JP5198703B2 - 分子インプリントポリマー - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は分子インプリントポリマー(「MIP」)の製造における使用のための方法及び手段、それらを用いて作成され得るMIP、並びにMIPの応用、に関する。
【0002】
本発明は特に、合成受容体として働くポリマーの迅速な開発及び最適化のためのコンピューターを用いた合理的なデザイン技術の応用に関する。具体的には、インプリントポリマーは、小分子、例えば薬物、殺虫剤、ペプチド並びに巨大分子、例えば炭水化物、核酸及びタンパク質であってもよい、鋳型分子の存在化で、架橋剤を用いて又は用いずに、個々のモノマーの重合によって合成される。
【0003】
背景技術
人工的に作成された受容体様認識特性を有する材料の、分子インプリントポリマーは最近、アフィニティークロマトグラフィー、膜、キャピラリー電気泳動及びセンサー技術(米国特許第5110833号、第5587273号、第5756717号、第5728296号、第5786428号及び第5849215号)における不安定な受容体及び抗生物質の潜在的な代替物として、魅力的な、重大な注目を引きつけている。それらの実用的な応用を限定している要因の中に、ポリマーの合成のための基本手順が存在していないことがある。インプリントポリマーの合理的なデザインのための基本手順を開発するための複数の試みが行われてきた(Nicholls I. A. (1995): Thermodynamic consideration for the design of and ligand recognition by molecularly imprinted polymers, Chem. Lett., 1035-1036; Whitcombe M. J., Martin L., Vulfson E. N. (1988): Predicting the selectivity of imprinted polymers. Chromatography, 47, 457-464; Takeuchi T., Fukuma D., Matsui J. (1999): Combinatorial molecular imprinting: an approach to synthetic polymer receptors. Anal. Chem., 71, 285-290)。最良の場合において、それらは、MIPが、あるレベルの特異性を有するためにどのように作成されるべきかを示唆する規則又はヒントを提示する。次のように、重合は、静電的相互作用を介して鋳型と相互作用し得る材料を製造するために、疎水性溶媒中で実施されるべきであることが推奨される。同時に、モノマー、溶媒及び重合条件の選択は、多くの場合、一般原則、個々の経験又は類似の系についての情報に依存する。いくつかの極端な場合において、MIPのモノマー組成を最適化するために、何百ものポリマーを製造し、そして研究することが必要であるとされてきた(Takeuchi et al.前記)。
【0004】
本発明の開示
本発明は、MIPの製造のための機能性ポリマーの合理的な選択のための新規方法を記載する。
【0005】
本発明はポリマーの迅速な開発及び最適化のためのコンピューターを用いた合理的なデザイン技術を記載し、これは鋳型分子とそれらの相互作用についての機能性モノマーの仮想ライブラリーのスクリーニング及びポリマーの製造のための、鋳型と強力な複合体を形成するそれらのモノマーの選択を含む。モノマーの選択の手順は、複数の段階を含む(それぞれの段階及びそれらの組み合わせがMIPのデザインのために別々に使用されることがあり、そして本発明によって網羅されていることに注意することは重要である)。最初に、機能性ポリマーの分子モデルの仮想ライブラリーは、重合可能な残基及び、例えば静電的、疎水ファンデルワールス力、双極子相互作用及び/又は可逆性共有結合を介して鋳型と相互作用し得る残基を所持する分子を含む様に製造される。第2に、鋳型分子の分子モデルが製造される。各原子の電荷が算出され、そして鋳型及びモノマーの構造が、分子機構的手法を用いて洗練される。第3に、仮想ライブラリーの各エントリー物質が鋳型分子とのそれらの可能性のある相互作用について探索される。最高の結合スコアを示すモノマーは、ポリマーの製造のための最良の候補を表す。第4に、最も理想的なヒットのコピーはターゲットの周辺に配置される。シミュレーションされたアニーリングが、続いて、重合の前に、モノマー混合物中での機能性モノマーと鋳型との予備的配置(prearrangement)をシミュレーションするために使用される。プログラムの終了時に、機能性モノマーの数及び位置が試験される。鋳型との複合体に参加しているモノマーの型及び量は、最適化されたMIP組成における鋳型とモノマーの型及び比率を示唆する。最後に、この組成に対応するモノマーの混合物は、MIPを生成するために、鋳型の存在下で重合される。
【0006】
主要な態様は次のものを含む:
1.分子インプリントポリマー(MIP)の迅速な開発及び最適化のためのコンピューターを用いた合理的なデザイン技術であって、機能性モノマーの仮想ライブラリーのデザイン及び鋳型分子とのそれらの相互作用のスクリーニングを含むもの。機能性モノマーは、重合可能な残基及び、例えば静電的、疎水ファンデルワールス力、双極子相互作用及び/又は可逆性共有結合を介して鋳型と相互作用し得る残基を所持するべきである。機能性モノマーのライブラリーは、1又は複数のビニルモノマー、アリルモノマー、アセチレン、アクリラート、メタクリラート、アミノ酸、ヌクレオシド、ヌクレオチド、炭水化物、フェノール、ヘテロ環、アニリン、及びそれらの誘導体を含む。
2.分子機構的手法を用いる鋳型の分子モデルのデザイン。当該鋳型分子は、生物学的受容体、核酸、ホルモン、ヘパリン、抗生物質、ビタミン、薬物、細胞成分及びウイルス成分、例えば炭水化物、糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、ペプチド及びタンパク質、糖タンパク質、グルコサミノグリカン及びステロイドから選択され得る。
3.鋳型との分子複合体を形成する能力についての機能性モノマーの仮想ライブラリーのスクリーニング。最高の結合スコアを示すモノマーは、ポリマーの製造のための最良の候補を表す。
4.鋳型の周辺での機能性モノマー(又は最高の結合スコアを示すモノマー)の配置及び重合の前の、モノマー混合物中での機能性モノマーと鋳型との予備的配置をシミュレーションするための分子機構の使用。プログラムの終了時に、機能性モノマーの数及び位置が試験される。鋳型との複合体に参加しているモノマーの型及び量は、最適化されたMIP組成における鋳型とモノマーの型及び比率を示唆する。
5.モデリング及びスクリーニングのパラメーター(誘電定数、「アニーリング」手順のために選択される温度、相互作用の型)は、実際の重合又は再結合条件をシミュレーションするために修飾され得る。
【0007】
本発明の実施態様
第1の態様は、重合可能な残基及び、例えば静電的、疎水ファンデルワールス力、双極子相互作用及び/又は可逆性共有結合を介して鋳型と相互作用し得る残基を所持する機能性モノマーの仮想ライブラリーのデザインを説明する。機能性モノマーのライブラリーは、ビニルモノマー、アリルモノマー、アセチレン、アクリラート、メタクリラート、アミノ酸、ヌクレオシド、ヌクレオチド、糖質及び糖類、炭水化物、フェノール、ヘテロ環、アニリン、及びそれらの誘導体であり得る、少なくとも2つ、そして好ましくはそれ以上のモノマーを含むべきである。好ましいモノマーは非共有結合を介して鋳型と相互作用し、そしてラジカル機構を介して重合され得るものである。
【0008】
第2の態様は分子機構的手法を用いる鋳型の分子モデルのデザインを説明する。当該鋳型は、生物学的受容体、核酸、免疫抑制剤、ホルモン、ヘパリン、抗生物質、ビタミン、薬物、細胞成分及びウイルス成分、例えば炭水化物、糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、ペプチド及びタンパク質、糖タンパク質、グルコサミノグリカン及びステロイドから選択される。
【0009】
第3の態様は、鋳型との分子複合体を形成する能力についての機能性モノマーの仮想ライブラリーのスクリーニングを説明する。最高の結合スコアを示すモノマーは、ポリマーの製造のための最良の候補を表し、そしてモノマー混合物の一部としてポリマー合成のために直接使用され得る。
【0010】
第4の態様は、モノマー組成を最適化するための洗練段階について説明する。それは、鋳型の周辺での1又は複数の機能性モノマー、好ましくは最高の結合スコアを示すモノマーの配置及び重合の前の、モノマー混合物中での機能性モノマーと鋳型との予備的配置をシミュレーションするための分子機構の使用を含む。プログラムの終了時に、機能性モノマーの数及び位置が試験される。洗練段階は3つの目的を有する:第1に、鋳型との複合体化に使用されるべきモノマー単位の量を評価すること;第2に、モノマーの混合物が個々のモノマー以上に、鋳型とのより強固な複合体を形成するか否かを決定すること;第3に、ポジティブ(複合体を安定化するもの)とネガティブ(競合するもの)の両方の、モノマー混合物中での機能性モノマー間にある可能性のある相互作用を調べること、である。鋳型との複合体(第1シェル層)に参加しているモノマーの型及び量、又はモノマーの第1シェル層と相互作用し、複合体(第2シェル層)を安定化するモノマーとのそれらの組み合わせは、最適化されたMIP組成における鋳型とモノマーの型及び比率を示唆する。洗練過程の全成分が、モノマー組成における個々のもの又は組み合わせのために使用され、そしてそれらについて説明され得る。
【0011】
第6の態様は、実際の重合又は再結合条件を現実化するために、モデリング及びスクリーニングのパラメーター(誘電定数、「アニーリング」手順のために選択される温度、相互作用の型)の「フィッティング」(fitting)を説明する。例えば、当該鋳型が有機溶媒中で可溶でない場合、誘電定数は真空のものから水のものへと、又は重合に使用する溶媒の定数へと変化させられることがある。「アニーリング」手順における温度も、重合又は再結合段階の間適合されるものに調節され得る。
【0012】
本発明は、以下の例を参照することによって更に詳細に説明され、これは複数の可能性を例示することを意図しているが、本発明を限定することは決して意図していない。
【0013】
例1.アトラジン特異的なMIPのコンピューターを用いるデザイン
a)分子モデルを生成し、そしてシミュレーションを実施するために使用するワークステーションは、IRIX6.4オペレーティングシステムを実行するSilicon Graphics Octaneとした。当該ワークステーションには、2つの195MHzの縮小命令セットプロセッサー、712MBのメモリー及び12Gbの固定ドライブが組み込まれている。当該システムは、ソフトウェアパッケージSYBYL(Tripos)を実行するために使用した。当該仮想ライブラリーは、鋳型であるアトラジンとの非共有結合を形成し得る、最も頻繁に使用される機能性モノマーを含んでいた。これらはメタクリル酸、アクリル酸、イタコン酸、アクロレイン、アクリルアミド−(2−メチル)−プロパンスルホン酸(AMPSA)、2−ビニルピリジン、4−ビニルピリジン、1−ビニルイミダゾールアリルアミン、N, N'−ジエチルアミノエチルメタクリルアミド(DEAEM)、アクリロニトリル、2−ヒドロキシエチルメタクリラート、p−ジビニルベンゼン、m−ジビニルベンゼン、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、エチレングリコールジメタクリラート、N, N'−メチレン−ビス−アクリルアミド、スチレン、アクリルアミド及び、適当な場合にはそれらのプロトン化型又は脱プロトン化型である(図1を参照のこと)。
【0014】
LEAPFROGアルゴリズムはモノマーと鋳型の間の結合を解析するために使用された。100,000回の反復が約8時間で完了し、それぞれの実行に由来する結果が試験され、そして経験的な結合スコアが、機能性モノマーとアトラジンの間の結合相互作用に対して分類された。ベスト5を図2に示す。それらの計算された結合スコアは:
であった。
【0015】
b)上位3つのモノマー(イタコン酸、アクリルアミド及び2−アクリル−2−メチル−1−プロパンスルホン酸)は、続いて溶媒和実験を用いて鋳型の周囲をパッケージングされた。シミュレーションされたアニーリングは、鋳型分子の周辺のモノマーの編成を最適化するために使用された。アニーリング条件は、1000K〜10Kで固定化された。平衡の長さは、1000psで決定された。エネルギーの最小化は各反復について0.01 kcal.mol-1の収束で実施された。プログラムの終了時に、機能性モノマーの数及び位置が試験された(図3)。鋳型との複合体に参加しているモノマーの型及び量は、最適化されたMIP組成における鋳型とモノマーの型及び比率を示唆する。シミュレーションに従い、アトラジンはモデル組成において2分子のイタコン酸と複合体(第1シェル層)を形成する。モノマーの残りは、競合過程の結果として、当該複合体からはずされる。同時に、更に注目され得るものとして3分子のアクリルアミドがあり、これは第1シェル層由来のイタコン酸と相互作用する第2シェル層を形成する。MIP組成の最適化は、鋳型モノマー比 1(アトラジン):2(イタコン酸):3(アクリルアミド)を与える。
【0016】
当該複合体の計算されたエネルギーは、主に2つの数値:立体因子に関する-29.0kCal Mol-1及び静電的相互作用に関する-35.1kCal Mol-1、に基づいている。
【0017】
c)ポリマーの合成は、溶媒としてジメチルホルムアミド及び80%架橋剤(エチレングリコールジメタクリラート)を用いて、コンピューターシミュレーションで同定された、相当するモノマーの溶液で行われた。組成を表1に示す。
【表1】
【0018】
重合は、1%アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)を添加し、そして12時間モノマー混合物を加熱することによって開始した。生じたポリマーをすりつぶし、ふるいにかけ、そしてアセトン中に沈殿させることによって、45〜106μmの平均サイズを有する懸濁液を与えた。100mlの除草剤溶液/水(10-9M)を100mgのポリマーを介して濾過し、そして10mMのHClを含む90%メタノールで溶出した。除草剤の濃度はチラコイド膜及びヒル反応に基づく試験系を用いて測定した(Piletskaya E.V. et al. (1999). Anal. Chem. Acta, 391, 1-7)。良好な相関性がポリマーの親和性とモノマーの結合スコアの間に見出された(図5)。コンピューテーショナルアプローチを用いてデザインされたMIPが、常用のアプローチ(機能性モノマーとして、メタクリル酸に基づくもの)を用いてデザインされたMIPと比較して、優れた結合特性及び認識特性を有することが明らかとなった。追加のポリマーが、既に説明したように、鋳型モノマー比 1(アトラジン):2(イタコン酸):3(アクリルアミド)、を用いて製造された。このポリマーは100%のアトラジン回収効率を有するIAに基づいたMIPと類似のアトラジン結合を示した(データは示さない)。
【0019】
例2.クレアチニン特異的なMIPの、コンピューターを用いるデザイン
a)クレアチニン特異的なMIPのデザインに使用した仮想ライブラリーは、例1で使用したように20個のモノマー及び1個の追加のポリマー−アリルメルカプタンとo−フタル酸ジアルデヒドによって形成した重合可能なチオアセタール(クレアチニンの検出に必要)、を含んでいた。クレアチニン類似体−N, N'−ジメチルクレアチニンが、鋳型と機能性ポリマーとの間の共有結合的相互作用を防ぐために、クレアチニンの代わりに鋳型として使用された。コンピューターシミュレーションは、例1と同様に行った。最適化された組成は、鋳型モノマー比 1(N, N'−ジメチルクレアチニン):3(チオアセタール):3(ウロカニン酸エチルエステル)、を含む(図5)。
【0020】
b)3つのポリマーが、常用のモノマーの選択(架橋剤のみ、そして機能性モノマーとしてメタクリル酸を用いる)及びコンピューターによる選択を用いて合成された。3つの追加のブランクポリマーが、鋳型の非存在下で製造された。モノマー混合物の組成を表2に示す。
【0021】
o−フタル酸ジアルデヒド(563mg)及びアリルメルカプトン(330mg)を2mlのDMSOに溶解し、そしてメチル化クレアチニン(131mg)と混合した。機能性モノマー、メタクリル酸(258mg)(MIP B)又はウロカニン酸エチルエステル(138mg)(MIP C)及びアゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル(ACC)(50mg)を当該モノマーに添加し、溶媒を窒素でパージし、そして1時間室温で放置した。重合は、80℃で一晩加熱することによって開始した。生じたポリマーをすりつぶし、ふるいにかけ、そしてアセトン中に沈殿させることによって、5μmの平均サイズを有する懸濁液を与えた。3つの追加のブランクポリマーが鋳型の非存在下で製造された。
【表2】
【0022】
c)ポリマー認識特性は、イソインドール複合体の形成を導く第1級アミンとポリマーチオアセタールとの反応後に、ポリマー懸濁液によって生じる蛍光の変化を測定することによって解析された(図6)。MIPについて計算されるインプリント因子は、伝統的なアプローチを用いてデザインされるポリマーと比較して、コンピューテーショナルアプローチを用いてデザインされるポリマーの優れた選択制をはっきりと示唆している(図7)。
【図面の簡単な説明】
【図1A】 図1Aは、アトラジンに特異的な、MIPの開発に使用される機能性モノマーの仮想ライブラリーを表す。
【図1B】 図1Bは、アトラジンに特異的な、MIPの開発に使用される機能性モノマーの仮想ライブラリーを表す。
【図2】 図2は、アトラジンと相互作用した場合に最高の結合スコアを示す、仮想ライブラリー由来の機能性モノマーを示す。
【図3】 図3は、最適化されたモノマー−鋳型複合体における機能性モノマーとアトラジンとの相互作用を表す。
【図4】 図4はイタコン酸、アクリルアミド及びAMPSAを基にしたポリマーによるアトラジンの回収を表す。100mlの除草剤溶液/水(10-9M)を100mgのポリマーを介して濾過し、そして10mMのHClを含む90%メタノールで溶出した。
【図5】 図5は、最適化されたモノマー−鋳型複合体における機能性モノマーとメチル化クレアチニンの間の相互作用を表す。
【図6】 図6は、フタル酸ジアルデヒドと、メルカプタン基(OPA試薬)と第1級アミンの間の相互作用(I);チオアセタールの形成(II);チオアセタールと第1級アミンの間の蛍光複合体の形成(III )を表す。
【図7】 図7は、クレアチニン及びクレアチンに関して計算されたポリマーMIP A、 MIP B、MIP Cのインプリント因子を表す。インプリント因子は、方程式I=ΔF(MIP)/ΔF(ブランク)(ここで、ΔFはMIP及びブランクポリマーについての蛍光の変化である)を用いて計算された。測定は100mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0中で行った(励起=320nm;発光=410nm)。
Claims (5)
- 鋳型物質と相互作用するように適合される分子インプリントポリマーの製造方法であって、
(a)重合可能な部分及び当該鋳型物質と可逆に結合し得る結合部分を有する機能性モノマーの分子モデルの仮想ライブラリーを生成し;
(b)当該鋳型物質の分子モデルを提供し;
(c)当該鋳型物質の分子モデルで仮想ライブラリーをスクリーニングすることで、最も強固に結合する多数のモノマーを選択し;
(d)前記の多数のモノマー及び前記鋳型物質を含む化学反応系を提供し、そして前記モノマーの重合を達成して分子インプリントポリマーを製造する、
段階を含んで成る方法。 - 前記スクリーニング段階(c)が、(c−i)個々のモノマーと鋳型物質との間の相互作用エネルギーを計算して、鋳型物質に対して比較的強固に結合し得る、前記の多数のモノマーを同定し;そして(c−ii)分子機構的な計算を用いて前記の多数のモノマーが前記鋳型物質とどの程度結合するかを評価し、それによって、最も安定な複合体に到達するための、モノマーに対する鋳型物質の最適な比率を決定することを含み;そして前記段階(d)が、前記比率に従い一定量の鋳型物質及びモノマーを含む反応系を利用する、請求項1に記載の方法。
- 前記仮想ライブラリー内の前記機能性モノマーが、ビニルモノマー、アリルモノマー、アセチレン、アクリラート、メタクリラート、アミノ酸、ヌクレオシド、ヌクレオチド、炭水化物、フェノール、ヘテロ環、アニリン、及びそれらの誘導体を含んで成る、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記鋳型物質が、生物学的受容体、核酸、免疫抑制剤、ホルモン、ヘパリン、抗生物質、ビタミン、薬物、細胞成分及びウイルス成分から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記鋳型物質が、炭水化物、糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、ペプチド及びタンパク質、糖タンパク質、グルコサミノグリカン及びステロイドから選択される、請求項4に記載の方法。
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