JP5248519B2 - Sdf−1を含有してなる徐放性組成物 - Google Patents
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Description
一般に、蛋白質を水溶液の状態で生体に投与すると、速やかに分解されるため、期待される生物効果は得られないものである。その問題を克服するために、近年では様々な徐放化技術が検討されており、いくつもの生理活性物質の徐放性組成物が報告されている。しかしながら、蛋白質が多様な構造を有し、多様な薬理作用を有する以上、ある蛋白質の特定の薬理作用のみを効果的に生体に与え得るように製剤設計を施すことは極めて困難なことである。ましてやSDF−1は、従前知られていた血管新生作用を有する増殖因子とは作用メカニズムの点でも異なり、また外来的かつ持続的に生体に投与された例も無いので、どのような局所濃度(あるいは血中濃度)でどれだけの期間作用させれば生体にとって望ましい薬理作用を導くことができるのか、どのような徐放化担体を用いればSDF−1を生体内で安定化できるのか、一切不明であった。
本発明者は、数多くの徐放化担体を用いて鋭意検討を行った結果、コハク化ゼラチンハイドロゲルとスルホアセチル化ゼラチンハイドロゲルの二種のハイドロゲルがSDF−1の徐放化において優れた効果を示し、これらのハイドロゲルそれぞれをSDF−1と組み合わせて生体内に投与した場合には、他の徐放化担体を用いた場合には観察されることのない、特段に優れた血管新生誘導効果が得られることを見出した。本発明者はこの知見をもとにさらに検討を加え、本発明を完成した。
[1](1)SDF−1と、(2)カルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチンからなるハイドロゲルとを含有してなる徐放性組成物;
[2]カルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチンからなるハイドロゲルがコハク化ゼラチンハイドロゲル、スルホアセチル化ゼラチンハイドロゲル、またはそれらの任意の割合の混合物である前記[1]記載の徐放性組成物;
[3]コハク化ゼラチンハイドロゲル、スルホアセチル化ゼラチンハイドロゲル、またはそれらの任意の割合の混合物が、等電点約4.5乃至約5.0のコハク化ゼラチン、スルホアセチル化ゼラチン、またはそれらの任意の割合の混合物を架橋剤で架橋化してなる前記[2]記載の徐放性組成物;
[4]コハク化ゼラチンハイドロゲル、スルホアセチル化ゼラチンハイドロゲル、またはそれらの任意の割合の混合物が、修飾率約15%乃至約30%のコハク化ゼラチン、スルホアセチル化ゼラチン、またはそれらの任意の割合の混合物を架橋剤で架橋化してなる前記[2]記載の徐放性組成物;
[5]コハク化ゼラチンハイドロゲル、スルホアセチル化ゼラチンハイドロゲル、またはそれらの任意の割合の混合物が、平均分子量約9万乃至約11万のコハク化ゼラチン、スルホアセチル化ゼラチン、またはそれらの任意の割合の混合物を架橋剤で架橋化してなる前記[2]記載の徐放性組成物;
[6]SDF−1が、SDF−1α、SDF−1β、またはそれらの任意の割合の混合物である前記[1]記載の徐放性組成物;
[7]注射用、経鼻投与用、経皮投与用、直腸投与用、または埋め込み投与用である前記[1]記載の徐放性組成物;
[8]埋め込み投与用である前記[7]記載の徐放性組成物;
[9]含水率が約95%乃至約98%である前記[8]記載の徐放性組成物;
[10]約1週間以上にわたってSDF−1を放出する前記[8]記載の徐放性組成物;
[11]約1ヶ月間乃至約2ヶ月間にわたってSDF−1を放出する前記[10]記載の徐放性組成物;
[12]注射用が、マイクロスフェア皮下注射用である前記[7]記載の徐放性組成物;
[13]虚血性疾患または骨疾患の治療および/または症状進展抑制用である前記[1]記載の徐放性組成物;
[14](1)カルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチンの水溶液と、架橋剤の水溶液とを混合し、カルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチンからなるハイドロゲルを調製する工程;(2)工程(1)で得られた修飾ゼラチンからなるハイドロゲルを凍結乾燥する工程;および(3)工程(2)で得られた修飾ゼラチンからなるハイドロゲルの凍結乾燥体とSDF−1の水溶液とを接触させ、前記修飾ゼラチンからなるハイドロゲル中にSDF−1を担持せしめる工程、を含むことを特徴とする、前記[8]記載の徐放性組成物の製造方法;
[15]カルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチン1モルに対し、約10ミリモル乃至約50ミリモルのSDF−1を、カルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチンからなるハイドロゲル中に担持せしめる前記[14]記載の製造方法;
[16]前記[1]記載の徐放性組成物を含有してなる医薬;
[17]虚血性疾患または骨疾患の治療および/または症状進展抑制剤である前記[16]記載の医薬;
[18]前記[16]記載の医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、虚血性疾患または骨疾患の治療および/または症状進展抑制方法;
[19]虚血性疾患または骨疾患の治療および/または症状進展抑制剤を製造するための前記[16]記載の医薬の使用;および、
[20]SDF−1の生体内での放出を徐放化させる方法であって、SDF−1をカルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチンからなるハイドロゲル中に担持せしめる工程を有することを特徴とする方法等に関する。
本発明によって、ケモカインであるSDF−1を生体内で徐放化させることが可能となるので、例えば、該組成物を注射し、経鼻投与し、経皮投与し、直腸投与し、あるいは埋め込み投与することで、血管新生を誘導したり、あるいは軟骨、筋肉、皮膚真皮組織等の種々の組織の再生を誘導することが可能となる。また、例えば、虚血性疾患や骨疾患等を治療および/または症状進展抑制することが可能となる。また本発明の組成物に用いるカルボキシル基および/またはスルホ基を有する修飾ゼラチンからなるハイドロゲルは、SDF−1の生体内での安定性を向上するものであるので、SDF−1の生体内安定化剤としても利用可能である。
また、上記以外にも、自体公知の方法に従って、本発明の組成物を経皮投与剤とすることもできる。
また、本発明の組成物は、軟骨、筋肉、皮膚真皮組織等の種々の組織の再生をも誘導することができる。
[実施例1]
(1)コハク化ゼラチンの製造
牛骨由来アルカリ処理pI5ゼラチン(新田ゼラチン)(2g)の脱水ジメチルスルホキシド(14g)溶液に、撹拌しながら無水コハク酸(ナカライテスク:#324-07)(27mg)の脱水ジメチルスルホキシド(4.5g)溶液を滴下し、37℃で1時間撹拌した。反応液(ゼラチン終濃度:9.76wt%、無水コハク酸終濃度:0.13wt%)を透析膜(Viskase Companies, Inc.:#UC30-32-100)でつつみ、純水を溶媒として3日間透析した。透析終了後、反応液をトレイにあけ、−80℃で凍結後、凍結乾燥機(EYELA:#FDU-830)を用いて凍結乾燥することで、以下の物性値を示すコハク化ゼラチンを得た。なお、得られたコハク化ゼラチンは、密封下4℃で保存した。
<物性値>
修飾率(スクシニル基導入率):25〜30%;
等電点:4.72〜4.74;
平均分子量:約10万。
牛骨由来アルカリ処理pI5ゼラチン(新田ゼラチン)(2g)のMES(2−モルホリノエタンスルホン酸・一水和物:DOJINDO:#349-01623)バッファー(0.1M、pH5.0、38g)溶液に、撹拌しながらスルホ酢酸(Aldrich:#242802)(4.44g)のMESバッファー溶液を滴下した。水酸化ナトリウム水溶液(5N)を用いて、反応液のpHを5.0に調整したあと、EDC塩酸塩(ナカライテスク:#15022-44)(0.364g)を加え、MESバッファーで全量を60mLに調整し、37℃で18時間撹拌した。反応液(ゼラチン終濃度:9.76wt%、無水コハク酸終濃度:0.13wt%)を透析膜(Viskase Companies, Inc.:#UC30-32-100)でつつみ、純水を溶媒として3日間透析した。透析終了後、反応液をトレイにあけ、−80℃で凍結後、凍結乾燥機(EYELA:#FDU-830)を用いて凍結乾燥することで、以下の物性値を示すスルホアセチル化ゼラチンを得た。なお、得られたスルホアセチル化ゼラチンは、密封下4℃で保存した。
<物性値>
修飾率(スルホアセチル基導入率):20%;
等電点:4.57;
平均分子量:約10万。
(1)コハク化ゼラチンハイドロゲルの製造
水酸化ナトリウム水溶液(5N)を用いて、実施例1(1)で製造したコハク化ゼラチン(1.2g)の水(22.8g)溶液のpHを5.0に調整し、10mLずつ遠沈管に分注した。各遠沈管に、25%グルタルアルデヒド水溶液(ナカライテスク:#17003-92)を45μLずつ加え、30秒間静かに撹拌した。反応液を5mLずつバランスディッシュM(Bio-Bik)に分注し、アルミホイルで覆い、室温で30分間放置後、4℃で12時間架橋化を行うことでゲル化させた。剥がしたゲルをグリシン(ナカライテスク:17141-95)水溶液(0.1M、500mL)に投入し、室温で1時間振盪することにより架橋化反応を停止させた。洗浄操作としてグリシン水溶液を純水に置換し、室温で1時間の振盪を3回繰り返すことで、以下の物性値を示すコハク化ゼラチンハイドロゲルを得た。なお、得られたゲルは、−80℃で凍結後、凍結乾燥機(EYELA:#FDU-830)を用いて凍結乾燥しエチレンオキシドガス滅菌を行って、コハク化ゼラチンハイドロゲルの無菌凍結乾燥体として、密封下4℃で保存した。なお、含水率(重量%)の測定は、Biomaterials, 19, 1781-9 (1998)に記載の方法で行うことができる。
<物性値>
含水率:97〜98%。
水酸化ナトリウム水溶液(1N)を用いて、実施例1(2)で製造したスルホアセチル化ゼラチン(1.2g)の水(22.8g)溶液のpHを5.0に調整し、10mLずつ遠沈管に分注した。各遠沈管に、25%グルタルアルデヒド水溶液(ナカライテスク:#17003-92)を40μLずつ加え、30秒間静かに撹拌した。反応液を5mLずつバランスディッシュM(Bio-Bik)に分注し、アルミホイルで覆い、室温で30分間放置後、4℃で12時間架橋化を行うことでゲル化させた。剥がしたゲルをグリシン(ナカライテスク:17141-95)水溶液(0.1M、500mL)に投入し、室温で1時間振盪することにより架橋化反応を停止させた。洗浄操作としてグリシン水溶液を純水に置換し、室温で1時間の振盪を3回繰り返すことで、以下の物性値を示すスルホアセチル化ゼラチンハイドロゲルを得た。なお、得られたゲルは、−80℃で凍結後、凍結乾燥機(EYELA:#FDU-830)を用いて凍結乾燥しエチレンオキシドガス滅菌を行って、スルホアセチル化ゼラチンハイドロゲルの無菌凍結乾燥体として、密封下4℃で保存した。なお、含水率(重量%)の測定は、Biomaterials, 19, 1781-9 (1998)に記載の方法で行うことができる。
<物性値>
含水率:98%。
自体公知の方法を用いて製造した、デシル化ゼラチン、アルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、エチレンジアミン導入ゼラチン、スペルミン導入ゼラチンを原料として、実施例2(1)または2(2)と同様の操作を行い、各種ゼラチンハイドロゲルの無菌凍結乾燥体を得た。
クロラミンT法を用いて放射(125I)ラベルしたSDF−1(ヒト遺伝子組み換え型SDF−1α、R&D systems Inc.)(20μL)を、実施例2(1)、2(2)および2(3)で製造した各種ゼラチンハイドロゲルの凍結乾燥体(2mg)に滴下し、4℃で12時間静置することにより、SDF−1/ハイドロゲル複合体(埋め込み投与用製剤)を得た。
実施例3で製造した各種SDF−1/ハイドロゲル複合体をマウス背部皮下に埋め込み、24時間後にゲルを摘出した。ゲル中に残存する放射活性を測定することで、残存しているSDF−1量を算出した。
結果を図1に示す。埋め込み24時間後の残存率から、SDF−1の徐放化という目的において、スルホアセチル化ゼラチンハイドロゲルとコハク化ゼラチンハイドロゲルは、他のゼラチンハイドロゲルに比べて優れた成績を示した。なお、図1において、略号の意味は以下のとおりである。
sulfo:SDF−1/スルホアセチル化ゼラチンハイドロゲル複合体;
succ:SDF−1/コハク化ゼラチンハイドロゲル複合体;
C11:SDF−1/デシル化ゼラチンハイドロゲル複合体;
pI=5:SDF−1/アルカリ処理ゼラチンハイドロゲル複合体;
pI=9:SDF−1/酸処理ゼラチンハイドロゲル複合体;
E50:SDF−1/エチレンジアミン導入ゼラチンハイドロゲル複合体;
SM50:SDF−1/スペルミン導入ゼラチンハイドロゲル複合体。
実施例3で製造したSDF−1/コハク化ゼラチンハイドロゲル複合体をマウス背部皮下に埋め込み、経時的にゲルおよび周辺組織を摘出した。ゲル中に残存する放射活性を測定することで、残存しているSDF−1量を算出した。
結果を図2に示す。SDF−1をコハク化ゼラチンハイドロゲルに担持させた群では、埋め込み7〜10日後においてもSDF−1が放出されており、単にSDF−1の水溶液を投与した群と比較して、優れた徐放活性を示した。なお、図2において、略号の意味は以下のとおりである。
SDF-1/Gel:SDF−1/コハク化ゼラチンハイドロゲル複合体;
SDF-1/soln:SDF−1水溶液。
マウス背部皮膚組織に、ガラス窓をもつチャンバーを取り付けた。皮膚に対して皮下組織を残して6mm直径の円形皮膚欠損を作製し、実施例3と同様の操作を行って別途製造した、非放射ラベルの各種SDF−1(5μg相当)/ゼラチンハイドロゲル複合体を移植・留置した。経時的に皮下組織を顕微鏡下で観察し、誘導される血管数を計測した。
結果を図3に示す。SDF−1をコハク化ゼラチンハイドロゲルに担持させた群では、埋め込み4日後において、他のハイドロゲルを用いた群に比較して多くの血管新生誘導が観察された。他のハイドロゲルを用いた群の血管新生誘導は、SDF−1の水溶液を投与した群、ハイドロゲルのみの投与群(SDF−1無し)と同程度であった。なお、図3において、略号の意味は以下のとおりである。
SDF-1/soln:SDF−1水溶液;
PBS/Gel:ハイドロゲルのみ(SDF−1の代わりにPBS(リン酸緩衝液)を使用);
succ:SDF−1/コハク化ゼラチンハイドロゲル複合体;
C11:SDF−1/デシル化ゼラチンハイドロゲル複合体;
pI=5:SDF−1/アルカリ処理ゼラチンハイドロゲル複合体;
pI=9:SDF−1/酸処理ゼラチンハイドロゲル複合体;
E50:SDF−1/エチレンジアミン導入ゼラチンハイドロゲル複合体;
SM50:SDF−1/スペルミン導入ゼラチンハイドロゲル複合体;
SDF-1/Gel:SDF−1/各種ゼラチンハイドロゲル複合体。
GFP発現マウスから骨髄細胞を採取し、この細胞をX線照射正常マウスに移植して、キメラマウスを作製した。このマウスに、実施例3と同様の操作を行って別途製造した、非放射ラベルのSDF−1(5μg相当)/コハク化ゼラチンハイドロゲル複合体を埋め込み、48時間後にゲル周辺に集積したGFP陽性細胞のうち、CD34陽性細胞(血管前駆細胞)数を計数した。
なお、血管前駆細胞の集積は、SDF−1の受容体であるCXCR4の組織中での発現レベルを、周知のPCR法あるいはノーザンブロット法で測定することによって評価することもできる。
SDF−1/コハク化ゼラチンハイドロゲル複合体を投与した群では、単にSDF−1の水溶液を投与した群と比較して、有意にCD34陽性細胞(血管前駆細胞)数が増加した。これは、SDF−1の徐放化により、血管新生能力のある細胞の局所への集積が増え、その結果として、血管新生が増強されたことによるものである。
含水率97.9%のコハク化ゼラチンハイドロゲルにSDF−1水溶液を含浸させ、NZWウサギ(2.5〜3kg,雄)の尺骨に作製した欠損部(20mm)に移植する。6週間後に摘出して、軟X線撮影、pQCTによる骨密度測定を行い、断面のヘマトキシリン・エオジン染色切片を作製する。
Claims (17)
- (1)SDF−1と、(2)コハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチンからなるハイドロゲルとを含有してなる徐放性組成物。
- コハク化ゼラチンハイドロゲルまたはスルホアセチル化ゼラチンハイドロゲルが、各々等電点4.5乃至5.0のコハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチンを架橋剤で架橋化してなる請求項1記載の徐放性組成物。
- コハク化ゼラチンハイドロゲルまたはスルホアセチル化ゼラチンハイドロゲルが、各々修飾率15%乃至30%のコハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチンを架橋剤で架橋化してなる請求項1記載の徐放性組成物。
- コハク化ゼラチンハイドロゲルまたはスルホアセチル化ゼラチンハイドロゲルが、各々平均分子量9万乃至11万のコハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチンを架橋剤で架橋化してなる請求項1記載の徐放性組成物。
- SDF−1が、SDF−1αまたはSDF−1βである請求項1記載の徐放性組成物。
- 注射用、経鼻投与用、経皮投与用、直腸投与用、または埋め込み投与用である請求項1記載の徐放性組成物。
- 埋め込み投与用である請求項6記載の徐放性組成物。
- 含水率が95%乃至98%である請求項7記載の徐放性組成物。
- 少なくとも1週間以上にわたってSDF−1を放出する請求項7記載の徐放性組成物。
- 1ヶ月間乃至2ヶ月間にわたってSDF−1を放出する請求項9記載の徐放性組成物。
- 注射用が、マイクロスフェア皮下注射用である請求項6記載の徐放性組成物。
- 虚血性疾患または骨疾患の治療および/または症状進展抑制用である請求項1記載の徐放性組成物。
- (1)コハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチンの水溶液と、架橋剤の水溶液とを混合し、各々コハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチンからなるハイドロゲルを調製する工程;(2)工程(1)で得られた修飾ゼラチンからなるハイドロゲルを凍結乾燥する工程;および(3)工程(2)で得られた修飾ゼラチンからなるハイドロゲルの凍結乾燥体とSDF−1の水溶液とを接触させ、前記修飾ゼラチンからなるハイドロゲル中にSDF−1を担持せしめる工程、を含むことを特徴とする、請求項7記載の徐放性組成物の製造方法。
- コハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチン1モルに対し、10ミリモル乃至50ミリモルのSDF−1を、各々コハク化ゼラチンまたはスルホアセチル化ゼラチンからなるハイドロゲル中に担持せしめる請求項13記載の製造方法。
- 請求項1記載の徐放性組成物を含有してなる医薬。
- 虚血性疾患または骨疾患の治療および/または症状進展抑制剤である請求項15記載の医薬。
- 虚血性疾患または骨疾患の治療および/または症状進展抑制剤を製造するための請求項15記載の医薬の使用。
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