JP5221673B2 - 識別アッセイ - Google Patents
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Description
モノクローナル抗体を用いた標準的な固相イムノアッセイは、固相上に吸着させた抗体(捕捉抗体)、抗原、及び検出可能な標識、例えば、酵素に結合させた抗原の別のエピトープへの抗体(トレーサー抗体)の間の複合体の形成を含む。このように、サンドイッチが形成される:固相−捕捉抗体−抗原−トレーサー抗体。サンドイッチにより触媒される反応では、抗体−結合酵素の活性は、インキュベーション培地中の抗原濃度に比例する。標準的サンドイッチ方法は、二重抗原架橋イムノアッセイとも呼ばれる。なぜなら、捕捉抗体及びトレーサー抗体が同じ抗原の異なるエピトープに結合するからである。Hoesel, W., et al., J. Immunol. Methods 294 (2004) 101-110には、抗EPO二重抗原架橋アッセイが報告されており、これによりアミノ基及び炭水化物基に結合させた固定化rhEPOの混合物が使用された。イムノアッセイ、例えば二重抗原架橋ELISAなどは、抗体薬物への患者の免疫原性応答の研究における通常のアッセイ型である。Mire-Sluis, A. R., et al., J. Immunol. Methods 289 (2004) 1-16には、バイオテクノロジー製品に対する宿主抗体の検出を使用したイムノアッセイのデザイン及び最適化のための推奨事項をまとめている。Mire-Sluis et al.によると、周知の抗薬物抗体アッセイ形式は相当な不利益を示す。抗薬物抗体アッセイは、例えば、WO 2005/045058及びWO 90/006515に言及されている抗イディオタイプ抗体アッセイが、例えば、US 5,219,730、WO 87/002778、EP 0 139 389、及びEP 0 170 302に言及されている。Wadhwa, M., et al., J. Immunol. Methods 278 (2003) 1-17には、治療用の生物学的製剤により誘導される不要な抗体の検出、測定、及び特定のための戦略が報告されている。異なるイムノアッセイの原理が、例えば、Hage, D. S., Anal. Chem. 71 (1999) 294R-304Rにより記載されている。Lu, B., et al., Analyst. 121 (1996) 29R-32Rには、イムノアッセイでの使用のための抗体の定方向の固定化が報告されている。アビジン−ビオチン媒介性のイムノアッセイが、例えば、Wilchek, M., and Bayer, E. A., Methods Enzymol. 184 (1990) 467-469により報告されている。ELISAと表面プラズモン共鳴の比較が、Lofgren, J. A., et al., J. Immunol. 178 (2007) 7467-7472により報告された。
本発明の第1の局面は、サンプル中の薬物抗体に対する抗体(抗薬物抗体、ADA)を、捕捉薬物抗体及びトレーサー薬物抗体を含むイムノアッセイを使用して決定するための方法であって、方法は以下の工程:
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中の薬物抗体に対する抗体を、b−i)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
c)サンプル中に存在する抗体が特異的な抗薬物抗体であることをb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的な抗薬物抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
c)ヒト化抗炎症薬物抗体への抗薬物抗体をb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が、抗ヒトIgG抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
c)サンプル中の抗薬物抗体が単量体型であることをb−i)において陽性のイムノアッセイにより、
α)b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより、又は
β)b−ii)、b−iii)、b−iv)、及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、
あるいは、
サンプル中の抗薬物抗体がオリゴマー型であることをb−i)において陽性のイムノアッセイにより、
α)b−iii)において陰性のイムノアッセイにより、又は
β)b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、
を含む。それにより全ての他の列挙されていないイムノアッセイが陽性である。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
c)サンプル中の抗薬物抗体がオリゴマー型であることをb−i)及びb−iii)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iv)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
c)抗薬物抗体のクラスが単量体の薬物抗体特異的な抗薬物抗体であることをb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイ、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は、
抗薬物抗体のクラスがオリゴマーの薬物抗体特異的な抗薬物抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイ、b−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は、
抗薬物抗体のクラスがオリゴマーの薬物抗体特異的ではない抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイ、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は、
抗薬物抗体のクラスが単量体の薬物抗体特異的ではない抗体であることをb−i)において陽性のイムノアッセイ、b−ii)及びb−iii)及びb−iv)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
c)サンプル中の抗薬物抗体が単量体型であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)ストレプトアビジンでコーティングされたマイクロタイタ―プレート、
b)薬物抗体のビオチンへの結合のための試薬、
c)薬物抗体のジゴキシゲニンへの結合のための試薬、
d)西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ジゴキシゲニン抗体、
e)薬物抗体のオリゴマー化のための試薬、
f)単量体型のヒト免疫グロブリンG、及び
g)オリゴマー型のヒト免疫グロブリンG
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている)、
c)サンプル中に存在する抗体が特異的な単量体の抗薬物抗体であることをb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が特異的なオリゴマーの抗薬物抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的なオリゴマーの抗ヒトIgG抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的な抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iii)b−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的な単量体の抗ヒトIgG抗体であることをb−i)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)及びb−iv)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
本発明は、サンプル中の薬物抗体に対する抗体を、捕捉薬物抗体及びトレーサー薬物抗体を含むイムノアッセイを使用して決定するための方法を報告し、方法は以下の工程:
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体が加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体が加えられている)、
c)サンプル中の薬物抗体に対する抗体をb−i)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中の薬物抗体に対する抗体を、b−i)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒトIgGがイムノアッセイ前に加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒトIgGがイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中に存在する抗体が抗薬物抗体であることをb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が抗ヒトIgG抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)固相に結合した捕捉薬物抗体をスパイクしていない又はスパイクしたサンプルと接触させること、
b)接触させている固相に結合した捕捉薬物抗体をトレーサー薬物抗体を伴うサンプルと接触させること、
c)トレーサー薬物抗体に結合した検出可能な標識を検出することによりトレーサー薬物抗体を検出すること
で含む。
a)サンプル中に含まれる抗薬物抗体が捕捉薬物抗体により固相に結合されている、
b)トレーサー薬物抗体がa)の複合体に結合する、及び
c)トレーサー薬物抗体の検出可能な標識が、直接的に、又は、さらなる結合相手の助けを用いて検出される
の場合に得られる。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
c)ヒト化抗炎症薬物抗体への抗薬物抗体をb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより測定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が、抗ヒトIgG抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中の抗薬物抗体が単量体型であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中の抗薬物抗体がオリゴマー型であることをb−i)及びb−iii)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iv)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中の抗薬物抗体がオリゴマー型であることをb−i)及びb−iii)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iv)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中の抗薬物抗体が単量体型であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中の薬物抗体に対する抗体の測定での陽性の結果を、b−i)及びb−iii)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iv)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
i)特異的な単量体の抗薬物抗体、又は
ii)特異的なオリゴマーの抗薬物抗体、又は
iii)非特異的なオリゴマーの抗ヒトIgG抗体、又は
iv)非特異的な単量体の抗ヒトIgG抗体、又は
v)非特異的抗体
の1つであるか否かを識別することが可能である。
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体(固相に結合された薬物抗体である)、
a−ii)トレーサー薬物抗体(検出可能な標識に結合された薬物抗体である)
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル(単量体型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iii)サンプル(オリゴマー型の薬物抗体がイムノアッセイ前に加えられている)、
b−iv)サンプル(単量体型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
b−v)サンプル(オリゴマー型のヒト免疫グロブリンGがイムノアッセイ前に加えられている)、
c)サンプル中に存在する抗体が特異的な単量体の抗薬物抗体であることをb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が特異的なオリゴマーの抗薬物抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的なオリゴマーの抗ヒトIgG抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的な抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iii)b−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的な単量体の抗ヒトIgG抗体であることをb−i)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)及びb−iv)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む。
実施例1
D−ビオチノイル−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルを用いた抗体mAb IL−6Rのビオチン化
IL−6受容体に対する抗体(mAb IL−6R)を緩衝液(100mMリン酸カリウム緩衝液(以下、K−PO4と示す)pH8.5)に対して透析した。その後、溶液をタンパク質濃度10mg/mlに調整した。D−ビオチノイル−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルをDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:5で加えた。60分後、反応をL−リジンを加えることにより停止した。過剰の標識試薬を、150mM NaCl(pH7.5)を添加した25mM K−PO4に対する透析により除去した。
シトラコン酸無水物での処置後のD−ビオチノイル−アミノカプロン酸−N−ハイドロキシ−コハク酸イミトエステルを用いたmAb IL−6Rのビオチン化
mAb IL−6Rを100mM K−PO4(pH8.4)に対して透析した。その後、溶液をタンパク質濃度20mg/mlに調整した。シトラコン酸無水物をDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:5で加えた。120分後、反応を、100mM K−PO4(pH8.4)で平衡化したSephadex(登録商標)G25を伴うカラムでのクロマトグラフィーにより停止した。抗体溶液をタンパク質濃度約4mg/mlに調整した。D−ビオチノイル−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルをDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:5で加えた。反応を60分後にL−リジンを加えることにより停止した。過剰の標識試薬を、200mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)に対する透析により除去した。抗体溶液を、150mM NaCl(pH7.2)を添加した25mM K−PO4に、Sephadex(登録商標)G25を伴うカラムでのクロマトグラフィーにより移した。
ビオチンヒドラジドを用いたmAb IL−6Rのビオチン化
mAb IL−6Rを100mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)に対して透析した。その後、溶液をタンパク質濃度20mg/mlに調整した。過ヨウ素酸ナトリウムを100mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)中に溶解し、抗体溶液に最終濃度10mMまで加えた。反応を、30分後、100mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)で平衡化したSephadex(登録商標)G25カラムでのクロマトグラフィーにより停止した。抗体溶液をタンパク質濃度約5mg/mlに調整した。ビオチンヒドラジドをDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:50で加えた。反応を、120分後に、水素化ホウ素ナトリウムを最終濃度15mMまで加えることにより停止した。30分後、抗体溶液を、150mM NaCl(pH7.2)を添加した25mM K−PO4に対して透析した。
ジゴキシゲニン3−O−メチルカルボニル−ε−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルを用いたmAb IL−6Rのジゴキシゲニン化
mAb IL−6Rをジゴキシゲニン化緩衝液(100mM K−PO4, pH8.5)に対して透析した。その後、溶液をタンパク質濃度10mg/mlに調整した。ジゴキシゲニン3−O−メチルカルボニル−ε−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルをDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:5で加えた。60分後、反応をL−リジンを加えることにより停止した。過剰の標識試薬を、150mM NaCl(pH7.5)を添加した25mM K−PO4に対する透析により除去した。
シトラコン酸無水物を用いた処理後のジゴキシゲニン3−O−メチルカルボニル−ε−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルを用いたmAb IL−6Rのジゴキシゲニン化
mAb IL−6Rを100mM K−PO4(pH8.4)に対して透析した。その後、溶液をタンパク質濃度20mg/mlに調整した。シトラコン酸無水物をDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:5で加えた。反応を、120分後に、100mM K−PO4(pH8.4)で平衡化したSephadex(登録商標)G25を伴うカラムでのクロマトグラフィーにより停止した。抗体溶液をタンパク質濃度約4mg/mlに調整した。ジゴキシゲニン3−O−メチルカルボニル−ε−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルをDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:5で加えた。反応を60分後にL−リジンを加えることにより停止した。過剰の標識試薬を、200mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)に対する透析により除去した。抗体溶液を、25mM KPO4及び150mM NaCl(pH7.2)を伴う緩衝液に、Sephadex(登録商標)G25でのクロマトグラフィーにより移した。
ジゴキシゲニン−X−ヒドラジンを用いたmAb IL−6Rのジゴキシゲニン化
mAb IL−6Rを100mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)に対して透析した。その後、溶液をタンパク質濃度20mg/mlに調整した。過ヨウ素酸ナトリウムを100mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)中に溶解し、抗体溶液に最終濃度10mMまで加えた。反応を、30分後、100mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)で平衡化したSephadex(登録商標)G25カラムでのクロマトグラフィーにより停止した。抗体溶液をタンパク質濃度約5mg/mlに調整した。ジゴキシゲニン−X−ヒドラジンをDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:50で加えた。120分後、反応を、水素化ホウ素ナトリウムを最終濃度15mMまで加えることにより停止した。30分後、抗体溶液を、150mM NaCl(pH7.2)を添加した25mM K−PO4に対して透析した。
a)オリゴマー型の薬物抗体の生成
組換え薬物抗体(IgG)、例、抗IL−6R抗体、抗IGF−1R抗体、又は抗IL−13R抗体を、100mM NaCl(pH8.4)を添加した150mMリン酸ナトリウム緩衝液に対して透析し、その後、抗体溶液を抗体濃度55mg/mlまで濃縮した。
ヒト血清からイオン交換クロマトグラフィーにより精製したヒトIgGを、100mM NaCl(pH8.4)を含む150mMリン酸カリウム緩衝液に対して透析し、タンパク質溶液をタンパク質濃度75mg/mlまで濃縮した。スベリン酸ジスクシンイミジル(DSS)をDMSO中に溶解し、抗体溶液にモル比1:5(IgG:DSS)で加えた。混合物を25℃、pH8.4で撹拌しながらインキュベートし、反応を、分析ゲルろ過カラムを用いて分析した(例、TSK 4000カラムを使用)。重合を、通常60分後に、リジンを最終濃度10mMまで加えることにより停止させた。25℃で45分間のインキュベーション後、オリゴマーのヒトIgGをゲルろ過(例、Sephacryl S400カラムを使用)により分離し、低分子量の分画を除去した。
アッセイの原理
ELISAでは、抗薬物抗体(ADA)を含むサンプルの捕捉のために、ストレプトアビジンマイクロタイタ―プレート(SA−MTP)上の固定化した薬物抗体(捕捉−BI)を利用する。捕捉ADAは、ジゴキシゲニン化薬物抗体(トレーサー−DIG)により検出する。ADAとトレーサー−DIGの結合複合体を、その基質ABTS(2,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸))と反応するペルオキシダーゼ結合ポリクローナル抗DIG抗体及び続く測光読み出しにより検出する。光学密度(OD)を405nm(490nm参照波長を伴う)で測定する。標準曲線の決定のために、サンプルを、定めた濃度の抗薬物抗体の溶液により置換する。最高標準濃度は OD値1.8−2.2 AUに達しなければならない。
i)スパイクしていないサンプル
ii)サンプルを1μg/mlの単量体型の薬物抗体でスパイクすること
iii)サンプルを1μg/mlのオリゴマー型の薬物抗体でスパイクすること
iv)サンプルを1μg/mlの単量体型のヒトIgGでスパイクすること
v)サンプルを1μg/mlのオリゴマー型のヒトIgGでスパイクすること
を使用することにより再度テストし、応答(例、薬物特異性)を特性付けた。
抗IL−6R抗体抗体の検出のためのELISA
アッセイは実施例8に従って実施した。例外:サンプル(スパイクした又はスパイクしていない)を薬物−DIGと1時間プレインキュベートした。結果を以下の表1に示す。
抗IGF−1R抗体抗体の検出のためのELISA
アッセイは実施例8に従って実施した。結果を以下の表2に示す。
抗IL−13R抗体抗体の検出のためのECLIA
アッセイは実施例8に従って実施した。例外:これは電気化学発光を検出方法として使用したアッセイである。これは、ルテニウム標識した薬物抗体を、ジゴキシゲニン化した薬物抗体及びペルオキシダーゼ結合抗DIG抗体の代わりにトレーサー−DIGとして使用した。結果を以下の表3に示す。
Claims (13)
- サンプル中で、ヒト化抗炎症薬物抗体への抗薬物抗体を、抗ヒトIgG抗体から、イムノアッセイを用いて識別するための方法であって、以下の工程:
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体、これは固相に結合された薬物抗体である、
a−ii)トレーサー薬物抗体、これは検出可能な標識に結合された薬物抗体である
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル、これには単量体型の薬物抗体が加えられている、
b−iii)サンプル、これにはオリゴマー型の薬物抗体が加えられている、
b−iv)サンプル、これには単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている、
b−v)サンプル、これにはオリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている、
c)ヒト化抗炎症薬物抗体への抗薬物抗体をb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が、抗ヒトIgG抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む方法。 - サンプル中の抗薬物抗体が単量体型であるのか又はオリゴマー型であるのかをイムノアッセイを用いて決定するための方法であって、以下の工程:
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体、これは固相に結合された薬物抗体である、
a−ii)トレーサー薬物抗体、これは検出可能な標識に結合された薬物抗体である
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル、これには単量体型の薬物抗体が加えられている、
b−iii)サンプル、これにはオリゴマー型の薬物抗体が加えられている、
b−iv)サンプル、これには単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている、
b−v)サンプル、これにはオリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている、
c)サンプル中の抗薬物抗体が単量体型であることをb−i)において陽性のイムノアッセイにより、
α)b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより、又は
β)b−ii)、b−iii)、b−iv)、及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、
あるいは、
サンプル中の抗薬物抗体がオリゴマー型であることをb−i)において陽性のイムノアッセイにより、
α)b−iii)において陰性のイムノアッセイにより、又は
β)b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、
それにより全ての他の列挙されていないイムノアッセイが陽性である、
を含む方法。 - サンプル中に存在する薬物抗体への抗体の種類を、イムノアッセイを用いて決定するための方法であって、それにより以下の工程:
a)以下を提供すること
a−i)捕捉薬物抗体、これは固相に結合された薬物抗体である、
a−ii)トレーサー薬物抗体、これは検出可能な標識に結合された薬物抗体である
b)捕捉薬物抗体を以下と別々に接触させること
b−i)サンプル
b−ii)サンプル、これには単量体型の薬物抗体が加えられている、
b−iii)サンプル、これにはオリゴマー型の薬物抗体が加えられている、
b−iv)サンプル、これには単量体型のヒト免疫グロブリンGが加えられている、
b−v)サンプル、これにはオリゴマー型のヒト免疫グロブリンGが加えられている、
c)サンプル中に存在する抗体が特異的な単量体の抗薬物抗体であることをb−i)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が特異的なオリゴマーの抗薬物抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的なオリゴマーの抗ヒトIgG抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iv)において陽性のイムノアッセイにより、b−iii)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的な抗体であることをb−i)及びb−ii)及びb−iii)及びb−iv)及びb−v)において陽性のイムノアッセイにより決定すること、又は
サンプル中に存在する抗体が非特異的な単量体の抗ヒトIgG抗体であることをb−i)において陽性のイムノアッセイにより、b−ii)及びb−iii)及びb−iv)及びb−v)において陰性のイムノアッセイにより決定すること
を含む方法。 - イムノアッセイが捕捉薬物抗体及びトレーサー薬物抗体を使用した二重抗原架橋イムノアッセイであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 薬物抗体が炎症性疾患の処置のための抗体であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 炎症性疾患の処置のための抗体が、関節リウマチ又は変形性関節症の処置のための抗体であることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 炎症性疾患の処置のための抗体が、IL−6受容体に対する、又はIGF−1受容体に対する、又はIL−13受容体1アルファに対する抗体であることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 捕捉薬物抗体の固相への結合が、受動吸着により、又は特異的な結合対を介して実施されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 捕捉薬物抗体をビオチンに結合し、固相への結合は固定化アビジン又はストレプトアビジンを介して実施することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 方法が、工程b)の後に、工程b)でサンプルと接触させた捕捉薬物抗体をトレーサー薬物抗体と接触させ、検出可能な標識を検出する追加工程ba)を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- トレーサー薬物抗体を、特定の結合対を介して、検出可能な標識に結合させることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- トレーサー薬物抗体をジゴキシゲニンに結合させ、検出可能な標識への連結をジゴキシゲニンに対する抗体を介して実施することを特徴とする、請求項11記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の方法において使用される、サンプル中の薬物抗体への抗薬物抗体を決定するためのキットであって:
a)ストレプトアビジンでコーティングされたマイクロタイタ―プレート、
b)薬物抗体のビオチンへの結合のための試薬、
c)薬物抗体のジゴキシゲニンへの結合のための試薬、
d)西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ジゴキシゲニン抗体、
e)薬物抗体のオリゴマー化のための試薬、
f)単量体型のヒト免疫グロブリンG、及び
g)オリゴマー型のヒト免疫グロブリンG
を含むキット。
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