも包含する。
MIF又はその改変体としては、上述のMIF又はその改変体を用いることができる。MIF又はその改変体と結合物質とを組み合わせてなるARE活性化剤においては、配列番号:1または7で表されるMIF又はその改変体の1番目のアミノ酸がProであることが好ましく、さらに、配列番号1または7で表されるMIF又はその改変体のN末端のアミノ酸がProであることが好ましい。MIF又はその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを組み合わせてなるとは、MIF又はその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とが、共有結合している場合のほか、疎水的、電気的、イオン的に相互に影響する状態で結合していることをも意味する。
(MIF又はその改変体に結合または活性化する能力を有する物質)
MIF又はその改変体に結合する能力を有する物質としては、MIF又はその改変体に結合する能力を有する物質であればいずれでもよく、MIF又はその改変体の機能を調節する物質であってもよい。例えば、MIFを活性化する能力を有する物質などが挙げられる。
MIFに結合する能力を有する物質としては、例えば、置換基を有していてもよい5〜8員の環状化合物であって環を構成する原子に少なくとも一つの炭素原子を含む化合物、各々が5〜8員である置換基を有していてもよい2環性化合物であって環を構成する原子に少なくとも一つの炭素原子を含む化合物などが挙げられる。ここで、置換基としては、1,3−ベンゾチアジノン誘導体の式中R1又はR2における置換基と同様のものが挙げられる。
MIFに結合する能力を有する物質としては、例えば、(a)MIFに対する抗体、(b)1,3−ベンゾチアジノン誘導体などが挙げられる。
結合物質としては、1,3−ベンゾチアジノン誘導体である場合が好ましい。また、結合物質が1,3−ベンゾチアジノン誘導体である場合には、上述のように配列番号:1または7で表されるMIF又はその改変体の1番目のアミノ酸がProであることが好ましく、さらに、配列番号1または7で表されるMIF又はその改変体のN末端のアミノ酸がProであることが好ましい。
MIFを活性化する能力を有する物質としては、例えば、(b)1,3−ベンゾチアジノン誘導体などが挙げられる。
MIFに対する抗体としては、MIFに特異的に反応するものであればよく、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。該抗体は、MIFを抗原として用い、公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。
(1,3−ベンゾチアジノン誘導体)
1,3−ベンゾチアジノン誘導体としては、式
〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノ、
R2は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいアミノ、
nは1または2を示す〕で表される化合物またはその塩、WO 03/20719号公報、WO 03/90782号公報、WO2006−132438号公報などに記載されている化合物などが挙げられる。
上記式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、アシルまたは置換基を有していてもよいアミノを示す。
R1で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
R1で示される「ハロゲン化されていてもよいアルキル」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいアルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC1−6アルキルなど)などが挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
R1で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのC1−8アルコキシなどが挙げられる。
R1で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」の「置換基」としては、後述のR3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」などが、1ないし3個置換可能な位置に用いられる。
R1で示される「アシル」としては、例えば、式:−(C=O)−R3、−(C=O)−OR3、−(C=O)−NR3R4、−(C=S)−NHR3、−SO−R5、−SO2−R5 または−SO2−NHR3〔式中、R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、R4は水素原子またはC1−6アルキル、R5は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシルなどが挙げられる。
前記式中、R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど)などが挙げられる。このうち、炭素数1ないし16個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
「アルキル」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)などが好ましい。
「アルケニル」としては、例えばC2−6アルケニル(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニルなど)などが好ましい。
「アルキニル」としては、例えば C2−6アルキニル(例、エチニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ヘキシニルなど)などが好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばC3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)などが好ましい。
「アリール」としては、例えばC6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなど)などが好ましい。
「アラルキル」としては、例えばC7−16アラルキル(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなど)などが好ましい。
R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル、カルボキシC2−6アルケニル(例、2−カルボキシエテニル、2−カルボキシ−2−メチルエテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ(例、エトキシカルボニルメチルオキシなど)、ヒドロキシ、C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなど)、C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ、C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなど)、C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノなど)、モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノなど)、ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノなど)、ホルミル、カルボキシ、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C3−6シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)、C7−16アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニルなど)、C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニルなど)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、5ないし6員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニルなど)、カルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、アミノ化されていてもよいC1−6アルキル−カルバモイル、C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど)、5ないし6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)、C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルなど)、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノなど)、C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど)、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど)、C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノなど)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど)、C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、C6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど)、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ、5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニルなど)、スルホなどが挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいアルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC1−6アルキルなど)などが挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC2−6アルケニル(例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなど)などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC2−6アルキニル(例、2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなど)などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−8アルコキシ」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1−8アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど)などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ」としては、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオなど)などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ」の「5ないし7員飽和環状アミノ」としては、例えば、1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5ないし7員飽和環状アミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロアゼピン−1−イルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなど)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、5ないし10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニルなど)、オキソなどが1ないし3個挙げられる。
R3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環、(ii)5ないし10員非芳香族複素環または(ii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価基などが挙げられる。
上記「5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、4H−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、またはこれらの環(好ましくは単環)が1ないし複数個(好ましくは1または2個)の芳香環(例、ベンゼン環等)と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「5ないし10員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどが挙げられる。
上記「7ないし10員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどが挙げられる。
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、好ましくは、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の(単環または2環式)複素環基である。具体的には、例えば2−チエニル、3−チエニル、2−フリル、3−フリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、ピラジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、3−ピロリル、2−イミダゾリル、3−ピリダジニル、3−イソチアゾリル、3−イソオキサゾリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ「b]フラニルなどの芳香族複素環基、例えば1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、2−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などである。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5ないし6員の複素環基等がさらに好ましい。具体的には、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、ピラジニル、2−ピリミジニル、3−ピロリル、3−ピリダジニル、3−イソチアゾリル、3−イソオキサゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、2−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば前記R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R4で示される「C1−6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
R5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
R1で示される「置換基を有していてもよいアミノ」の「置換基」としては、前記のR3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」などが、1ないし2個挙げられる。
R1の具体例としては、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)ヒドロキシ、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、(5)カルボキシ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルおよびC6−10アリールから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、(6)C1−6アルキル−カルバモイル、(7)C3−6シクロアルキル−カルバモイル、(8)5または6員飽和環状アミノ−カルボニルなどが挙げられる。
R1として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル(好ましくはC1−6アルキル)またはハロゲン化されていてもよいアルコキシ(好ましくはC1−6アルコキシ)などが挙げられる。特に好ましくは水素原子である。
R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
R2で示される「置換基を有していてもよいアミノ」としては、前記のR1で示される「置換基を有していてもよいアミノ」が挙げられる。
R2として好ましくは、(1)ハロゲン原子、
(2)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)カルボキシ、(iv)シアノ、(v)カルボキシ−C1−6アルコキシ、(vi)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、(viii)C1−6アルキル−カルボニルオキシ、(ix)C1−6アルコキシ−カルボニル、(x)(a)カルボキシを有していてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル、(b)C1−6アルキルスルホニルおよび(c)C6−10アリールスルホニルから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル、(xi)カルボキシを有していてもよい5または6員飽和環状アミノ−カルボニル、(xii)C1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1−6アルキルチオ、(xiii)C1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1−6アルキルスルフィニル、(xiv)C1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1−6アルキルスルホニル、(xv)C7−12アラルキルチオ、(xvi)C7−12アラルキルスルフィニル、(xvii)C7−12アラルキルスルホニル、(xvii)5または6員芳香族複素環−チオ、(xix)(a)C1−6アルキル、(b)C1−6アルコキシ−カルボニル、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル、(d)C6−10アリール−カルボニル、(e)チエニルカルボニル、(f)C1−6アルキルチオ−C1−6アルキル−カルボニル、(g)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、(h)C1−6アルキルスルホニル、(i)C6−10アリールスルホニル、(j)ジ−C1−6アルキルホスホノ、(k)ジ−C1−6アルキルチオホスホノおよび(l)C6−10アリール−カルバモイルから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいアミノ、(xx)フタルイミド、(xxi)C1−6アルキルスルホニルオキシ、(xxii)5または6員芳香族複素環基、(xxiii)C1−6アルキルを有していてもよいホスホノ、(xxiv)(a)C7−12アラルキル、(b)ハロゲン化されていてもよいC6−10アリールおよび(c)ヒドロキシから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノおよび(xxv)5ないし7員環状アミノ−カルボニルから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル、
(3)カルボキシまたはC1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1−6アルケニル、
(4)C1−6アルコキシを有していてもよいC6−10アリール、
(5)C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、フタルイミド、ジ−C1−6アルキルスルホンアミドおよびジ−C1−6アルキルアミノメチレンスルホンアミドから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキルチオを有していてもよいC6−10アリールオキシ、
(7)C7−12アラルキルオキシ、
(8)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1−6アルキルスルフィニル、
(10)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、カルボキシおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル、
(11)ハロゲン原子、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいC6−10アリールチオ、
(12)C1−6アルキルを有していてもよいC6−10アリールスルフィニル、
(13)C1−6アルキルを有していてもよいC6−10アリールスルホニル、
(14)カルボキシ、
(15)C1−6アルコキシ−カルボニル、
(16)C7−12アラルキルチオ、
(17)C7−12アラルキルスルフィニル、
(18)C7−12アラルキルスルホニル、
(19)C1−6アルキル、C7−12アラルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニル、C6−10アリール−カルボニル、C3−6シクロアルキル−カルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニルおよびモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−カルボニルから選ばれる1〜2個の置換基を有していてもよいアミノ、
(20)(i)ハロゲン化されていてもよいC6−10アリール、(ii)C7−12アラルキル、(iii)ヒドロキシ、(iv)C1−6アルコキシ−カルボニルまたはカルボキシを有していてもよいC1−6アルキル、(v)オキソ、(vi)C1−6アルキル−カルボニル、(vii)C6−10アリール−カルボニルおよび(viii)C1−6アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ、
(21)(i)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルコキシ−カルボキサミドおよびヒドロキシから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル、(ii)C7−12アラルキルおよび(iii)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル、
(22)5ないし7員環状アミノ−カルボニル、
(23)C1−6アルキルを有していてもよい5または6員芳香族複素環基、
(24)シアノ、
(25)C1−6アルキルを有していてもよい5ないし10員芳香族複素環基−チオ、
(26)C1−6アルキルカルボニル、および
(27)オキソから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有している芳香族複素環〔例、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、テトラヒドロキノリルまたはチアゾリル(好ましくはピリジルさらに好ましくは2−または4−ピリジル)〕などが挙げられる。該ピリジルは、N−オキシド化されていてもよい。該ピリジルの置換基としては、アミノ化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルが好ましい。
さらに好ましくは、R2は、(1)C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、カルボキシ−C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルおよびC1−6アルキルスルホニルオキシから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル、(2)カルボキシまたはC1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1−6アルケニル、(3)モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノまたはC1−6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1−6アルキルチオ、(4)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノを有していてもよいC1−6アルキルスルフィニル、(5)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノを有していてもよいC1−6アルキルスルホニル、(6)C7−12アラルキルチオ、(7)C7−12アラルキルスルフィニル、(8)C7−12アラルキルスルホニル、(9)(i)ハロゲン原子、C1−6アルコキシおよびアミノから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル、(ii)C7−12アラルキルおよび(iii)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイルおよび(10)5ないし7員環状アミノ−カルボニルから1ないし3個選ばれる置換基をそれぞれ有しているピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、テトラヒドロキノリルまたはチアゾリル(好ましくはピリジル、さらに好ましくは2−または4−ピリジル)などが挙げられる。該ピリジルは、N−オキシド化されていてもよい。該ピリジルの置換基としては、アミノ化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルが好ましい。
式(I)で表される化合物の「塩」としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
式(I)で表される化合物が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、式(I)で表される化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
式(I)で表される化合物に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
式(I)で表される化合物は、市販品を購入してもよく、あるいは自体公知の方法またはそれに準じた方法により製造できる。なお、上記のような1,3−ベンゾチアジノン誘導体およびその製造法法の詳細については、例えば、WO 03/20719号公報、WO 03/90782号公報、WO2006−132438号公報などを参照することができる。
(MIFまたはその改変体の薬理作用、治療用途など)
MIFまたはその改変体は、細胞保護因子(例、ヘムオキシゲナーゼ−1(Heme oxygenase−1)など)の発現を誘導し、ARE活性化作用を有していることより、細胞死を抑制することができる。さらには薬物(例、抗癌剤、HMG−CoA還元酵素阻害薬など)による副作用を軽減することもできる。MIFまたはその改変体と結合物質とを組み合わせてなるARE活性剤は、細胞保護因子(例、ヘムオキシゲナーゼ−1(Heme oxygenase−1)など)の発現を誘導し、ARE活性化作用を有していることより、細胞死を抑制することができる。さらには薬物(例、抗癌剤、HMG−CoA還元酵素阻害薬など)による副作用を軽減することもできる。
また、MIFまたはその改変体は、ARE活性化作用を有していることより、細胞保護因子(例、ヘムオキシゲナーゼ−1(Heme oxygenase−1)など)の発現を誘導し、細胞死を抑制することができる。さらには薬物(例、抗癌剤、HMG−CoA還元酵素阻害薬など)による副作用を軽減することもできる。MIFまたはその改変体と結合物質とを組み合わせてなるARE活性剤は、ARE活性化作用を有していることより、細胞保護因子(例、ヘムオキシゲナーゼ−1(Heme oxygenase−1)など)の発現を誘導し、細胞死を抑制することができる。さらには薬物(例、抗癌剤、HMG−CoA還元酵素阻害薬など)による副作用を軽減することもできる。 これより、(a)MIFまたはその改変体、(b)MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質との組み合わせは、安全で低毒性なARE活性化剤(例、ARE遺伝子の発現促進剤、AREタンパク質の発現促進剤、AREタンパク質の活性促進剤、ARE制御下遺伝子(例、ヘムオキシゲナーゼ−1(Heme oxygenase−1)、Liver glutathione S−transferase Ya subunit、Liver glutathione S−transferase Yc subunit、Glutathione S−transferase Yb subunit、Glutathione S−transferase Yc1 subunit、Gammma−glutamylcysteine synthetase、NAD(P)H:quinone reductase、UDP−glucuronosyltransferase,exon 1、Bilirunin−specific UDP−glucuronosyltransferase、NAD(P)H−menadione oxidereductaseなど)発現促進剤、ARE制御下遺伝子タンパク質(遺伝子産物)の産生亢進(促進)剤または活性促進剤など)、細胞死抑制剤(例、酸化ストレスによる細胞死、血清除去による細胞死、増殖因子の欠乏による細胞死、HMG−CoA還元酵素阻害薬による細胞死、抗癌剤による細胞死、NOによる細胞死、アミロイドβタンパク質による細胞死などの抑制剤)、細胞保護剤などとして、例えば循環器系疾患〔例、心筋症(例、拡張型心筋症、肥大型閉塞性心筋症、肥大型非閉塞性心筋症、特発性心筋症、収縮性心筋症、糖尿病性心筋症など)、心不全(例、慢性心不全、慢性うっ血性心不全、急性心不全、心代償不全、左心不全、右心不全、うっ血性心不全、急性うっ血性心不全、代謝性心不全心、拡張型心不全、高拍出性心不全、低拍出性心不全、難治性心不全、筋梗塞予後不全など)、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症(動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など)、虚血後再灌流障害など〕、骨・関節疾患〔例、慢性関節リウマチ、変形性関節症、変形性膝関節炎など〕、感染症疾患〔例、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など〕、炎症性疾患〔例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等の糖尿病性合併症;リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎;手術・外傷後の炎症;腫脹の緩解;咽頭炎;膀胱炎;肺炎;アトピー性皮膚炎;クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患;髄膜炎;炎症性眼疾患;肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など〕、腎疾患〔例、虚血性急性腎不全、溶血性尿毒症症候群、急性尿細管壊死、水腎症、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、移植拒絶腎、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など〕、中枢疾患〔例、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ポリグルタミン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など)、中枢神経障害(脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など)、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、末梢神経障害など〕、癌〔例、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆道癌、脾臓癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血液腫瘍など〕、糖尿病〔例、1型糖尿病、2型糖尿病、合併症(糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症など)など〕などの予防・治療剤として有用である。
3.MIFまたはその改変体を含有する医薬(単剤)またはMIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを併用する医薬(併用剤)
本発明においては、MIFまたはその改変体は、これを含有する単剤として用いることができる。また、MIFまたはその改変体と、MIFに結合する能力を有する物質とを併用して用いることもできる。
以下、MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
MIFまたはその改変体と、MIFに結合する能力を有する物質は、それぞれ単独で、あるいは両者を、自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に哺乳動物(例、ヒト、サル等)安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与または直接病巣に投与することができる。
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
MIFまたはその改変体、およびMIFに結合する能力を有する物質の上記製剤中の含有量は、剤全体の約0.01ないし100重量%である。
本発明の併用剤の使用に際しては、MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質の投与時期は限定されず、MIFまたはその改変体またはその医薬組成物とMIFに結合する能力を有する物質またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。本発明の併用剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)MIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与などが挙げられる。
本発明の併用剤におけるMIFまたはその改変体とMIFに結合する能力を有する物質との配合比または使用比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤におけるMIFまたはその改変体の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%である。
本発明の併用剤におけるMIFに結合する能力を有する物質の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%である。
また、MIFまたはその改変体およびMIFに結合する能力を有する物質をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
MIFまたはその改変体、および本発明の併用剤の投与量は、症状の程度;投与対象の年齢、性別、体重;投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類;有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、炎症性腸疾患の治療に用いる場合は、通常、成人に対して一日につき、活性成分として約10μg〜100mg/kg体重、好ましくは100μg〜50mg/kg体重である。通常1日1〜4回に分けて投与する。
なお、ここでは、併用剤についての有効成分の製剤化、投与方法などについて述べたが、これらの記載は、MIFまたはその改変体を含有するARE活性化剤を単剤として使用する場合にも適用し得る。
さらに、本発明のARE活性化剤および細胞死抑制剤は、HMG−CoA還元酵素阻害薬(例、 シンバスタチン(Simvastatin)、アトロバスタチン(Atorvastatin)など)、フィブラート系高脂血症薬(例、ゲムフィブロジル(Gemfibrozil)など)、抗癌剤(例、イホスファミド(Ifosfamide)、UFT、アドリアマイシン(Adriamycin)、ドキソルビシン(Doxorubicin)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)、シクロフォスファミド(Cyclophosphamide)、5−FU、メトレキセート(Methotrexate)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)など)などと併用して用いてもよく、これによりHMG−CoA還元酵素阻害薬、フィブラート系高脂血症薬、抗癌剤などの、正常細胞に障害を及ぼす副作用が軽減される。
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、IUPAC−IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければL体を示すものとする。
DNA :デオキシリボ核酸
cDNA :相補的デオキシリボ核酸
A :アデニン
T :チミン
G :グアニン
C :シトシン
RNA :リボ核酸
mRNA :メッセンジャーリボ核酸
dATP :デオキシアデノシン三リン酸
dTTP :デオキシチミジン三リン酸
dGTP :デオキシグアノシン三リン酸
dCTP :デオキシシチジン三リン酸
ATP :アデノシン三リン酸
EDTA :エチレンジアミン四酢酸
SDS :ドデシル硫酸ナトリウム
NO :一酸化窒素
また、本明細書中で繁用される置換基、保護基および試薬を下記の記号で表記する。
Me :メチル基
Et :エチル基
Bu :ブチル基
Ph :フェニル基
TC :チアゾリジン−4(R)−カルボキサミド基
Tos :p−トルエンスルフォニル
CHO :ホルミル
Bzl :ベンジル
Cl2−Bzl :2,6−ジクロロベンジル
Bom :ベンジルオキシメチル
Z :ベンジルオキシカルボニル
Cl−Z :2−クロロベンジルオキシカルボニル
Br−Z :2−ブロモベンジルオキシカルボニル
Boc :t−ブトキシカルボニル
DNP :ジニトロフェニル
Trt :トリチル
Bum :t−ブトキシメチル
Fmoc :N−9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt :1−ヒドロキシベンズトリアゾール
HOOBt :3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−
1,2,3−ベンゾトリアジン
HONB :1−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド
DCC :N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号:1〕
ヒトMIFのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:2〕
参考例1で使用した抗−センス鎖の塩基配列を示す。
〔配列番号:3〕
参考例1で使用したセンス鎖の塩基配列を示す。
〔配列番号:4〕
参考例1で使用した抗−センス鎖の塩基配列を示す。
〔配列番号:5〕
参考例1で使用したセンス鎖の塩基配列を示す。
〔配列番号:6〕
ラットGlutathione S−transferase Ya subunit遺伝子のAREの塩基配列を示す。
〔配列番号:7〕
ラットMIFのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号:8〕
参考例2で用いた5’末端側にNdeI切断部位を含むラットMIFのN末端と一致するセンス鎖の塩基配列を示す。
〔配列番号:9〕
参考例2で用いた5’末端側にSapI切断部位を含むラットMIFのC末端と一致する抗―センス鎖の塩基配列を示す。
〔配列番号:10〕
参考例3で用いたhMIF−5’−プライマーの塩基配列を示す。
〔配列番号:11〕
参考例3で用いたhMIF−3”−プライマーの塩基配列を示す。
〔配列番号:12〕
参考例3で用いたN末端に付加したヒスチジンタグを含む30アミノ酸ペプチドのアミノ酸配列を示す。
Met His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser Gly Met Lys Glu Thr Ala Ala Ala Lys Phe Glu Phe Ile Met
〔配列番号:13〕
実験例4においてrGST Yaの定量に用いたプライマー(TaqMan primer forward)の塩基配列を示す。
〔配列番号:14〕
実験例4においてrGST Yaの定量に用いたプライマー(TaqMan primer reverse)の塩基配列を示す。
〔配列番号:15〕
実験例4においてrGST Yaの定量に用いたプローブ(TaqMan probe)の塩基配列を示す。
〔配列番号:16〕
実験例4においてrGAPDの定量に用いたプライマー(TaqMan primer forward)の塩基配列を示す。
〔配列番号:17〕
実験例4においてrGAPDの定量に用いたプライマー(TaqMan primer reverse)の塩基配列を示す。
〔配列番号:18〕
実験例4においてrGAPDの定量に用いたプローブ(TaqMan probe)の塩基配列を示す。
〔配列番号:19〕
実験例4においてrHO−1の定量に用いたプライマー(TaqMan primer forward)の塩基配列を示す。
〔配列番号:20〕
実験例4においてrHO−1の定量に用いたプライマー(TaqMan primer reverse)の塩基配列を示す。
〔配列番号:21〕
実験例4においてrHO−1の定量に用いたプローブ(TaqMan probe)の塩基配列を示す。
参考例1
ヒトMIFタンパク質およびそのN末端改変体の調製
(1)ヒトMIFタンパク質およびそのN末端改変体の発現ベクターの構築
ヒト相補的DNA(cDNA)ライブラリー(GIBCO BRL社)より、5’末端側にNdeI切断部位を含むヒトMIFのN末端と一致するセンス鎖(配列番号:5)と5’末端側にSapI切断部位を含むヒトMIFのC末端と一致する抗−センス鎖(配列番号:2)を使用して、MIFをコードする領域をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法により増幅した。増幅したMIFcDNAは、NdeIとSapIで切断後、pCYB1(IMPACT I:One−Srep Protein Purification System、New England BioLabs社)のNdeIとSapI部位の間に挿入してpCYB1−hMIFを得た。次に、pCYB1−hMIFをBglIで切断後、切断面を平滑末端化し、これをさらにNdeIで切断してヒトMIFとインテイン−キチンバインディングドメインの融合タンパク質をコードするDNA断片を回収した。次に、回収したDNA断片をT7プロモータ発現プラスミドpET32b(+)(Novagen社)のNdeIとEcoRV部位の間に挿入して、ヒトMIF−インテイン−キチンバインディングドメイン融合タンパク質発現プラスミドpET32b−hMIF−Int−CBDを得た。得られた発現プラスミド内のMIFcDNA配列は、DNAシーケンス・システム(アプライド・バイオシステム社)を用いて確認した。
ヒトMIFのN末端のプロリン(Pro1)をセリンに置換した変異MIFタンパク質(hMIF−P1S)の発現プラスミドは、センス鎖(配列番号:3)と抗−センス鎖(配列番号:4)を使用し、QuickChange Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene社)を用いてpET32b−hMIF−Int−CBDのPro1をコードするDNA配列(CCG)をセリンをコードする配列(TCG)に置換することで作製した。得られた発現プラスミド内のMIFcDNA配列は、DNAシーケンス・システム(アプライド・バイオシステム社)を用いて確認した。
(2)ヒトMIFタンパク質の調製
pET32b−hMIF−Int−CBDを大腸菌 BL21(DE3)(Novagen)に形質転換した後、アンピシリンを添加したLB培地(1%トリプトン、0.5%イーストイクストラクト、0.5%NaCl)(LBamp培地)に植菌し、37℃で一晩振とう培養した。これをLBamp培地に1%となるように移し、37℃で約2.5時間振とう培養した後、0.4mMのイソプロピル−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(IPTG)を添加して15℃でさらに約24時間培養してヒトMIF−インテイン−キチンバインディングドメイン融合タンパク質の発現を誘導した。培養終了後、大腸菌を回収し1/10量の0.1%トライトンX−100を含むカラムバッファー(20mM Tris−HCl;pH8.0,500mM NaCl,0.1mM EDTA)に懸濁して超音波破砕した。この菌体破砕液を4℃、12000rpmで30分間遠心分離してその上清を回収した。回収した上清は0.1%トライトンX−100を含むカラムバッファーで平衡化したキチンビーズカラム(New England BioLabs社)を通過させて、ヒトMIF−インテイン−キチンバインディングドメイン融合タンパク質をカラムに結合させた後、カラムサイズの10倍容量の0.1%トライトンX−100を含むカラムバッファーとカラムサイズの10倍容量のカラムバッファーで洗浄して非特異的に結合したタンパク質および随伴する物質を除去した。次にカラム内のバッファーを50mMのジチオスレイトールを含むカラムバッファーと置換して4℃で一晩放置することで、インテインのタンパク質スプライシング活性を利用して融合タンパク質よりMIFタンパク質を切り出した。切り出したMIFタンパク質はカラムバッファーで溶出した後、20mMの燐酸ナトリウム緩衝液で透析した。変異MIFタンパク質(hMIF−P1S)も同様の方法で調製した。
参考例2
ラットMIFタンパク質の調製
(1)ラットMIFタンパク質発現ベクターの構築
T7プロモータ発現プラスミドpET32b(+)(Novagen社)をSapIとTthIIIで切断後、切断面を平滑末端化して再び環状化することで、pET32b(+)よりSapI切断部位を除去したpET32b−1を得た。次に、pCYB1(IMPACT I:One−Srep Protein Purification System、New England BioLabs社)をNdeIとBglIで切断して、マルチクローニング部位とインテイン−キチンバインディングドメイン融合蛋白質をコードする領域のDNA断片を回収し、このBglI切断部位を平滑末端化した後、pET32b−1のNdeIとEcoRV部位の間に挿入してpET32b−Int−CBDを得た。
次にラットの相補的DNA(cDNA)ライブラリー(GIBCO BRL社)よりMIFをコードする領域をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法により増幅した。ラットMIFのcDNA増幅には5’末端側にNdeI切断部位を含むラットMIFのN末端と一致するセンス鎖;配列番号:8)と5’末端側にSapI切断部位を含むラットMIFのC末端と一致する抗―センス鎖;配列番号:9)を使用した。増幅したMIFcDNAはNdeIとSapIで切断後、pET32b−Int−CBDのNdeI切断部位とSapI切断部位の間に挿入して、ラットMIF―インテイン―キチンバインディングドメイン融合蛋白質発現プラスミドpET32b−rMIF−Int−CBDを得た。得られた発現プラスミド内のMIFcDNA配列は、DNAシーケンス・システム(アプライドバイオシステムズ社)を用いて確認した。
(2)ラットMIFタンパク質の調製
pET32b−rMIF−Int−CBDを大腸菌 BL21(DE3)(Novagen)に形質転換した後、アンピシリンを添加したLB培地(1%トリプトン、0.5%イーストイクストラクト、0.5%NaCl)(LBamp培地)に植菌し、37℃で一晩振とう培養した。これをLBamp培地に1%となるように移し、37℃で約2.5時間振とう培養した後、0.4mMのイソプロピル−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(IPTG)を添加して15℃でさらに24時間培養してラットMIF―インテイン―キチンバインディングドメイン融合蛋白質の発現を誘導した。培養終了後、大腸菌を回収し1/10量の0.1%トライトンX−100を含むカラムバッファー(20mM Tris−HCl;pH8.0,500mM NaCl,0.1mM EDTA)に懸濁して超音波破砕した。この菌体破砕液を4℃、12000rpmで30分間遠心分離してその上清を回収した。回収した上清は0.1%トライトンX−100を含むカラムバッファーで平衡化したキチンビーズカラム(New England BioLabs社)を通過させて、ラットMIF―インテイン―キチンバインディングドメイン融合蛋白質をカラムに結合させた後、カラムサイズの10倍容量の0.1%トライトンX−100を含むカラムバッファーとカラムサイズの10倍容量のカラムバッファーで洗浄して非特異的に結合した蛋白質および随伴する物質を除去した。次にカラム内のバッファーを50mMのジチオスレイトールを含むカラムバッファーと置換して4℃で16時間以上放置することで、インテインの蛋白質スプライシング活性を利用して融合蛋白質よりMIF蛋白質を切り出した。切り出したMIF蛋白質はカラムバッファーで溶出した後、20mMの燐酸ナトリウム緩衝液で透析した。ラットMIFタンパク質のアミノ酸配列は配列番号:7に示すとおりである。
参考例3
N末端にヒスチジンタグを含有するペプチドを付加したヒトMIF蛋白質のN末端改変体(His−hMIF)の調製
(1)His−hMIF発現プラスミドの調製
参考例1と同様に、ヒト相補的DNA(cDNA)ライブラリーより、hMIF−5’primer(5’−CGGAATTCATCATGCCGATGTTCATCGT−3’;配列番号:10)とhMIF−3’ primer(5’−GCCTCGAGTTAGGCGAAGGTGGAGTTGT−3’;配列番号:11)を用いてMIFをコードする領域をPCR法により増幅した。
増幅したMIFcDNAはEcoRIとXhoIで切断後、T7プロモーター発現プラスミドpET32a(+)(Novagen社)のEcoRIとXhoI部位の間に挿入してpET32a/hMIFベクターを得た。次にpET32a/hMIFをNdeIで切断後、再び環状化することで、チオレドキシンをコードする配列を除去した。このベクターをEcoRIとNspVで切断し、切断面を平滑末端化した後、再び環状化することで、MIFのN末端にヒスチジンタグを含む30アミノ酸のペプチド(配列番号:12)を付加したヒトMIF蛋白質の(His−hMIF)発現ベクターpET32a−His−hMIFを得た。
(2)His−hMIF蛋白質の調製
pET32a−His−hMIFを大腸菌 BL21(DE3)に形質転換した後、アンピシリンを添加したLB培地(1%トリプトン、0.5%イーストイクストラクト、0.5%NaCl)(LB amp培地)に植菌して37℃で一晩培養した。これをLBamp培地に1%となるように移し、37℃で約2.5時間振とう培養した後、0.4mMのIPTGを添加して、15℃でさらに5時間培養した。培養終了後、大腸菌を回収して0.1%NP−40を添加したバインディングバッファー(20mM Tris−HCl,pH7.9,500mM NaCl,5mM imidazole)に懸濁して超音波破砕した。この菌体破砕液を4℃、12,000gで20分間遠心分離し、その上清を回収して、0.22μmのフィルターでろ過した。次にHis Bind resin(Novagen)を、カラムサイズの5倍量のチャージバッファー(50mM NiSO4)でチャージした後、3倍量のバインディングバッファーで平衡化し、これに上記の細胞破砕液を通過させてカラムにHis−hMIFを結合させた後、カラムサイズの10倍量のバインディングバッファーと6倍量の洗浄バッファー(20mM Tris−HCl,pH7.9,500mM NaCl,60mM imidazole)で洗浄して非特異的に結合した蛋白質及び随伴する物質を除去した。次に、His−hMIF蛋白質を、6倍量の溶出バッファー(20mM Tris−HCl,pH7.9,500mM NaCl,1M imidazole)で溶出した。得られたHis−hMIFは8M ureaと5mM DTTを添加した20mM燐酸ナトリウムバッファー(pH7.2)で透析後、5mM DTTを含む20mM燐酸ナトリウムバッファー(pH7.2)で透析し、さらに20mM燐酸ナトリウムバッファー(pH7.2)のみで透析した。
実験例1(1)
ラットMIFとN−(6−アミノヘキシル)−6−(4−オキソ−4H−1,3−ベンゾチアジン−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドまたはその塩酸塩(以下、化合物Aと略記)との結合
参考例2で得られたラットMIFと化合物A(WO 03/020719号公報の実施例107記載参照:下式参照)との結合をBIACORE3000(ビアコア株式会社製)を用いて解析した。
化合物AをセンサーチップCM5(ビアコア株式会社製)に固定化後、1μg/mlのラットMIFを含む0.005%Tween20含有燐酸緩衝生理食塩水をチップ上に流し、表面プラズモン共鳴シグナルの変化をラットMIFに対する化合物の結合として測定した。
結果を図1に示す。
これより化合物AはラットMIFに強く結合することがわかる。
実験例1(2)
ラットMIFとN−(6−アミノヘキシル)−6−(8−メチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾチアジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミドまたはその塩酸塩(以下、化合物Cと略記)との結合
参考例2で得られたラットMIFと化合物C(下式参照)との結合をBIACORE3000を用いて解析した。実験例1(1)同様に、化合物CをセンサーチップCM5(ビアコア株式会社製)に固定化後、1μg/mlのラットMIFを含む0.005%Tween20含有燐酸緩衝生理食塩水をチップ上に流し、表面プラズモン共鳴シグナルの変化をラットMIFに対する化合物の結合として測定した。
結果を図4に示す。これより化合物Cでは化合物Aと比較してラットMIFに対する結合活性が弱いことがわかり、MIFとの結合には1,3−ベンゾチアジノン
誘導体の8位が重要であると考えられる。
実験例2
MIFまたは変異型MIFと化合物Aとの結合
参考例1で得られたヒトMIF(hMIF)および変異型ヒトMIF(hMIF−P1S)と化合物Aの結合をBIACORE3000(ビアコア株式会社製)を用いて解析した。
化合物AをセンサーチップCM5(ビアコア株式会社製)に固定化後、10μg/mlのhMIFまたはhMIF−P1Sを含むHBS−EP buffer(ビアコア株式会社製)をチップ上に流し、表面プラズモン共鳴シグナルの変化をヒトMIFに対する化合物の結合として測定した。
結果を図2に示す。
化合物AのヒトMIFに対する結合能は、ヒトMIFのN末端のプロリンに変異を導入することで大幅に減弱することがわかる。これより、MIFと特異的に結合する1,3−ベンゾチアジノン誘導体は、MIFのN末端付近に結合することがわかる。
同様にして、化合物Aと参考例3で得られたN末端にペプチドを付加したHis−hMIFとの結合解析を行った。結果を図5に示す。
化合物AのヒトMIFに対する結合能は、ヒトMIFのN末端のプロリンにヒスチジンタグを含む30アミノ酸ポリペプチドを付加することによって大幅に減弱することがわかる。これより、MIFと1,3−ベンゾチアジノン誘導体の結合には、N末端のプロリンがフリーであることが適していると推測される。
実験例3
MIFの2−(2−ピリジル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(以下、化合物Bと略記)存在下におけるARE活性化作用
参考例2で得られたラットMIF(rMIF)をAKTA purifer(アマシャム・バイオサイエンス社)を用いて、Superdex 75(アマシャム・バイオサイエンス社)でゲルろ過してさらに精製した後、Detoxi−Gel(ピアス社製)でエンドトキシン除去した。次にこの精製MIFが、MIFと結合する化合物B(WO 02/18356号公報の参考例1記載参照:下式参照)存在下でARE活性化作用を示すかどうかを調べた。
ラットH9c2細胞を7×104個/mlとなるように10%熱不活化牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地(10%FBS、D−MEM培地)に懸濁して5%CO2、37℃で約16時間培養した。これにFuGENE6 Transfection reagent(ロッシュ社製)を用いて、ラットGlutathione S−transferase Ya subunit遺伝子のARE(配列番号:6)をpGL3−Promoter Vector(プロメガ社製)に組み込んだルシフェラーゼレポーターベクターpGL3−AREをトランスフェクションし、さらに約7時間培養した。培養終了後、細胞を回収し、10%FBS、D−MEM培地に1×105個/mlとなるように懸濁し、96ウェル白色オパックプレート(ファルコン社製)の各ウェルに100μlずつ播種して5%CO2、37℃で約17時間培養した。次に0.3%FBSを含有するD−MEM培地と交換して一日培養した後、0.3%FBSを含有するD−MEM培地と交換してさらに約5時間培養し、化合物BおよびラットMIFを添加して5%CO2、37℃で約24時間培養した。培養終了後、Steady−Glo Reagent(プロメガ社製)を各ウェルに80μlづつ添加し、40分間室温で放置した後、ルシフェラーゼによる発光量をWALLACARVO SX(パーキンエルマ社製)で測定した。
結果を図3に示す。 これよりMIFと結合する化合物B(1μM)存在下で、ラットMIFが濃度依存的にARE活性化作用を示すことがわかる。
実験例4
MIFによるGST Ya(Glutathione S−transferase Ya subunit)及びHO−1(Hemeoxygenase−1)遺伝子の発現誘導
日本チャールスリバー社より購入した妊娠ウイスター・ラットより新生仔(生後1日以内のもの)を得、これをエーテル麻酔し、70%エタノールで消毒後、ピンセットで心臓を摘出した。摘出した心臓をリン酸緩衝生理食塩水(タカラ社製、T900)で洗浄後、手術用のハサミで細片化した。この組織片を、リン酸緩衝生理食塩水で4〜5回洗浄し、大部分の血液由来の非心筋細胞を除去した。この新生仔10匹分の組織片に対し、5mlの酵素液〔リン酸緩衝液(PBS)(1ml)にトリプシン(1.25mg)(ディフコ社製)およびコラゲナーゼ(0.25mg)(シグマ社製)を溶解したもの〕を加え、37℃に保ちながらスターラーで15分間攪拌した。
これに2.5mlの酵素液を追加し、さらに15分間攪拌し、この操作を2回繰り返した。続いて、10%牛胎仔血清(バイオウィカー社製)を含むMedium199(ギブコ社製)を5ml添加して酵素反応を停止させ、これをセルストレイナー(ファルコン社製)で濾過後、400xgで5分間遠心分離して細胞を集めた。このように集めた新生仔10匹分の細胞を、50mlの10%牛胎仔血清を含むMedium199に懸濁し、100mmシャーレ(イワキ社製)に10mlずつ播種し、5%CO2、37℃に設定したCO2インキュベーター中で1時間培養した。その後、非接着性の細胞をセルストレイナーで濾過後、400xgで5分間遠心分離し集めた。次に集めた細胞を2mlの低張液〔水(1L)にNH4Cl(8.29g)、KHCO3(1.0g)およびEDTA/2Na(ethylenediaminetetraacetic acid disodium;同仁化学研究所製)(37mg)を溶かしたもの〕に懸濁し、3分間放置して赤血球を破砕した。これに10mlの10%牛胎仔血清を含むMedium199を加え、400xgで5分間遠心分離して集めた細胞を心筋細胞とした。
このようにして調製したラット新生仔由来初代心筋細胞を3x105個/mlとなるように、10%牛胎仔血清を含むMedium199に懸濁し、48穴プレートに0.5ml/wellずつ播種し、5%CO2、37℃に設定したCO2インキュベーター中で1日培養した。これをマイクロミキサー(大洋化学工業社製)で攪拌後、血清を含まないMedium199と2回交換して血清を除去し、ラットMIFを加えてさらに1時間培養した後、10μMのNOR3((±)−(E)−4−Ethyl−2−[(E)−hydroxyimino]−5−nitro−3−hexenamide;同人化学研究所製)を添加してさらに3時間または6時間培養した。なお、ラットMIFは参考例2で得られたラットMIFをAKTA purifer(アマシャム・バイオサイエンス社)を用いて、Superdex75(アマシャム・バイオサイエンス社製)でゲルろ過してさらに精製した後、Detoxi−Gel(ピアス社製)でエンドトキシン除去したものを用いた。
培養終了後、RNeasy 96 kit(キアゲン社製)を用いてRNAを精製し、以下のプライマー及びプローブを用いてリアルタイムPCRシステム(アプライドバイオシステムズ社製)にてHO−1及びGST YaのmRNA量を定量した。
HO−1mRNAはMIF添加4時間後に、GST Ya mRNAはMIF添加7時間後に回収したmRNAを用いて測定した。
結果を図6に示す。これにより、MIFがAREによって発現を支配されているGST YaやHO−1の発現を亢進することがわかる。
Claims (5)
- マクロファージ遊走阻止因子と、マクロファージ遊走阻止因子に結合する能力を有する下式1,3−ベンゾチアジノン誘導体
R 2 は置換基を有していてもよいピリジルを、
nは1または2を示すが、ただしベンゾチアジノン環の8位に置換基を有さない〕で表される化合物またはその塩とを組み合わせてなる、ヘムオキシゲナーゼ−1、Liver glutathione S−transferase Ya subunit、Liver glutathione S−transferase Yc subunit、Glutathione S−transferase Yb subunit、Glutathione S−transferase Yc1 subunit、Gammma−glutamylcysteine synthetase、NAD(P)H:quinone reductase、UDP−glucuronosyltransferase exon 1、Bilirunin−specific UDP−glucuronosyltransferase及びNAD(P)H−menadione oxidereductaseから選択される細胞保護因子の発現を誘導する剤。 - マクロファージ遊走阻止因子が、配列番号:1で表されるアミノ酸配列を含有するタン
パク質またはその塩である請求項1記載の剤。 - 薬物の副作用を軽減する医薬である、請求項1または2記載の剤。
- 1,3−ベンゾチアジノン誘導体が、マクロファージ遊走阻止因子を活性化する能力を
有する請求項1〜3のいずれかに記載の剤。
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Non-Patent Citations (3)
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JPN6012036701; HUDSON,J.D. et al,: 'A proinflammatory cytokine inhibits p53 tumor suppressor activity' J Exp Med vol.190, no.10, 1999, p.1375-82 * |
JPN6012036702; 野中由香里: 'マクロファージ遊走阻止因子(MIF)によるNO誘導性細胞死の抑制' 日本農芸化学会2003 年度(平成15 年度)大会講演要旨集 , 20030305, p.144 * |
JPN7012002784; MITCHELL,R.A. et al,: 'Macrophage migration inhibitory factor (MIF) sustains macrophage proinflammatory function by inhibit' Proc Natl Acad Sci USA vol.99, no.1, 2002, p.345-50 * |
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