JP5237294B2 - 凍結乾燥機のバリアシステム - Google Patents

Description

本発明は、製薬工業において使用される凍結乾燥機に関するものであり、とくに、アイソレータ（分離器）［ｉｓｏｌａｔｏｒ］内に配置される凍結乾燥機のバリアシステムであって上記アイソレータの滅菌を容易にするバリアシステムに関する。

凍結乾燥機は、典型的には、凍結乾燥されるべき滅菌材料を含む複数の容器又はバイアルを収容する凍結乾燥チャンバ（凍結乾燥隔室）を持つ圧力容器と一体化されている。バイアルの自動搬入出のためのチャンバへのアクセスは、チャンバの壁又は主ドアに形成された矩形状の開口即ちスロットを介して行うことができる。このスロットはスロットドアにより閉じられ、該スロットドアはチャンバと共にスロットの周囲の真空シールを形成する。バイアルのチャンバに対する搬入出を可能にするためには、スロットドアをガイドトラックに沿って移動させることで、スロットに対してスロットドアを垂直に上昇させる。

薬品を凍結乾燥機内に配置し、チャンバを真空条件下におくと、アイソレータまたはクリーンルームから凍結乾燥機チャンバ内へと空気を引き込むリスクがある。製薬工業における現在の手法では、薬品の凍結乾燥作業を、クリーンルームと向かい合わせの分離したシステムにおいて行っている。その理由は、分離したシステムは体積が小さく、従って濾過及び滅菌する体積が少なくて済むからである。

凍結乾燥機内の滅菌条件を維持するためには、スロットドア及びガイドトラックの定期的な清掃及び滅菌が必要となる。加えて、アイソレータを一般に過酸化水素蒸気（ＶＨＰ）のような化学剤で定期的に衛生処理すること［ｓａｎｉｔｉｚｉｎｇ］が必要である。ＶＨＰは殆どの微生物を殺菌するので、製薬プロセスの間に凍結乾燥機にＶＨＰが入り込むと、汚染が発生し、得られる薬品の有効性が低下することがある。一般に、そのようなリークが生じたことの指示はない。

従って、凍結乾燥の技術に関する改良が要望されており、とくに、ハーシュ［ｈａｒｓｈ］な即ち強い化学剤がアイソレータまたはクリーンルームから凍結乾燥機へとリークするのを防止する領域における改良が望まれている。

本発明は、外部剤を用いた定期的な清掃が必要なアイソレータまたはクリーンルームの環境内に配置された凍結乾燥機のための搬入出（ローディング）のシステムの操作に向けられたものである。

本発明は、１つの態様において、凍結乾燥機のドアとチャンバとの間の２つの別々のシール手段を使用することを含んでいる。２つのシール手段のうちの一方は静的シールたとえばＯ−リングであり、２つのシール手段のうちの他方は相互作用的シールたとえば膨張性ガスケットである。静的シールは凍結乾燥機内の圧力を維持する真空シールを提供し、他方、相互作用的シールは凍結乾燥機外の雰囲気が凍結乾燥機内へと入り込むのを阻止する。

本発明は、他の態様において、２つのシール手段の間に窒素バリアを提供することを含んでいる。この窒素バリアは、外部雰囲気たとえばアイソレータ内雰囲気が凍結乾燥機内へと入り込むのを、更に一層阻止する。加えて、窒素バリアを使用することで、凍結乾燥プロセスが実行されている間であっても外部環境の清浄化たとえばアイソレータの衛生処理を行うことが可能になる。

１つのアイソレータ内に複数の凍結乾燥機を配置する実施形態においては、１つ以上の凍結乾燥機が作動中であってもアイソレータを衛生処理することができ、この場合も清浄化剤が凍結乾燥機へと入り込むのを阻止できる。

上記のように、清浄化とはアイソレータまたはクリーンルームの一般的な再調整［ｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ］を意味し、これには、過酸化水素蒸気のような強い化学剤を用いる衛生処理が含まれる。

本発明による、凍結乾燥機のチャンバとドアとの間のシール手段及びバリアギャップのシール装置を示す平面図である。 本発明によるシール装置の詳細を示す平面図である。

薬品が凍結乾燥機内に配置され、チャンバが真空条件下に置かれると、アイソレータ又はクリーンルームから空気が凍結乾燥機チャンバ内へと引き戻される。クリーンルームと向かい合わせに配置されたアイソレータを使用することは、工業上において一般的になりつつある。これは、アイソレータの体積が小さくなり、従って濾過及び滅菌する体積も小さくなるからである。しかし、アイソレータはＶＨＰ等の清浄剤を使用して周期的に衛生処理することが必要である。ＶＨＰは、殆どの微生物を殺菌するので、しばしば使用される。しかしながら、ＶＨＰは、とくに薬品処理の際に凍結乾燥機内へと入り込むと、薬品を汚染し、その有効性を低下させることがある。

本発明は、アイソレータの衛生処理に際しても、凍結乾燥機のチャンバが外部環境から汚染されるのを防止する装置及び方法を提供する。本発明は、アイソレータを使用し、その中の装置が動作中に環境から分離されることが必要な如何なる搬入出システムにおいても、使用することができる。

本発明は、凍結乾燥機のチャンバを保護するために２つの別々のシール手段が用いられる凍結乾燥機のためのシールシステムを提供する。とくに、Ｏ−リングなどの静的シール手段はチャンバのための真空シールとして機能し、膨張性ガスケットなどの相互作用的シール手段は外部環境に対するシールとして機能する。

本発明によれば、アイソレータが衛生処理を行っている際にも、凍結乾燥機が凍結乾燥プロセスを継続することができる。このシナリオにおいては、動作サイクルは、凍結乾燥フェーズにある際に、真空チャンバを真空にすることを含む。上記のように、Ｏ−リングのような静的シールは、真空条件下で、チャンバとチャンバドアとの間の主シールとして作用する。加えて、膨張性ガスケットのような相互作用的シール手段は、チャンバとチャンバドアとの間の更なるシールとして作用し、且つ凍結乾燥機の外部環境たとえばアイソレータまたはクリーンルームからの保護を提供する。更なる保護を提供するために、本発明においては、２つのシール手段の間すなわちＯ−リングと膨張性ガスケットとの間への、不活性ガスバリアの導入を提供する。窒素ガスなどの不活性ガスのバリアは、アイソレータの圧力より高い圧力に維持される。従って、システムは、凍結乾燥機チャンバ内で薬品プロセスが実行されている間にアイソレータを衛生処理することを可能にする。第１の実施形態では、相互作用的シール手段は、衛生処理用化学物質が凍結乾燥機チャンバへとリークすることから保護する。第２の実施形態では、不活性ガスバリアは、そのようなリークに対する追加の保護を提供する。この実施形態では、いずれのシール手段においてリークが生じたとしても窒素バリアの高い圧力は、ＶＨＰのような清浄剤がチャンバへと入り込むのを防止する。

本発明の更なる利点は、相互作用的シール手段を使用することで、凍結乾燥機の滅菌の際に、蒸気が凍結乾燥機から出てアイソレータまたはクリーンルームへと入るのを防止することにある。更に、本発明では、アイソレータの衛生処理サイクルの際に、相互作用的シール手段が自動的に衛生処理される。とくに相互作用的シール手段として膨張性ガスケットを使用する場合には、このガスケットはチャンバの蒸気滅菌の際には通常のように膨張させられる。次いで、ＶＨＰ等によるアイソレータの衛生処理の際に、膨張性ガスケットは収縮させられ、チャンバはその中に薬品を配置することなく真空下におかれる。静的シールはチャンバのための真空シールを提供するが、膨張性ガスケットはアイソレータと共に衛生処理される。

図１は、本発明による、凍結乾燥機のチャンバとドアとの間のシール手段及びバリアギャップのシール装置を示す平面図である。特に、図１において、Ｏ−リング１０、膨張性ガスケット２０、及びＯ−リング１０と膨張性ガスケット２０との間に位置する環状スペース３０からなるシール手段、を有する凍結乾燥機１００が示されている。ここで、環状スペース３０は、不活性ガス源３５からバルブＶ１，Ｖ２を介して供給される、加圧された不活性ガスたとえば窒素ガスで充填される。膨張性ガスケット２０は、ガス源２５からバルブＶ３を介して供給される他の適宜のガスで膨張せしめられる。更に、図１には、バルブＶ４，Ｖ２を介して環状スペース３０へと蒸気（水蒸気）を供給することが可能な蒸気源４５が示されている。図１には、また、環状スペース３０からの出口も示されており、この出口はバルブＶ５へと導かれていて蒸気をシステム外へと排出しドレンへと導く。更に、図１には、膨張性ガスケット２０からの出口が示されており、この出口はバルブＶ６へと導かれていて膨張ガスを排出し膨張性ガスケット２０が収縮するのを可能にする。

図２は、本発明によるシール装置の詳細を示す。この図において、図１のものと同一の部材には同一の符号が付されている。特に、図２には、凍結乾燥機のチャンバ１１０及びドア１２０が示されており、これらは、Ｏ−リング１０、ガス源２５から供給されるガスにより膨張せしめられる膨張性ガスケット２０、及び不活性ガス源３５から供給される窒素ガスのような不活性ガスで充填される環状スペース３０を用いて、アイソレータ２００に見出される環境に対してシールすることが可能である。膨張性ガスケット２０はチャンバドアの開放側のガスケットスロット内に位置しており、Ｏ−リング１０はリングスロット内に位置している。

動作に際しては、凍結乾燥機チャンバ１１０は処理される薬品と共に搬入され、ドア１２０が閉じられる。凍結乾燥機は、加圧下で、典型的には、約５０ミクロンから約３００ミクロン、通常約１００ミクロンの圧力下で、動作せしめられる。Ｏ−リング１０は第１の真空シールを提供し、膨張性ガスケット２０は、凍結乾燥機の外部環境たとえばアイソレータ２００内の環境がチャンバ１１０へと入り込むのを防止する第２のシールを提供する。アイソレータ２００の典型的な動作圧力は、標準圧力条件下で１気圧である。本発明によれば、Ｏ−リング１０と膨張性ガスケット２０との間の環状スペース３０は、チャンバ１１０の汚染に対する更なるバリアとして作用させるために、アイソレータ２００の圧力より高い圧力の不活性ガスで充填される。

膨張性ガスケット２０とＯ−リング１０との相対的位置は交換可能であり、これにより、システムに大きなフレキシビリティーを提供し、ユーザーの特別のニーズに対処することができる。

図１を参照して、図示されているバルブは、動作サイクルの各フェーズにおいて、表１に示されるようなシーケンスに従って、動作する。

従って、凍結動作の際には、膨張性ガスケット２０は、膨張せしめられ、Ｏ−リング１０と共にシールし凍結乾燥機チャンバ１１０内の真空を維持する。アイソレータ衛生処理の際には、膨張性ガスケットは外部環境に対する保護を提供し、環状スペース３０はアイソレータ２００の圧力より高い圧力の不活性ガスで充填されて、更にアイソレータ２００内の環境がチャンバ１１０内に入り込むのを阻止する。加えて、更なる保護のために、凍結動作の際に、環状スペース３０を不活性ガスで充填することができる。チャンバ滅菌の際には、膨張性ガスケット２０が膨張せしめられ、蒸気が環状スペース３０内へと注入され、更にここから非加圧チャンバ１１０へと供給されて、チャンバ１１０を滅菌する。膨張性ガスケット２０は、蒸気がアイソレータ２００へと漏れるのを防止する。その代わりに、蒸気をシステムから適宜のドレンへと出してもよい。ガスケット衛生処理の際には、チャンバ１１０内の真空が確立され、Ｏ−リング１０がシールを提供する。次いで、膨張性ガスケット２０は、収縮性条件下に維持され、アイソレータ２００からの清浄化ガスが膨張性ガスケット２０と相互作用してこれを衛生処理するのを可能にする。

本発明のシール装置を提供することで、アイソレータの衛生処理のプロセスの際においても、凍結乾燥機のチャンバの汚染が防止される。特に、本発明のシール装置は、アイソレータの衛生処理が同時に行われる場合においても、凍結乾燥プロセスを実行することを可能にする。その理由は、複数のシール手段たとえばＯ−リング及び膨張性ガスケットを組合せ使用し、必要に応じてこれらシール手段の間の環状スペースを不活性ガスで充填することで、チャンバの汚染から完全に保護するよう機能するからである。

更に、１つのアイソレータ内で複数の凍結乾燥機チャンバを動作させることは公知である。上記の本発明は、アイソレータ内でいくつの凍結乾燥機チャンバが設けられている場合においても、同様に実施することができる。事実、本発明は、複数のチャンバのうちの幾つかが凍結乾燥動作モードにあり且つその他のチャンバが滅菌されており、アイソレータが衛生処理されている場合にも、有利に使用することができる。

以上述べた実施形態は単に例示のためのものであり、当業者であれば、本発明の原理及び範囲から逸脱することなしに、変形及び改変することができる、ということに注意されたい。そのような変形及び改変は全て上記の本発明の範囲に含まれるものとされるべきである。更に、全ての上記実施形態は、必ずしも択一的なものではなく、幾つかの実施形態を組み合わせることで、所望の効果を得ることもできる。

Claims (11)

1. 凍結乾燥機のバリアシステムであって、
   該バリアシステムは、前記凍結乾燥機のチャンバと前記凍結乾燥機のドアとの間の２つのシール手段を有しており、
   前記２つのシール手段の間に環状スペースが形成されており、
   前記２つのシール手段はＯ−リング及び膨張性ガスケットであり、
   前記バリアシステムは、第１のガス源から前記環状スペースに前記凍結乾燥機の外部環境の圧力より高い圧力で不活性ガスを供給する手段と、第２のガス源から前記膨張性ガスケットにガスを供給する手段と、を有する、
   ことを特徴とする、凍結乾燥機のバリアシステム。
2. 前記不活性ガスは窒素であることを特徴とする、請求項１に記載のバリアシステム。
3. 前記凍結乾燥機の外部環境はアイソレータまたはクリーンルームであることを特徴とする、請求項１に記載のバリアシステム。
4. 前記バリアシステムは、更に、蒸気源から前記環状スペースに蒸気を供給する手段を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のバリアシステム。
5. 凍結乾燥機の外部に存在するアイソレータを衛生処理するのに使用される化学物質による汚染から前記凍結乾燥機のチャンバを保護する方法であって、該方法は、
   ２つのシール手段を用いて前記凍結乾燥機のドアと前記凍結乾燥機のチャンバとの間をシールして、前記２つのシール手段の間に環状スペースを形成し、ここで、前記２つのシール手段はＯ−リング及び膨張性ガスケットである工程；
   第１のガス源から供給される不活性ガスで、前記環状スペースを前記アイソレータの圧力より高い圧力にて充填する工程；及び、
   第２のガス源から供給されるガスで、前記膨張性ガスケットを充填する工程、
   を含むことを特徴とする、凍結乾燥機のチャンバの保護方法。
6. 前記不活性ガスは窒素であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. 前記方法は、更に、
   前記アイソレータ内に複数の凍結乾燥機を配置し、ここで、該複数の凍結乾燥機のそれぞれは凍結乾燥チャンバとドアとの間の２つのシール手段を有しており、該２つのシール手段の間に環状スペースが形成される工程；
   前記アイソレータを大気圧下で滅菌条件に維持する工程；
   前記複数の凍結乾燥機のうちの少なくとも１つの凍結乾燥機の内部に薬品を配置する工程；
   前記２つのシール手段を用いて前記少なくとも１つの凍結乾燥機のドアと当該凍結乾燥機のチャンバとの間をシールする工程；及び、
   前記薬品に対する凍結乾燥プロセスを実行する工程、
   を含むことを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
8. 前記方法は、更に、前記凍結乾燥プロセスを実行すると同時に前記アイソレータを滅菌する工程、を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
9. 前記２つのシール手段はＯ−リング及び膨張性ガスケットであり、前記ドアと前記チャンバとの間のシールは、前記凍結乾燥チャンバの内部を真空にして、前記Ｏ−リングで前記チャンバと前記ドアとの間の真空シールを形成する工程、及び、前記膨張性ガスケットを膨張させて、前記凍結乾燥プロセスを実行しながら前記アイソレータの環境に対するシールを形成する工程、を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
10. 前記方法は、更に、
    前記膨張性ガスケットを収縮させ、前記チャンバから真空を解放する工程；
    凍結乾燥せしめられた薬品を前記凍結乾燥機から取り出す工程；
    再び前記チャンバ内を真空にし、前記Ｏ−リングによる真空シールを再び行う工程；及び、
    前記アイソレータを滅菌しながら、収縮した前記膨張性ガスケットを滅菌する工程、
    を含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. 前記方法は、更に、
    前記膨張性ガスケットを収縮させ、前記チャンバから真空を解放する工程；
    凍結乾燥せしめられた薬品を前記凍結乾燥機から取り出す工程；
    前記膨張性ガスケットを再び膨張させて、前記アイソレータの環境に対するシールを再び行う工程；及び、
    前記環状スペース内に蒸気を噴射して、前記チャンバを滅菌する工程、
    を含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。

Images