JP5244083B2 - 病原体不活化のための脆い化合物 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願番号第60/043,696号(1997年4月15日出願)の利益を請求し、この開示は本明細書中で参考として援用される。
本発明は、NHLBIのGrant 1−RO1−HL41221のもと、米国政府の支援によってなされた。米国政府は本発明において特定の権利を有する。
本発明は、物質(例えば、血液製剤)の病原体不活化に有用な化合物、およびこの化合物の使用法に関する。
血液製剤および他の生体物質による疾患の伝染は、重大な健康問題のままである。血液ドナーのスクリーニングおよび血液試験において有意な進歩が生じたが、B型肝炎(HBV)、C型肝炎(HCV)、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、低レベルのウイルスまたはウイルス抗体により、試験の間、血液製剤における検出から逃れ得る。ウイルスの危険性に加え、輸液における使用が意図される、血液中の細菌および原生動物の存在をスクリーニングするための認可された試験は、現在ない。また、今までは未知の病原体が血液供給において流行し得、そして疾患伝染の恐れを示し得るという危険も存在し、これは実は、血液の輸液を介したHIV伝染の危険認識前に起こっていた。
ここで−R10は、独立して、H、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルであり;
Vは、独立して、−R11−、−NH−R11−または−N(CH3)−R11−であり、ここで−R11−は、独立して、−C1−8アルキル−、−C1−8ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C1−3アルキル−、−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−または−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−であり;
Wは、独立して、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O)2−O−、−S(=O)2−O−、−O−S(=O)2−、−C(=O)−NR10−、−NR10−C(=O)−、−O−P(=O)(−OR10)−O−、−P(=O)(−OR10)−O−、−O−P(=O)(−OR10)−であり;
Xは、独立して、−R11−であり;そして
Eは−N(R12)2、−N(R12)(R13)、−S−R12、
および
ここで−R12は−CH2CH2−Gであり、ここで各Gはそれぞれ独立して−Cl、−Br、−I、−O−S(=O)2−CH3、−O−S(=O)2−CH2−C6H5または−O−S(=O)2−C6H4−CH3であり;
そしてここでR13は、独立して、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルである。
ここで−R10は、独立して、H、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルであり;
R20は−Hまたは−CH3であり;そして
R21は−R11−W−X−Eであり、
ここで−R11−は、独立して、−C1−8アルキル−、−C1−8ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C1−3アルキル−、−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−または−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−であり;
Wは独立して−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O)2−O−、−S(=O)2−O−、−O−S(=O)2−、−C(=O)−NR10−、−NR10−C(=O)−、−O−P(=O)(−OR10)−O−、−P(=O)(−OR10)−O−、−O−P(=O)(−OR10)−であり;
Xは、独立して、−R11−であり;そして
Eは−N(R12)2、−N(R12)(R13)、−S−R12、
および
ここで−R12は−CH2CH2−Gであり、ここで各Gは、独立して、−Cl、−Br、−I、−O−S(=O)2−CH3、−O−S(=O)2−CH2−C6H5または−O−S(=O)2−C6H4−CH3であり;
そしてここでR13は、独立して、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルである。
ここで−R10は、独立して、H、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルであり;
Vは、独立して、−R11−、−NH−R11−または−N(CH3)−R11−であり、ここで−R11−は、独立して、−C1−8アルキル−、−C1−8ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C1−3アルキル−、−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−または−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−であり;
Wは、独立して、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O)2−O−、−S(=O)2−O−、−O−S(=O)2−、−C(=O)−NR10−、−NR10−C(=O)−、−O−P(=O)(−OR10)−O−、−P(=O)(−OR10)−O−、−O−P(=O)(−OR10)−であり;
Xは、独立して、−R11−であり;そして
Eは−N(R12)2、−N(R12)(R13)、−S−R12、
および
ここで−R12は−CH2CH2−Gであり、ここで各Gは、独立して、−Cl、−Br、−I、−O−S(=O)2−CH3、−O−S(=O)2−CH2−C6H5または−O−S(=O)2−C6H4−CH3であり;
そしてここでR13は、独立して、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルである。
(項目1)物質中の病原体を不活化するための化合物であって、以下を含有する化合物:
核酸結合部分;
核酸との共有結合の形成を可能にする、エフェクター部分;および
該核酸部分と該エフェクター部分とを共有連結している(covalently linking)脆い(frangible)リンカー;
ここで、該物質をその意図した目的に不適切にしない条件下で、もはや該核酸結合部分および該エフェクター部分が共有連結しないように、該脆いリンカーが分解する。
ここで−R 10 は、独立して、H、−C 1−8 アルキル、−C 1−8 ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1−3 アルキル−アリール、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C 1−3 アルキル、−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルまたは−C 1−3, ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルであり、
R 20 は−Hまたは−CH 3 であり;そして、
R 21 は−R 11 −W−X−Eであり、
ここで−R 11 は、独立して、−C 1−8 アルキル−、−C 1−8 ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C 1−3 アルキル−アリール−、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C 1−3 アルキル−、−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル−、−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 アルキル−、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 アルキル−、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル−、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル−または−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル−であり、
Wは、独立して、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O) 2 −O−、−S(=O) 2 −O−、−O−S(=O) 2 −、−C(=O)−NR 10 −、−NR 10 −C(=O)−、−O−P(=O)(−OR 10 )−O−、−P(=O)(−OR 10 )−O−、−O−P(=O)(−OR 10 )−であり、;
Xは、独立して、−R 11 −であり;そして
Eは−N(R 12 ) 2 、−N(R 12 )(R 13 )、−S−R 12 、
および
ここで−R 12 は−CH 2 CH 2 −Gであり、ここで各Gは独立して−Cl、−Br、−I、−O−S(=O) 2 −CH 3 、−O−S(=O) 2 −CH 2 −C 6 H 5 または−O−S(=O) 2 −C 6 H 4 −CH 3 であり;
そしてここでR 13 は、独立して、−C 1−8 アルキル、−C 1−8 ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1−3 アルキル−アリール、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C 1−3 アルキル、−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルまたは−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルである。
ここで−R 10 は、独立して、H、−C 1−8 アルキル、−C 1−8 ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1−3 アルキル−アリール、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C 1−3 アルキル、−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルまたは−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルであり;
Vは、独立して、−R 11 −、−NH−R 11 −または−N(CH 3 )−R 11 −であり、ここで−R 11 −は、独立して、−C 1−8 アルキル−、−C 1−8 ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C 1−3 アルキル−アリール−、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C 1−3 アルキル−、−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル−、−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 アルキル−、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 アルキル−、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル−、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル−、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル−、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル−または−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル−であり;
Wは、独立して、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O) 2 −O−、−S(=O) 2 −O−、−O−S(=O) 2 −、−C(=O)−NR 10 −、−NR 10 −C(=O)−、−O−P(=O)(−OR 10 )−O−、−P(=O)(−OR 10 )−O−、−O−P(=O)(−OR 10 )−であり、;
Xは、独立して、−R 11 −であり;そして
Eは−N(R 12 ) 2 、−N(R 12 )(R 13 )、−S−R 12 、
および
ここで−R 12 は−CH 2 CH 2 −Gであり、ここで各Gは、独立して、−Cl、−Br、−I、−O−S(=O) 2 −CH 3 、−O−S(=O) 2 −CH 2 −C 6 H 5 または−O−S(=O) 2 −C 6 H 4 −CH 3 であり;
そしてここでR 13 は、独立して、−C 1−8 アルキル、−C 1−8 ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1−3 アルキル−アリール−、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C 1−3 アルキル、−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 アルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 アルキル、−C 1−3 ヘテロアルキル−アリール−C 1−3 ヘテロアルキル、−C 1−3 アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルまたは−C 1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルである。
(項目8)以下の式を有する化合物:
(項目16)物質中の病原体を不活化するための方法であって、該物質へ項目1に記載の化合物を添加する工程;および該物質をインキュベートする工程を包含する、方法。
(項目17)前記化合物が1μMと500μMとの間の濃度を有する最終溶液を形成するために前記物質へ添加される、項目16に記載の方法。
(項目18)前記物質が生物学的な物質である、項目16に記載の方法。
(項目19)項目18に記載の方法であって、ここで前記生物学的な物質が以下からなる群から選択される組成物を含む、方法:血液、血液製剤、血漿、血小板製剤、赤血球、濃縮赤血球、血清、汗、脳脊髄液、唾液、尿、便、精液、乳、組織試料、均質化組織試料、細胞培養培地、細胞培養物、ウイルス培養物および生存している生物由来の物質を配合した培養物。
(項目20)前記物質が血液製剤を含む、項目18に記載の方法。
(項目21)前記物質が赤血球を含む、項目18に記載の方法。
(項目22)項目16に記載の方法であって、ここで該方法が、少なくとも約2ログ(2 log of)の前記物質中の病原体を不活性にするための有効量の前記化合物を前記物質へ添加する工程を包含する、方法。
(項目23)インキュベーション時間が少なくとも約1〜48時間である、項目16に記載の方法。
本発明は物質中に見出される病原体の不活化、特に血液または他の体液のような生体物質に見出される病原体の不活化に有用な化合物を提供する。本発明はまた、物質中の病原体を不活化するこのような化合物の使用法を提供する。本発明はまた、生物学的使用のための物質中または物質に見出される病原体を不活化する工程を提供する。この化合物はインビトロおよびエキソビボで用いられ得る。生体物質または生物学的使用のための物質は、インビトロ、インビボ、またはエキソビボでの使用が意図され得る。
「病原体」は、ヒト、他の哺乳動物、または脊椎動物に疾患を生じ得る、任意の核酸含有因子として定義され得る。例には、単細胞または多細胞微生物のような微生物が含まれる。病原体の例は、細菌、ウイルス、原生生物、真菌、酵母菌、カビ、および、マイコプラズマであり、これらはヒト、他の哺乳動物、または脊椎動物に疾患を生じる。病原体の遺伝物質は、DNAまたはRNAであり得、そして遺伝物質は一重鎖または二重鎖核酸として存在し得る。病原体の核酸は、溶液中、細胞内、細胞外、または細胞に結合したものであり得る。表Iは、ウイルスの例を列挙しており、本発明を任意の様式に制限することを意図されない。
以下の略語が用いられる:QM(キナクリンマスタード);Hct(ヘマトクリット);RBC(赤血球);LB(Luriaブロス);cfu(コロニー形成単位);pfu(プラーク形成単位);DMEM(Delbecco改変eagle培地);FBS(ウシ胎仔血清);PRBC(濃縮赤血球);rpm(毎分の回転数);TC(組織培養);NHSP(正常ヒト血清プール);NCS(新生仔ウシ血清);PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)。
広範で多様な群が、アンカー、リンカー、およびエフェクターとしての使用に利用可能である。本化合物において使用し得るアンカー群の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:インターカレーター、副溝バインダー、主溝バインダー、静電相互作用により結合する分子(例えば、ポリアミン)、および配列特異的相互作用により結合する分子。以下は、可能なアンカー群の、非限定的リストである:
アクリジン(およびアクリジン誘導体(例えば、プロフラビン、アクリフラビン、ジアクリジン、アクリドン、ベンゾアクリジン、キナクリジン))、アクチノマイシン、アントラサイクリノン、ロドマイシン、ダウノマイシン、チオキサンテノン(およびチオキサンテノン誘導体(例えば、miracil D))、アントラマイシン、ミトマイシン、エチノマイシン(キノマイシンA)、triostin、エリプチシン(ならびにその二量体、三量体およびアナログ)、ノルフィリンA、フルオレン(および誘導体(例えば、フルオレノン、フルオレノジアミン))、フェナジン、フェナントリジン、フェノチアジン(例えば、クロルプロマジン)、フェノキサジン、ベンゾチアゾール、キサンテンおよびチオキサンテン、アントラキノン、アントラピラゾール、ベンゾチオピラノインドール、3,4−ベンゾピレン、1−ピレニルオキシラン、ベンゾアントラセン、ベンゾジピロン、キノリン(例えば、クロロキン、キニン、フェニルキノリンカルボキサミド)、フロクマリン(例えば、ソラレンおよびイソソラレン)、エチジウム、プロピジウム、コラリン(coralyne)、ならびに多環式芳香族炭化水素およびそれらのオキシラン誘導体;
ジスタマイシン、ネトロプシン、他のレキシトロプシン、Hoechst 33258およびその他のHoechst色素、DAPI(4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール)、berenil、およびトリアリールメタン色素;
アフラトキシン;
スペルミン、スペルミジン、およびその他のポリアミン;ならびに
核酸、または三重らせん体、Dループ体、および一本鎖の標的への直接塩基対のような配列特異的相互作用により結合するアナログ。これらの化合物の誘導体はまた、アンカー群の非制限的例であり、ここで化合物の誘導体には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:任意の位置で、任意のタイプの1個以上の置換基を有する化合物、この化合物の酸化生成物または還元生成物など。
ここで−R10は、独立して、H、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルであり;
Vは、独立して、−R11−、−NH−R11−または−N(CH3)−R11−であり、ここで−R11−は、独立して、−C1−8アルキル−、−C1−8ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C1−3アルキル−、−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−または−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−であり;
Wは、独立して、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O)2−O−、−S(=O)2−O−、−O−S(=O)2−、−C(=O)−NR10−、−NR10−C(=O)−、−O−P(=O)(−OR10)−O−、−P(=O)(−OR10)−O−、−O−P(=O)(−OR10)−であり;
Xは、独立して、−R11−であり;そして
Eは−N(R12)2、−N(R12)(R13)、−S−R12、
および
ここで−R12は−CH2CH2−Gであり、ここで各Gは、独立して、−Cl、−Br、−I、−O−S(=O)2−CH3、−O−S(=O)2−CH2−C6H5または−O−S(=O)2−C6H4−CH3であり;
そしてここでR13は、独立して、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルである。
ここで−R10は、独立して、H、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルであり;
R20は−Hまたは−CH3であり;そして
R21は−R11−W−X−Eであり、
ここで−R11−は、独立して、−C1−8アルキル−、−C1−8ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C1−3アルキル−、−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−または−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−であり;
Wは、独立して、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O)2−O−、−S(=O)2−O−、−O−S(=O)2−、−C(=O)−NR10−、−NR10−C(=O)−、−O−P(=O)(−OR10)−O−、−P(=O)(−OR10)−O−、−O−P(=O)(−OR10)−であり;
Xは、独立して、−R11−であり;そして
Eは−N(R12)2、−N(R12)(R13)、−S−R12、
および
ここで−R12は−CH2CH2−Gであり、ここで各Gは、独立して、−Cl、−Br、−I、−O−S(=O)2−CH3、−O−S(=O)2−CH2−C6H5または−O−S(=O)2−C6H4−CH3であり;
そしてここでR13は、独立して、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルである。
ここで−R10は、独立して、H、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルであり;
Vは、独立して、−R11−、−NH−R11−または−N(CH3)−R11−であり、ここで−R11−は、独立して、−C1−8アルキル−、−C1−8ヘテロアルキル−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−、−アリール−C1−3アルキル−、−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル−、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−または−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル−であり;
Wは、独立して、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=S)−O−、−O−C(=S)−、−C(=S)−S−、−S−C(=S)−、−C(=O)−S−、−S−C(=O)−、−O−S(=O)2−O−、−S(=O)2−O−、−O−S(=O)2−、−C(=O)−NR10−、−NR10−C(=O)−、−O−P(=O)(−OR10)−O−、−P(=O)(−OR10)−O−、−O−P(=O)(−OR10)−であり;
Xは、独立して、−R11−であり;そして
Eは−N(R12)2、−N(R12)(R13)、−S−R12、
および
ここで−R12は−CH2CH2−Gであり、ここで各Gは、独立して、−Cl、−Br、−I、−O−S(=O)2−CH3、−O−S(=O)2−CH2−C6H5または−O−S(=O)2−C6H4−CH3であり;
そしてここでR13は、独立して、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール−、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルまたは−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキルである。
本発明の化合物の使用例は次のものを含むが、これらに制限されない:固体または溶液形態の本発明の化合物の生体物質への添加(生体物質中に存在する病原体を不活化するため);本発明の化合物の溶液中での生物学的使用のための物質の浸漬または他の処理(物質の中または上に存在する病原体を不活化するため);および標的リポソームにおける本発明の化合物の封入(それらの細胞の核酸を損傷させるために特定の細胞に化合物を向けるため)。
生体物質を病原体不活化化合物で処理するための条件は、選択された物質および不活化化合物に基づいて選択され得る。血液製剤のような生体物質の処理のための病原体不活化化合物の代表的な濃度は、約0.1μMから5mMのオーダーであり、例えば約500μMである。例えば、サンプル中に少なくとも約1 log、または少なくとも約2 log、または例えば少なくとも約3から6 logの病原体を不活化するのに充分な病原体不活化化合物の濃度が使用され得る。1つの実施態様では、病原体不活化化合物は約500μM以下の濃度で、少なくとも1 logを殺傷し、より好ましくは500μMより大きくない濃度で、少なくとも3 logを殺傷する。他の制限のない実施例では、病原体不活化化合物は少なくとも1 logを殺傷し得、好ましくは約0.1μMから約3mMの濃度で少なくとも6 logを殺傷し得る。
好ましくは、病原体不活化化合物を伴う物質を含む赤血球の処理は処理後に赤血球の機能に損傷を与えないか、または赤血球を改変する。赤血球機能に対して実質的に損傷を与える効果の欠如は、赤血球機能の試験に関する当業者に公知の方法で測定され得る。例えば、細胞内ATP(アデノシン5’−トリホスフェート)、細胞内2,3−DPG(2,3−ジホスホグリセロール)、または細胞外カリウムのような指標のレベルが測定され得、そして未処理のコントロールと比較され得る。さらに、溶血、pH、ヘマトクリット、ヘモグロビン、浸透圧脆弱性、グルコース消費、および乳酸生成が測定され得る。
種々の生体物質が病原体不活化化合物によって処理され得る。生体物質は、全血、濃縮赤血球、血小板、および新鮮なまたは凍結した血漿のような血液製剤を包含する。血液製剤はさらに血漿タンパク部分、抗血友病因子(第VIII因子)、第IX因子、および第IX因子複合体、フィブリノーゲン、第XIII因子、プロトロンビンおよびトロンビン、免疫グロブリン(例えばIgG、IgA、IgD、IgEおよびIgMならびにそれらのフラグメント)、アルブミン、インターフェロン、ならびにリンホカインを包含する。さらに合成血液製剤が考えられる。
血液製剤のような生体物質における病原体不活化化合物の濃度は処理後に減少され得る。使用され得る方法および装置は、PCT US96/09846;1997年1月6日に出願された米国出願番号第08779,830;および同時出願された1998年1月6日出願の、出願番号PCT/US98/00531、代理人整理番号2000440の「血液製剤由来の小有機化合物の還元に関する方法およびデバイス」(これらの各開示内容は本明細書中においてその全てが参考として援用される)に記載される。
別の実施態様では、本発明の化合物はクエンチャーと組み合わせて使用され得る。生体物質における病原体不活化化合物の所望でない副反応をクエンチングする方法は、同時出願された米国仮出願番号第60/070597号、1998年1月6日出願、代理人整理番号282173000600、「生体物質における病原体不活剤をクエンチングする方法」(この開示内容は本明細書中で援用される)に記載される。同時出願で開示されたものは、求電子基または求電子基を形成し得る官能基を含む、病原体不活化化合物の所望でない副反応をクエンチングするための方法である。この実施態様では、物質は病原体不活化化合物およびクエンチャーによって処理され、ここでクエンチャーは求電子基と共有結合的に反応可能な求核性官能基を含む。好適なクエンチャーは、グルタチオンのようなチオールである。
β−アラニン,N−(2−カルボメトキシアクリジン−9−イル),2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルエステルジヒドロクロリド(化合物IV,)の合成
工程A. β−アラニン,N−(tert−ブトキシカルボニル),2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルエステル
N2下、−15℃で、N−(tert−ブトキシカルボニル)−β−アラニン(20.3g,107mmol)および4−メチルモルホリン(13.0mL,12.0g,119mol)の乾燥THF(200mL)攪拌溶液にイソブチルクロロホルメート(13.9mL,14.6g,107mmol)を添加して直ちに白色沈澱物(4−メチルモルフォリン・HCl)を生じた。反応混合物を−15℃で5分間攪拌し、次に反応混合物を、トリエタノールアミン(48.3g,324mmol)の−15℃の乾燥THF(150mL)攪拌溶液を含むフラスコに移した。反応混合物を23℃まで加温し、そしてさらに1.5時間攪拌し、次に減圧濾過によって沈澱物を取り除いた。次いでTHFを減圧下で濾液から除去し、そして残留した粘性のある黄色の油状物を水(500mL)とEtOAc(5×150mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去によって所望の生成物であるβ−アラニン,N−(tert−ブトキシカルボニル),2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルエステルを淡黄色の油状物として25.8g(75%)得た。
N2下で、工程Aからのβ−アラニン,N−(tert−ブトキシカルボニル),2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルエステル(22.7g,70.9mmol)およびイミダゾール(11.1g,163mmol) のアセトニトリル(70mL)攪拌溶液を0℃まで冷却した。次いで、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(534mg,3.54mmol)を添加し、そして反応混合物をさらに5分間、0℃で攪拌した。反応混合物を23℃まで加温し、そして2時間攪拌し、次に得られた白色沈殿物(イミダゾール・HCl)を減圧濾過で取り除いた。アセトニトリルを減圧下で濾液から除去し、そして残留した物質を飽和ブライン(600mL)とEtOAc(3×200mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去によって所望の生成物であるβ−アラニン,N−(tert−ブトキシカルボニル),2−[ビス(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ]エチルエステルを黄色の油状物として35.2g(90%)得た。
工程Bからのβ−アラニン,N−(tert−ブトキシカルボニル),2−[ビス(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ]エチルエステル(3.01g,5.48mmol)を含むフラスコに、ニートなトリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、CO2ガスの放出が起きた。反応混合物を5分間攪拌し、そしてトリフルオロ酢酸を減圧下で取り除いた。残留した物質を飽和NaHCO3(100mL)とEtOAc(3×30mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去によって所望の生成物であるβ−アラニン, 2−[ビス(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ]エチルエステルを淡黄色の油状物として2.45g(100%)得た。
β−アラニン, 2−[ビス(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)アミノ]エチルエステル(736mg,1.64mmol)をメチル9−メトキシアクリジン−2−カルボキシレート(669mg,2.50mmol)と室温で12.5時間、10mLのCHCl3中で攪拌することで反応させた。次いで沈澱物(アクリドン)を濾別し、そして濾液を飽和NaHCO3水溶液(100mL)とCHCl3(3×35mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下での濃縮で1.61gの粘性のある茶色の油状物を得た。得られたジオールの脱保護を、N2下で3.0mLのTHFに粗中間体を溶解し、そして0℃まで冷却し、HF/ピリジン(1.0mL)で処理することによって実施した。溶液を1時間攪拌しながら室温まで加温した。揮発物を減圧下で除去し、そして残留物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)とCHCl3(3×35mL)の間で分配した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮して649mgの茶黄色の固体を得た。調製用のTCL(C−18,CH3CN)で所望のジオール、β−アラニン,N−(2−カルボメトキシアクリジン−9−イル),2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルエステル(HPLCによる純度が>80%)を20%の収率で得た。
β−アラニン,N−(2−カルボメトキシアクリジン−9−イル),2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルエステルのジクロロ化合物への転換を、Peckらの方法と同様の方法によって行った(J. Am. Chem. Soc. 1959, 81: 3984)。工程Dからの生成物(41mg、0.090mmol)のニートSOCl2(6ml)中黄色の溶液を室温で20時間撹拌した。次いでSOCl2を減圧で除去し、黄色の固体(ジヒドロクロリド塩)を得た。次いでこの物質を飽和NaHCO3(50ml)およびCH2Cl2(3×20ml)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、35.4mgのジクロロ化合物遊離塩基をオレンジ色のガム状で得た。
実施例1、工程Aのトリエタノールアミンを3−[N,N−ビス(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)]アミノプロパノールで置換し、次いで工程Cから続け、β−アラニン,N−(2−カルボメトキシ−アクリジン−9−イル),3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]プロピルエステルジヒドロクロリド、化合物VIII(HPLCによって63%純粋であった)を調製した。
実施例1で合成した化合物は以下の方法によっても調製され得る:
β−アラニン,N−(アクリジン−9−イル),2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルエステルジヒドロクロリド(化合物V)の合成:方法II
工程A: β−アラニン,N−(アクリジン−9−イル),メチルエステルヒドロクロリド
9−クロロアクリジン(11.7g、Organic Synthesis, Coll. Vol III, 57頁)、β−アラニンメチルエステルヒドロクロリド(9.9g)およびナトリウムメトキシド(3.26g)を混合し、60mLのメタノールを加えた。混合物をマグネチックスターラーで撹拌し、5.5時間還流した。熱源を取り除き、懸濁液を温時濾過した(≦35℃)。固体の塩を約10mLの追加のメタノールですすぎ、合わせた濃緑色の濾液を濃縮し、21gの湿った緑黄色固体を得た。
工程Aからのβ−アラニン,N−(アクリジン−9−イル),メチルエステルヒドロクロリド(5.00g)をトルエン(750mL)、Na2CO3飽和水溶液(200mL)およびH2O(50mL)の間で分配した。水層をトルエン(3×250mL)を用いて再度抽出し、有機層を合わせ、そしてNa2CO3飽和水溶液(50mL)を用いて洗浄した。ロータリーエバポレーションによってトルエンの体積を約100mLにまで減じた。次いで、部分的に混和しない系を形成するために、トリエタノールアミン(30mL)を加えた。次いでNaOMe(50mg)のMeOH(2mL)溶液を加えた。室温で撹拌しながらのロータリーエバポレーションによって反応混合物から溶媒を素早く除去した。溶媒を除去した後、反応混合物をさらに1から1.5時間減圧下に置き、シロップ状の溶液を得た。
工程Bのβ−アラニン,N−(アクリジン−9−イル),2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルエステルジヒドロクロリド(113mg、0.24mmol)のCH3CN(0.5mL)中の撹拌懸濁液に、SOCl2(0.5mL)を加えた。生じた黄色の溶液を23℃で16時間撹拌し、続いて揮発性物質を減圧で除去した。残余オレンジオイルをEtOH(約2mL)に溶解し、EtOHを減圧で除去して黄色の固体を得た。次いでこの物質をヘキサン(2×3mL)を用いて粉末化した。残留溶媒を減圧で除去し、123mgの所望の物質、β−アラニン,N−(アクリジン−9−イル),2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルエステルジヒドロクロリド(HPLCにより93%純粋)を黄色固体として得た。
β−アラニン,N−(4−メトキシ−アクリジン−9−イル),2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルエステルジヒドロクロリド、化合物IX
1.4g(5.84mmol)の4,9−ジメトキシアクリジン、0.89g(6.42mmol)のβ−アラニンメチルエステルヒドロクロリドおよび20mlのメタノールを混合し、次いでN2下で12時間加熱還流させることによって、β−アラニン,N−(4−メトキシ−アクリジン−9−イル)、メチルエステルを調製した。次いで反応物を減圧で濃縮し、CHCl3−イソプロパノール(50ml、4:1v/v)に溶解し、50%NH4OH(2×25ml)およびブライン(1×25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、減圧で濃縮して1.24g(68%)のメチルエステル(HPLCにより>74%純粋)を黄色オイルとして得た;Rf(SiO2, エチルアセテート)=0.25;IR(薄いフィルム):
β−アラニン,[N,N−ビス(2−クロロエチル)],3−[(6−クロロ−2−メトキシアクリジン−9−イル)アミノ]プロピルエステルジヒドロクロリド、化合物XI。
工程A β−アラニン,[N,N−ビス(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エチル] エチルエステル
アセトニトリル(175mL)中のβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(1.99g、12.9mmol)、K2CO3(6.0g、43.4mmol)およびヨードエチルトリイソプロピルシリルエーテル(9.47g、28.9mmol)のスラリーを5〜7日還流した。溶媒の減圧エバポレーションの後、固体をCH2Cl2を用いて粉末化した。有機層を希Na2CO3水溶液、次いでブラインを用いて洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4EtOAc/ヘキサン)によって精製し、5.60gのオイル状でβ−アラニン,[N,N−ビス(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エチル] エチルエステル(83.1%)を得た。
上記工程Aのβ−アラニン,[N,N−ビス(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エチル] エチルエステル(5.60g、10.8mmol)および水酸化リチウム(0.59g、14.1mmol)をエタノール中で撹拌し、3時間還流した。溶媒を除去し、粗生成物をCH2Cl2および希NaHCO3水溶液の間で分配した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥し、ストリップしてβ−アラニン,N,N−ビス(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エチルを淡黄色オイルとして得た(5.03g、収率95.1%)。
上記工程Bのβ−アラニン,N,N−ビス(2−トリイソプロピルシリルオキシ)エチル(51.0mg、0.104mmol)をN2下でCH2Cl2(1ml)中で撹拌した。氷浴で冷却しながら、SOCl2(0.5mL)を滴下し、反応物を2.25時間撹拌した。反応混合物をストリッピングして、過剰のSOCl2を除去した後、乾燥CH2Cl2(0.5ml)を加え、N2下にしながら溶液を氷浴で冷却した。 CH2Cl2(1ml)中9−(3−ヒドロキシ)プロピルアミノ−6−クロロ−2−メトキシ−アクリジン(29.0mg、91.5mmol)の冷却したスラリーを加えた。0.5時間後、この混合物をCH2Cl2およびNaHCO3水溶液の間で分配した。有機層をブラインを用いて洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥し、ストリップした。得られたガム状物をヘキサンを用いて粉末化し、ヘキサン抽出物をストリップしてトリイソプロピルシリル保護出発物質および生成物の非常に粗な混合物(53.5mg)を得た。
[N,N−ビス(2−クロロエチル)]−2−アミノエチル 4,5’,8−トリメチル−4’−ソラレンアセテートヒドロクロリド、化合物XIV
工程A:[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)]−2−アミノエチル 4,5’,8−トリメチル−4’−ソラレンアセテート
メチル 4,5’,8−トリメチル−4’−ソラレンアセテート(250mg、0.832mmol)、トリエタノールアミン(12mL)およびエーテル(2mL)中1M HClのスラリーを100℃で2時間撹拌した。得られた透明な褐色溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2および飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液を用いて数回すすいだ。無水Na2SO4を用いた乾燥の後、溶媒を減圧で除去し、残渣をCH2Cl2および1M HCl水溶液の間で分配した。水層をCH2Cl2を用いて数回すすぎ、次いで有機溶媒の存在下でK2CO3(s)を用いて塩基性とした。中性の生成物を含む有機層を水で数回すすぎ、次いで乾燥し、濃縮した。酸−塩基抽出手順を繰り返して所望の生成物をベージュの固体(84.3mg、24.3%)として得た:
CH2Cl2(1ml)中の上記ジオール(9.8mg、0.023mmol)の氷冷混合物に塩化チオニル(0.2mL)を加え窒素下で室温で一晩撹拌した。得られたスラリーを濃縮し、次いでヘキサンを用いて粉末化し、所望の生成物(6.2mg、53.9%)をオフホワイトの固体として得た。
β−アラニン,N−(アクリジン−9−イル),2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルアミド(化合物XV)
工程A:2−[N’,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)]−N−(tert−ブトキシカルボニル)エチレンジアミン
0℃の乾燥CH2Cl2(25mL)中N−(tert−ブトキシカルボニル)エタノールアミン(1.21g、7.5mmol)およびトリエチルアミン(1.57mL、1.1g、11mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.64mL、0.95g、8.3mmol)を滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌し、23℃まで温め、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧で除去し、メシレートを白色固体として得た。ジエタノールアミン(7.2mL、7.9g、75mmol)を加え、反応混合物を撹拌しながら6時間75℃に加熱した。粗反応混合物をH2O(60mL)およびCHCl3(4×20mL)の間で分配した。合わせた有機層をブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、1.21g(65%)のジオールを濃厚な黄色のオイルとして得た。
工程B:2−[N’,N’−ビス(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)]−N−(tert−ブトキシカルボニル)エチレンジアミン
0℃、乾燥CH2Cl2(12mL)中の工程Aのジオール(1.21g、4.87mmol)およびピリジン(1.59mL、1.55g、19.6mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.21g、14.7mmol)を加えた。反応混合物を23℃まで温め、2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(80mL)で希釈し、H2O(3×25mL)、次いでブライン(3×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥した。溶媒を減圧で除去し、2.26g(97%)の淡黄色オイルを得た。
工程Bの保護アミン(4.24g、8.89mmol)を含むフラスコに、23℃で、5mLのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を23℃で15分撹拌し、続いてトリフルオロ酢酸を減圧で除去した。粗生成物を2N NaOH(100mL)およびCH2Cl2(3×35mL)の間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、1.76g(53%)の黄色オイルを得た。
3−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノプロパン酸(822.0mg、4.34mmol)および4−メチルモルホリン(442.0mg、4.37mmol)の14mL乾燥THF溶液に−15℃でイソブチルクロロホルメート(0.53mL、0.56g、4.1mmol)を添加した。反応混合物を1分間ー15℃で撹拌し、続いて工程Cからのアミン(1.72g、4.57mmol)を添加した。反応混合物を23℃に加温し、そして1時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、沈殿物をTHF(5mL)で洗浄し、そして濾液を減圧濃縮した。残った物質を2N NaOH(50mL)とCH2Cl2(3×20mL)との間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して2.25gの茶色がかった黄色のガムを得た。中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、1:1のCHCl3/EtOAc)で粗生成物(2.25g)を精製し、淡黄色オイル627.0mg(26%)を得た。
工程D(627.0mg、1.14mmol)で生成した保護アミンを23℃でトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解した。得られた溶液を5分間(CO2の発生が終わるまで)撹拌し、続いて減圧下でトリフルオロ酢酸を除去した。残った物質を飽和NaHCO3(50mL)とCH2Cl2(3×20mL)との間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を減圧除去して淡黄色オイル203.4mg(40%)を得た。
工程Eからの粗製アミン(203.4mg、0.45mmol)、9−メトキシアクリジン(96.8mg、0.46mmol)およびメタノール(10mL)の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を23℃に冷却し、そしてさらに2.5日間撹拌した。メタノールを減圧除去し、そして残った物質を2N NaOH(50mL)とCH2Cl2(3×20mL)との間で分配した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を減圧除去して黄色オイル69.6mgを得た。TLC(シリカゲル、1:1のCHCl3/EtOAc)で粗生成物(69.6mg)を精製し、黄色オイル23.4mg(8.3%)を得た。
工程F(22.0mg、0.04mmol)からのビス−保護基ジオールのイソプロパノール(1.0mL)撹拌溶液に5〜6N HCl/イソプロパノール溶液(0.05mL)を23℃で添加した。反応混合物を23℃で17時間撹拌し、そして生じた黄色沈殿物を減圧濾過で集めた。この黄色固体を1.0mLのイソプロパノールでさらにリンスした。残っているイソプロパノールを減圧除去(一晩)し、黄色固体としてジオール二塩酸塩11.4mg(69%)を得た。
工程H β−アラニン,N−(アクリジン−9−イル),2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルアミド二塩酸塩
工程G(11.4mg、0.024mmol)からのジオールのCH3CN(1.0mL)撹拌懸濁液に23℃でSOCl2(0.12mL、200mg、1.7mmol)を添加した。反応混合物を23℃で15分間撹拌し、そして溶液を50℃まで3.5時間加熱した。生じた黄色沈殿物を減圧濾過で集め、CH3CN(3×1.0mL)でリンスし、減圧乾燥して、黄色粉末8.3mg(67%)を得た(HPLCにより95%の純度)。
脆い化合物の加水分解
脆いリンカー中のエステル基(「順方向」および「逆方向」エステル)に組み込む脆い化合物について、モデル化合物をエステル加水分解の量を決定するために研究した。
AcrNH−(CH2)n−C(=O)−OR→AcrNH−(CH2)n−CO2H + HO−R
(「順方向エステル」) (「アクリジン酸」)
ここでAcrNHは、以下の表で示された置換基を有する9−アミノアクリジンを指し、そしてnおよびRは示されたものを研究した。表IIIはエステルの加水分解の速度増強を示し、エステル連結がアクリジン環とアルキルアミノ基との間に、近接して位置する。加水分解速度は、アクリジン部分がエステルの酸末端またはアルコール末端に位置しているかにかかわらず急速である。
AcrNH−(CH2)n−O−C(=O)−R→ AcrNH−(CH2)n−OH + HOC(=O)−R
(「逆方向エステル」) (「アクリジンアルコール」)
ここで、AcrNHは、以下の表で示された置換基を有する9−アミノアクリジンを指し、そしてnおよびRは表に示され、以下の結果が得られた:
以下の物質を以下の実施例で使用した:
Adsolは、Baxter Healthcare Corp., Deerfield,ILから市販されているが、ここでおよび以下の実験に使用されるAdsolは以下の混合物を滅菌濾過することによって作製した:蒸留水1リットル中の22gグルコース、9gNaCl、7.5gマンニトール、および0.27gアデニン。
水疱性口内炎ウィルス(VSV)の不活性化
各化合物の保存溶液(代表的に10〜30mM)を、前もって2mM H3PO4で酸性化された血液貯蔵生理食塩水に適量の物質を溶解することによって調製し、次いで1mLアリコート中ですばやく凍結した。使用する際、アリコートを10℃以下まで加温し、そして1時間以内に使用した。
Yersinia enterocoliticaの不活性化
PRBCおよび保存溶液を実施例9のVSVのように調製した。
本発明の化合物の導入後の血液機能アッセイ
本発明の化合物の1つの考えられる使用は、輸血を意図される血液または血液製剤に1つ以上の本発明の化合物の導入を含む。血液または血液製剤は化合物での処置後、輸血に適したままでなければならない。赤血球機能における化合物の効果を評価するために、化合物は以下の記述のように試験された。
(100%−50%Hct)×(サンプルのA414×希釈因子)/(溶解標準のA414×4000)
サンプルのA414は、本発明の化合物の存在によるいかなる吸収についても訂正されていない。その結果を表Vaに示す。
本発明の化合物によるHIVの不活性化
TC培地中の細胞結合HIV(Popovicら、Science,224:497(1984)):おおよそ106pfu/mL以上の力価で懸濁液を提供するために、 H9−IIIb細胞をTC培地中で懸濁する。15mLコニカルチューブ中の試験培地の2mLのアリコートに、活性物質の所望の濃度を達成するために十分な量の試験化合物溶液を添加する。懸濁液を数回、十分にピペッティングすることによってすぐに混合し、次いで簡単にボルテックスする。サンプルを2〜4時間周囲温度でインキュベートし、次いで遠心分離する。ペレットを1mLのプラークアッセイ希釈剤で再懸濁し、次いですばやく−80℃で凍結し、そしてマイクロプラークアッセイによって滴定する。(Hansonら、J.Clin.Micro.,28:2030(1990))。
Claims (9)
- 以下の式を含有する化合物、またはその全ての塩もしくは立体異性体:
ここで−R10は、独立して、H、−C1−8アルキル、−C1−8ヘテロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−3アルキル−アリール、−C1−3ヘテロアルキル−アリール、−C1−3アルキル−ヘテロアリール、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール、−アリール−C1−3アルキル、−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−ヘテロアリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3アルキル、−C1−3ヘテロアルキル−アリール−C1−3ヘテロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリール−C 1−3 ヘテロアルキルまたは−C1−3 ヘテロアルキル−ヘテロアリール−C1−3 ヘテロアルキルであり、
R20は−Hまたは−CH3であり;そして、
R21は−R11−W−X−Eであり、
ここで−R11−は、−C1−8アルキル−であり、
Wは、−C(=O)−O−であり、;
Xは、−R11−であり;そして
Eは−N(R12)2であり;
ここで−R12は−CH2CH2−Gであり、ここで各Gは−Clであり;
ただし、該化合物は以下の式の化合物を含まない:
- 請求項1または2に記載の化合物を含む、物質中の病原体を不活性化するための組成物。
- 前記化合物が、前記物質に添加されて1μMと500μMとの間の濃度を有する溶液を形成するように処方される、請求項3に記載の組成物。
- 前記物質が生物学的物質である、請求項3または4に記載の組成物。
- 前記生物学的物質が、血液、血液製剤、血漿、血小板製剤、赤血球、濃縮赤血球、血清、汗、脳脊髄液、唾液、尿、便、精液、乳、組織試料、均質化組織試料、細胞培養培地、細胞培養物、ウイルス培養物、および生きた生物由来の物質を含む培養物から選択される材料を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記物質が血液製剤を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記物質が赤血球を含む、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも1〜48時間にわたって前記物質とともにインキュベートされることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
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