JP5248003B2 - ホウ素イオンクラスター型コレステロール及びリポソーム - Google Patents
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では、10B含有分子のようながん細胞へ送達したい薬剤をリポソームの内側に閉じ込めデリバリーするため、封入できる薬剤の濃度には限界があり、より高濃度でデリバリーする技術が求められていた。
ホウ素イオンクラスター型コレステロールの合成を反応式(化6)〜(化8)に示す。 Linkerとしては、炭素鎖1つを有するエステル結合を用いた。コレステロールの水酸基部位をブロモアセチルブロミドと処理しブロモエステル(2)を得た。このブロモエステル(2)に対し公知の方法に従い合成した活性型BSH(3)と反応させ、置換体(4)とした後、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドと処理し、目的のホウ素イオンクラスター型コレステロール(5)をテトラメチルアンモニウム(TMA)塩として得た。ホウ素10エンリッチ体も同様にして合成することができる。具体的な合成例は以下のとおりである。
コレステロール(CHL−OH)386mg(1mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、ピリジン96μL(1.1mmol)を加えた後、0℃でブロモアセチルブロミド89μL(1.1mmol)を滴下した。得られた反応溶液を0℃にて30分間撹拌した後、室温で更に30分撹拌した。反応溶液に塩酸(0.5N)を加え、中和した後、ジエチルエーテルで抽出し、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、続いて飽和食塩水で洗った。溶媒を減圧下溜去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、化合物(2)を白色個体で定量的に得た(反応式(化6))。
化合物(2)の1HNMR(CDCl3;400MHz)測定結果
δ 5.45(bd,J=4.0Hz,1H), 4.65 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.86-1.72 (m, 3H), 1.65-0.92 (m, 21H), 0.99 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。
化合物(3)200mg(0.51mmol)を乾燥アセトニトリル10mLに懸濁させ、化合物(2)275mg(0.55mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液10mLを室温で加えた。その混合溶液を60℃にて14時間撹拌後、減圧下に溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(酢酸エチル:アセトン=5:1)で精製し、化合物(4)を白色固体で得た(収量79mg,収率99%)(反応式(化7))。
化合物(4)のマススペクトル分析結果
MS (ESI, negative) [M-TMA]+ m/z = 650, 651, 652, 653, 654 (max), 655, 656, 657, 658, 659, 670。
化合物(4)379mg(0.51mmol)を乾燥アセトン5mLに溶かし、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドのメタノール溶液(25%w/w)186mgを室温で加えた。得られた白色沈殿をろ別し、得られた白色固体をアセトンでよく洗い、減圧下で乾燥した(収量236mg(0.32mmol),収率62%)(反応式(化8))。
化合物(5)の1HNMR(CD3CN;400MHz)測定結果
δ 5.37 (bd, J=4.8 Hz,1H), 4.42 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.07 (s, 12H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.76 (m, 5H), 1.86-0.92 (m, 21H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H)
化合物(5)のマススペクトル分析結果
MS (ESI, negative) [(M-2TMA)/2] m/z = 298, 298.5, 299, 299.5, 300 (max), 300.5, 301, 301.5, 302, 302.5.
化合物(5)のホウ素10エンリッチ体:
MS (ESI, negative) [(M-2TMA)/2] m/z = 295。
化合物(5)100mgをアセトニトリルと水の混合溶媒(1:1)5mLに溶かし、イオン交換樹脂(DOWEX 50W Na+、50-100 mesh )を加えて撹拌した。イオン交換樹脂をろ別し、良く洗った後、ろ液を減圧下で溶媒留去し、化合物(5’)を白色固体で得た(収量86mg、収率>99%)(反応式(化9))。
化合物(5’)のマススペクトル分析結果
MS (ESI, negative) [(M-2Na)/2]- m/z = 298, 298.5, 299, 299.5, 300 (max), 300.5, 301, 301.5, 302, 302.5.
化合物(5’)のホウ素10エンリッチ体:
MS (ESI, negative) [(M-2Na)/2]- m/z = 295。
コレステロール(CHL−OH)1.16g (3mmol) を塩化メチレン(CH2Cl2)10mLに溶解し、トリエチルアミン(TEA) (3.6mmol,0.50ml)を室温で加えた後、クロロアセチルイソシアナート (7) (4.5mmol,0.38ml)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、40℃のオイルバスを用いて4時間加熱還流させ、室温に冷やした後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その後シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)を用いて精製し、化合物(6)(1.77mmol,895mg,収率59%)を得た(反応式(化10))。
化合物(6)の1HNMR(CDCl3;400MHz)測定結果
δ 7.80 (bs, 1H), 5.40 (bm, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.08-1.76 (m, 5H), 1.68-0.92 (m, 21H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)。
化合物(6)150mg (0.40mmol)をArガス雰囲気下において乾燥アセトニトリル (10ml)に溶解させ、そこに化合物(3)(0.45mmol,228mg)を乾燥テトラヒドロフラン (10ml)に溶解させた溶液をゆっくりと除々に加えた。その後、80℃のオイルバスを用いて6時間加熱還流させ、室温に冷やした後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その後シリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt:acetone=5:1)を用いて精製し、化合物(8)(0.30mmol,235mg,収率76%)を得た(反応式(化11))。
化合物(8)の1HNMR(CD3CN;400MHz)測定結果
δ 8.82 (bs, 1H), 5.41 (bm, 1H), 4.52 (m, 3H), 4.24 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.68-0.92 (m, 21H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H)
MS (ESI, negative) [M−TMA]- m/z = 694, 695, 696, 697, 698 (max), 699, 700, 701。
化合物(8)(0.13mmol,100mg)をアセトン(2ml)に溶解させ、撹拌しているところに水酸化テトラメチルアンモニウム25wt% メタノール溶液(0.13mmol,55μl)を加え、約1分間撹拌させ、生じた白色沈殿をろ過し、アセトンで洗い、真空のデジケーター中で乾燥させ化合物(9)(0.08mmol,64mg,収率62%)を得た(反応式(化12))。
化合物(6)の1HNMR(CD3CN;400MHz)測定結果
δ 9.88 (bs, 1H), 5.41 (bm, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.12 (bs, 3H), 3.07 (s, 24H), 2.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.68-0.92 (m, 21H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H)
MS (ESI, negative) [(M−2TMA)/2]- m/z = 320, 320.5, 321, 321.5, 322 (max),322.5, 323, 323.5, 324。
化合物(9)100mgをアセトニトリルと水の混合溶媒(1:1)5mLに溶かし、イオン交換樹脂(DOWEX 50W Na+、50-100 mesh )を加えて撹拌した。イオン交換樹脂をろ別し、良く洗った後、ろ液を減圧下で溶媒留去し、化合物(9’)を白色固体で得た(収量85mg、収率98%)(反応式(化13))。
化合物(9’)のマススペクトル分析結果
MS (ESI, negative) [(M-2Na)/2]- m/z = 320, 320.5, 321, 321.5, 322 (max),322.5, 323, 323.5, 324
化合物(9’)のホウ素10エンリッチ体:
MS (ESI, negative) [(M-2Na)/2]- m/z = 316.5。
DSPC(distearoylphosphatidylchorine; COATSOME MC-8080)、コレステロール、合成したホウ素イオンクラスター型コレステロール(5)(BC)を1:(1−X):X(X=0.25,0.5,0.75,1.0)の比率で調整し、これら脂質を、クロロホルムとジイソプロピルエーテルの1:1溶液2mLに溶かした。カルセインを加え、得られたエマルジョンを1分間超音波に通した後、減圧下に有機溶媒を溜去した。得られた脂質ゲルを、エクストルーダーを用いて100nmのポリカーボネート膜を通してサイズを整え、超遠心(42,500rpm)にて20分精製し、PBSバッファーに加え、懸濁液とした。エクストルーダーによるサイジング前とサイジング後の粒形分布を図1〜4に示した。サイジング前の粒形分布は破線で示し、サイジング後の粒形分布は実線で示した。サイジング後の粒径分布のピークは、122nm(BC=25%;図1)、114nm(BC=50%;図2)、122nm(BC=75%;図3)、120nm(BC=100%;図4)であった。
上記(ホウ素クラスターリポソームの合成)において合成したカルセイン封入ホウ素クラスターリポソームの安定性を調べた。血液中での安定性を調べるためのモデル実験として、血清中における封入されたカルセインの蛍光強度の変化を観測した。血清中に上記カルセイン封入ホウ素クラスターリポソーム溶液を体積比で血清/ベシクル溶液=9/1になるように加え、37℃でマグネチックスターラーを用いて撹拌し、0〜24時間の各時間における蛍光強度を測定した。結果は図5〜9に示した。図5はコントロールであり、上記〔実施例2〕のX=0のリポソームを使用したものである。また、各時間におけるベシクル溶液の蛍光強度を測定後、Triton X-100でベシクルを破壊し、ベシクルからリリースされたカルセインの蛍光強度を同時に測定し、図5〜9に併せて示した(+Triton 1%として表示)。
マクロファージからの貪食から逃れ高い血中滞留性を維持することは、EPR効果を挙げる上で、リポソームを用いたドラッグデリバリーには重要である。この目的のためPEG修飾リポソームが注目されている。そこで、PEG修飾型リポソームを合成しその細胞成長阻害について調べた。DMPC(dimyristoylphosphatidylchorine), コレステロール、合成したホウ素イオンクラスター型コレステロール(5),DSPE−PEG−OMe
(distearoylphosphatidylethanolamine-polyethyleneglycol-OMe; DSPE-020C)、を1:(1−X):X(X=0,0.25,0.5)の比率で調整し、エクストルーダーでサイジング後、得られたホウ素クラスターリポソームをPBSバッファーに懸濁した。得られたリポソーム溶液をICP−AESでそのホウ素濃度を測定したところ、それぞれ280ppm(X=0.25;理論値500ppm),520ppm(X=0.5;理論値960ppm)であった。このリポソーム溶液が最高10%になるように細胞培地を調整した後、順次希釈し96ウェルディッシュにcolon 26細胞に72時間接触させ、細胞増殖阻害を検討した。その結果を図11,12に示す。ホウ素クラスターリポソーム(X=0.25)は、ホウ素濃度20ppmの濃度以下では、全く細胞毒性を示さなかった(n=4)また、ホウ素クラスターリポソーム(X=0.5)は、ホウ素濃度52ppmにおいてコントロールリポソーム(X=0)の細胞増殖に対する細胞増殖は、80%と良好であった(BC25%;n=1)。
Claims (6)
- 前記化学式(化1)におけるLinkerが−CO−CH2−又は−CO−NH−CO−CH2−である請求項1に記載のホウ素イオンクラスター型コレステロール。
- 前記化学式(化2)におけるLinkerが−CO−CH2−又は−CO−NH−CO−CH2−である請求項3に記載のリポソーム。
- 前記リポソームがコレステロールを含み、
前記コレステロールと前記ホウ素イオンクラスター型コレステロールの合計量に対して、前記ホウ素イオンクラスター型コレステロールの含有量が25〜50%である、請求項3または4に記載のリポソーム。 - ポリエチレングリコールで修飾した請求項3〜5のいずれかに記載のリポソーム。
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