JP5185830B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式(I):
R1は、Hおよび3−8個の炭素原子を含む脂環式構造の一部から選択され;
R2は、(CH2)m−Xおよび前記脂環式構造の一部から選択され;
mは、0,1,2および3から選択され;
nは、0,1,2,3および4から選択され;
pは、2,3および4から選択され;
R1がHであるとき,R2は(CH2)m−Xであり;
R1がHではないとき,R1およびR2は、これらが結合しているα炭素原子と一緒になって、前記脂環式構造を形成し;
mが0,2または3であるとき,Xは、C3−8−シクロアルキル,C5−8−シクロアルケニルおよびC5−8−シクロアルキニルから選択され;
mが1であるとき,Xは、C3−8−シクロアルキル,C5−8−シクロアルケニル,C5−8−シクロアルキニル,イソプロピルおよびtert−ブチルから選択され;
前記脂環式構造,C3−8−シクロアルキル,C5−8−シクロアルケニルおよびC5−8−シクロアルキニルは、任意に、少なくとも1つのアルキル,O−アルキルまたはヒドロキシル置換基を有していてもよく;
R3,R4,R5,R6,R7およびR8は、それぞれ独立して、H,アルキル,OH,O−アルキルおよびOC(O)−アルキルから選択され;
アルキルは、C1−6の直鎖アルキルおよびC4−8の分枝鎖アルキルから選択され、任意に少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよい]
で表される化合物、およびその溶媒和物および薬学的に許容しうる塩に関する。
AcBuc 1−アミノシクロブタン−1−カルボン酸
Ala(cPe) シクロペンチルアラニン
Boc tert−ブトキシカルボニル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ トリスジメチルアミノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
Bu ブチル
Cha シクロヘキシルアラニン
Dbu 2,4−ジアミノ酪酸
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCHA ジシクロヘキシルアミン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Fm 9−フルオレニルメチル
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i イソ
Mmt 4−メトキシトリチル
Mob p−メトキシベンジル
MS 質量分析
Orn オルニチン
Ph フェニル
Pr プロピル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ トリスピロリジンホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
o−NBS−Cl 塩化2−ニトロベンゼンスルホニル
OT オキシトシン
Rt 保持時間
t tert
TFA トリフルオロ酢酸
TIS トリイソプロピルシラン
TMOF オルトギ酸トリメチル
TPP トリフェニルホスフィン
Trt トリチル
VT バソトシン,[Ile3]バソプレシン
Z ベンジルオキシカルボニル
アミノ酸誘導体および樹脂は、商業的供給元から購入した(Novabiochem,Bachem,Peptide International and PepTech Corporation)。他の化学物質および溶媒は、Sigma−Aldrich,Fisher ScientificおよびVWRから購入した。
Kates,S.A.,Albericio,F.,Eds.,Solid Phase Synthesis.A Practical Guide,Marcel Dekker,New York,Basel,2000;
Stewart,J.M.,Young,J.D.Solid Phase Synthesis,Pierce Chemical Company,1984;
Bisello,et al.,J.Biol.Chem.1998,273,22498−22505;および
Merrifield,J.Am.Chem.Soc.1963,85,2149−2154。
ペプチドはFmoc方法論を用いて組み立てた。8位のジアミノ酸残基に酸不安定性の(すなわち、1−2%TFAを含む溶液を用いて除去可能な)保護基,例えば、メトキシトリチル(Mmt;Barlos,K.et al.Peptides 1992,Schneider,C.H.,Eberle,A.N.,Eds.,ESCOM Science Publishers B.V.,1993,pp283−284を参照)を導入した。樹脂結合ペプチドをDCM/TIS/TFA93/5/2(v/v/v)溶液で処理してMmt基を除去した。アセトン/NaBH(OAc)3を用いる還元的アルキル化によりN−イソプロピルペプチドを得た。
ペプチドはBoc方法論を用いて組み立てた。4位の残基をBoc−Asp(OFm)−OHとして配列中に導入した。ペプチドの組み立てが完了した後、DMF中30%ピペリジンを用いて側鎖保護を除去した。得られた遊離カルボキシル基をPyBOPまたはBOP/DIEAにより適当なアミンとカップリングさせることにより、所望のアミドに変換した。次にN−末端Boc基を除去し、HF切断,環化およびHPLCによる精製を行った。
化合物4;[Cha2,Asn4,Orn(i−Pr)8]VT:
用いたアミノ酸誘導体は、Boc−Cys(Trt)−OH,Fmoc−Cha−OH,Fmoc−Ile−OH,Fmoc−Gln(Trt)−OH,Fmoc−Asn(Trt)−OH,Fmoc−Cys(Trt)−OH,Fmoc−Pro−OH,Fmoc−Orn(Mmt)−OHおよびFmoc−Gly−OHであった。分析用HPLCはWaters 600液体クロマトグラフでVydac C18,5μ 4.6x250mmのカラムを用い、流速2ml/minで実施した。調製用HPLCは、Waters 2000液体クロマトグラフでPrepak 47x300mmカートリッジを用い、流速100ml/minで実施した。最終的な化合物の分析は、1100 Agilent液体クロマトグラフで、Vydac C18,5μ 2.1x250mmのカラムを用い、流速0.3ml/minで行った。質量スペクトルはFinnigan MAT分光光度計で記録した。
用いたアミノ酸誘導体は、Boc−Cys(Mob)−OH,Boc−AcBuc−OH,Boc−Ile−OH,Boc−Gln−OH,Boc−Asn−OH,Boc−Pro−OH,Boc−Dbu(Z)−OHDCHA塩およびBoc−Gly−OHであり、これらはすべてNovabiochemおよびBachemから購入した。HPLCおよびMSの操作は、化合物4の合成と同様にして行った。
インビトロレセプターアッセイ:
化合物のhV1aレセプターに対するアゴニスト活性は、転写レポーターアッセイにおいて、レセプター発現DNAを、蛍ルシフェラーゼの発現を制御する細胞内カルシウム応答プロモーター要素を含有するレポーターDNAとともにHEK−293細胞に過渡的にトランスフェクトすることにより、測定した。このアッセイのさらに詳細な説明については、Boss,V.,Talpade,D.J.,Murphy,T.J.J.Biol.Chem.1996,May3;271(18),10429−10432を参照。1回投与量あたり10倍に希釈した化合物の希釈系列に細胞を5時間暴露し、次に細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を測定して,非線形回帰により化合物の効力およびEC50値を求めた。各実験において、アルギニン−バソプレシン(AVP)を内部対称として用い(EC50=0.21nM),化合物は少なくとも3回の独立した実験で試験した。
Claims (12)
- 式(I):
R1は、Hおよび3−8個の炭素原子を含む脂環式構造の一部から選択され;
R2は、(CH2)m−Xおよび前記脂環式構造の一部から選択され;
mは、0,1,2および3から選択され;
nは、0,1,2,3および4から選択され;
pは、2,3および4から選択され;
R1がHであるとき,R2は(CH2)m−Xであり;
R1がHではないとき,R1およびR2は、これらが結合しているα炭素原子と一緒になって前記脂環式構造を形成し;
mが0,2または3であるとき,Xは、C3-8−シクロアルキル,C5-8−シクロアルケニルおよびC5-8−シクロアルキニルから選択され;
mが1であるとき,Xは、C3-8−シクロアルキル,C5-8−シクロアルケニル,C5-8−シクロアルキニル,イソプロピルおよびtert−ブチルから選択され;
前記脂環式構造,C3-8−シクロアルキル,C5-8−シクロアルケニルおよびC5-8−シクロアルキニルは、少なくとも1つのアルキル,O−アルキルまたはヒドロキシル置換基を有していてもよく;
R3,R4,R5,R6,R7およびR8は、それぞれ独立して、H,アルキル,OH,O−アルキルおよびOC(O)−アルキルから選択され;
アルキルは、C1-6の直鎖アルキルおよびC4-8の分枝鎖アルキルから選択され、および少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよい]
を有する化合物およびその溶媒和物および薬学的に許容しうる塩。 - R7およびR8はHである、請求項1記載の化合物。
- R3およびR4はHである、請求項1−2のいずれかに記載の化合物。
- nは1または2である、請求項1−3のいずれかに記載の化合物。
- アルキルは、メチル,エチル,n−プロピル,i−プロピル,t−ブチルおよびi−アミルから選択される、請求項1−4のいずれかに記載の化合物。
- Xはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
- 前記脂環式構造はシクロブチル構造である、請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
- 化合物は、
- 医薬品として用いるための、請求項1−8のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1−8のいずれかに記載の化合物を活性成分として、薬学的に許容しうるアジュバント,希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
- 循環血液量減少性または血管拡張性のショック,食道静脈瘤出血,肝腎症候群,心肺蘇生法,麻酔誘導性低血圧症,起立性低血圧症,穿刺誘導性循環機能不全,術中失血または火傷創面切除および鼻血にともなう失血を治療するための医薬品の製造における、請求項1−8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 循環血液量減少性または血管拡張性のショック,食道静脈瘤出血,肝腎症候群,心肺蘇生法,麻酔誘導性低血圧症,起立性低血圧症,穿刺誘導性循環機能不全,術中失血または火傷創面切除および鼻血にともなう失血を治療するための医薬組成物であって、請求項1−8のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
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