JP5154935B2 - Porphyromonasgingivalis感染を診断および治療するための抗原複合体 - Google Patents
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Description
アクセッション番号; AAC18876
RgpAタンパク質ドメイン
アクセッション番号; AAB60809
Kgpタンパク質ドメイン
アクセッション番号; P59915
HagAタンパク質ドメイン
(1)抗原複合体の調製
A. Triton X-114抽出およびアフィニティークロマトグラフィー
Porphyromonas gingivalisを嫌気性チャンバー(MK3嫌気性ワークステーション(anaerobic workstation)、Don Whitley Scientific Ltd.社、英国Shipley)内の10% (v/v)溶解ウマ血液を補充したウマ血液寒天プレート上で37℃で増殖させた。細菌コロニーを使用して、5μg/mlのヘミンおよび0.5μg/mlのシステインを含有するバッチ培養増殖用のブレインハートインフュージョン培地に接種した。分光光度計(Perkin-Elmer製モデル295E)を使用してバッチ培養物増殖を650nmでモニターした。培養物の純度をグラム染色、顕微鏡検査により、また種々の生化学試験を使用して常法に従って確認した。ストックは凍結乾燥培養物として維持した。P. gingivalis細胞(2L)を嫌気性ワークステーションにおいて対数後期まで増殖させ、遠心分離(7500g、30分、4℃)により収集し、PG緩衝液(50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM CaCl2および5mMシステインHCl (pH8.0))で2回洗浄した。細胞を、0.5%v/v Triton X114を含有する全量60mLのPG緩衝液に再懸濁させ、(a)室温で45分間または(b) 4℃で一晩のいずれかで緩やかに混合した。比較用に、細胞を全量60mLのPG緩衝液に再懸濁させ、Branson sonifier 250を使用して出力制御3および50%デューティサイクルで穏やかな超音波処理にかけた。この細胞抽出物を遠心分離(7500g、30分、4℃)にかけ、回収された上清を遠心分離(40,000g、30分、4℃)にかけた。次いで上清をろ過し(0.2μm)、複合体をアルギニンアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)を室温、流速1.0mL/minで行った。P. gingivalisの細胞上清を、Pharmacia社製GP-250 FPLCシステムに取り付けられたArgセファロースカラム(Hiload XK 16/10 Q、Pharmacia社)のTC50緩衝液(緩衝液A) (50mM Tris/HCl、50mM NaCl、5mM CaCl2 (pH7.4))に流速1mL/minで通した。500mM NaCl、50mM Tris/HCl、5mM CaCl2 (pH7.4)を含有するTC50緩衝液(緩衝液B)が0〜40%になるようにリニアグラジエントをかけ、非特異的に結合したタンパク質を、流速1.0mL/minで溶出した。カラムを緩衝液Aで再平衡化し、結合したタンパク質を、500mMアルギニン(pH7.4)を含有するTC50緩衝液を用いて流速1mL/minで溶出した。溶出液を280nmでモニターした。全ての画分を4℃で回収し、さらなる処理まで-70℃で保存した。図1に複合体の典型的なアフィニティークロマトグラムを示す。アルギニンで溶出したFPLC画分を、Vivaspin 20濃縮機(10,000 MWCO) (Sartorius社、オーストラリアNSW)を使用して3000×g、4℃で15分間の遠心分離により、溶出液がおよそ1mLの量に減少するまで濃縮した。次いで、Vivaspin 20濃縮機のフィルター膜を1mLのTC50緩衝液でリンスした。この操作により、複合体を、精製および酸化によって不活性化させ、次いで、凍結保存し(-70℃)、免疫原として使用する。
マウスにおいてO2不活性化複合体で皮下免疫することにより、複合体に対するポリクローナル抗血清を産生させた。マウスを0日目に不完全フロイントアジュバント中の25μgのタンパク質で、30日目に不完全フロイントアジュバント中の25μgのタンパク質で免疫した。免疫感作は、標準的な手順を使用して行った。P. gingivalisに対して高抗体価を有するポリクローナル抗血清を得た。必要に応じて、標準的な手順を使用して、P. gingivalisに対して特異的な抗体を得ることもできる。
抗原複合体に関するワクチン製剤のための方法および化合物
本発明のこの実施形態は、P. gingivalisによって引き起こされる感染を防御または治療するために、能動免疫のための予防用および/または治療用ワクチンにおける免疫原として使用すべき複合体タンパク質を提供することである。ワクチンのためには、細菌タンパク質を含むP. gingivalisの抗原は、免疫原性を有し、また無傷の細菌の表面に曝露された1種または複数のエピトープ(ただし、エピトープがP. gingivalisの菌株間で保存されている)に対する機能性抗体を誘導すべきである。
抗原複合体の予防効果は、国際的に認められているP. gingivalis感染の2種の動物モデル、すなわち病変モデルおよび歯周炎モデルにおいて評価した。疾患の病変モデルについては、発症した病変の最大サイズを、クラスカルワリスの検定、およびタイプ1エラーのボンフェローニ補正したマンホイットニーのU検定/ウィルコクソンの順位和検定を使用して統計的に解析した[Norusis MJ (1993). SPPS for Windows: Base systems user's guide. Release 6.0 Chicago, Il, USA: SPSS Inc]。歯周炎モデルについては、骨喪失(mm2)データを、一元配置分散分析およびダネットのT3検定を使用して統計的に解析した[Norusis MJ (1993). SPPS for Windows: Base systems user's guide. Release 6.0 Chicago, Il, USA: SPSS Inc]。コーヘンのdとして表される効果サイズは、Evidence-Based Education UKのウェブサイトhttp://www.cemcentre.org/ebeuk/research/effectsize/default.htmからオンラインで提供される効果サイズ計算器(effect size calculator)を使用して計算した。コーヘン[Cohen J (1969). Statistical Power Analysis for the Behavioural Sciences. New York: Academic Press]によれば、小さい効果サイズは0.2≦d<0.5、中等度の効果サイズは0.5≦d<0.8、大きな効果サイズd≧0.8である。
このモデルは、Kesavaluら(1992) [Infect Immun 60:1455〜1464頁]に記載されている方法に大体基づいている。典型的な実験を以下で概説する。マウス病変モデルプロトコールは、メルボルン大学の動物実験倫理委員会(Ethics Committee for Animal Experimentation)によって承認された。6〜8週齢のBALB/cマウス(マウス10匹/群)を、フロイントアジュバント(IFA)中に乳化させた、Triton X114で抽出した25μgの抗原複合体、超音波処理で抽出した25μgのRgpA-Kgp複合体またはリン酸緩衝液(pH 7.4)で皮下免疫(頚部の首筋、100μL)した。30日後、マウスを抗原またはPBSで追加免疫し(皮下注射、IFA中に乳化)、次いで12日後、球後の集網から採血した。採血から2日後、マウスをP. gingivalis菌株ATCC33277の7.5×109個の生細胞を腹部の皮下注射(100μl)により投与し、病変サイズを14日間にわたって測定した。O'Brien-Simpsonらによって記載されている通り[O'Brien-Simpson Nら(2000). Infect Immun 68:4055〜4063頁]、嫌気性ワークステーションにおいてP. gingivalis接種材料をPG緩衝液中で調製した。接種材料中の生細胞の数をウマ血液寒天プレート上で計数することよって確認した。病変サイズは、クラスカルワリスの検定、およびタイプ1エラーのボンフェローニ補正したマンホイットニーのU検定/ウィルコクソンの順位和検定を使用して統計的に解析した。Triton X114または超音波処理によって抽出した抗原複合体で免疫したマウスの平均病変サイズは、PBS/IFA対照群よりも有意に(それぞれp<0.01、p<0.05)小さく、したがって、複合体を用いたマウスの免疫感作がP. gingivalis感染を防御することが示された(図5)。さらに、d=-1.32(95%CI: -2.08、-0.10)よりも大きい効果サイズd=-1.85(99.9%CI: -3.18、-0.32)よって示される通り、Triton X114で抽出した複合体は、P. gingivalisによって誘導される病変からマウスを防御するのにより有効である。Triton X114または超音波処理で抽出した複合体で免疫したマウスの病変サイズに有意な差はないが、Triton X114で抽出した複合体は、ワクチンとして使用する場合、効果サイズがd=-0.42であり(95% CI: -1.37、0.49)、超音波処理で抽出した複合体に比べて、防御を提供するのにより有効であった。さらに、Triton X114によって抽出した複合体で免疫したマウスの50%しかP. gingivalisによって誘導される病変を発症しなかったが、超音波処理によって抽出した複合体で免疫したマウスの70%が病変を発症した。
マウス歯周炎実験は、Bakerら1994 [Arch Oral Biol 39:1035〜40頁]に記載のモデルに基づいており、メルボルン大学の動物実験倫理委員会によって承認された。6〜8週齢のBALB/cマウス(各群10匹のマウス)を、不完全フロイントアジュバント(IFA)中で乳化させた、Triton X114で抽出した25μgの複合体またはリン酸緩衝液(PBS) (pH7.4)のいずれかで皮下免疫した(sc 100μL)。30日後、マウスを抗原で追加免疫し(sc注射、IFA中で乳化)、次いで12日後、球後の集網から採血した。採血後、マウスに、脱イオン水中のカナマイシン(Sigma社、オーストラリアNew South Wales)を1mg/mLで適宜7日間投与した。3日後、抗生物質を処理したマウスに2%wt/volカルボキシメチルセルロース(CMC、Sigma社、オーストラリアNew South Wales)を含有するPG緩衝液中の1×1010個のP. gingivalis W50生細胞(25μL)を2日おきに4回経口接種し、対照群には2%wt/vol CMCのみを含有するPG緩衝液を偽感染させた。2週間後、マウスに2%wt/vol CMCを含有するPG緩衝液中の1×1010個のP. gingivalis W50生細胞(25μL)をさらに4回(2日おき)投与した。各接種材料中の生細胞の数をHB寒天上で計数することよって確認した。28日後、第2の経口投与マウスを屠殺し、上顎を取り出した。
ワクチン抗原に望ましい特性を有する抗原複合体の一実例において、本明細書の実施例1に記載の方法を使用して、このタンパク質をP. gingivalisから精製した。マウスを、Triton X114および超音波処理で抽出され精製された不活性化複合体(25μg)でアジュバント(IFA)と一緒に4週間間隔で2回免疫した。精製された複合体は、空気酸化によって不活性化された。最後の免疫感作から32日後に、免疫したマウスの血液を採取し、免疫血清をプールした。プールされた免疫血清を酵素免疫測定法(ELISA)およびウエスタンブロッティングにより複合体に対してアッセイした。0.1 Mリン酸緩衝液(PBS) (pH 7.4)中の10μg/mlのP. gingivalis全細胞でコーティングしたポリビニル製平底マイクロタイタープレート(Dynatech laboratories社、バージニア州McLean)のウェルにおいて3連でELISAを4℃で一晩行った。コーティング溶液を除去した後、0.1%(v/v) Tween 20を含有するPBS (pH7.4)中の2%(w/v)脱脂粉乳をウェルに添加して、コーティングされなかったプラスチックを室温で1時間ブロッキングした。0.1%v/v Tween 20を含有するPBS (PBST) (pH7.4)で4回洗浄した後、0.5%v/v脱脂乳を含有するPBS (SK-PBS) (pH 7.4)中のマウス血清の段階希釈物を各ウェルに添加し、室温で16時間インキュベートした。6回洗浄(PBST)した後、マウスIgM、IgA、IgG1、IgG2a、IgG2bまたはIgG3に対するヤギ抗血清(Sigma社、オーストラリアNSW)の2000倍SK-PBS希釈液を添加し、室温で2時間結合させた。プレートを6回洗浄し(PBST)、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ウサギ抗ヤギ免疫グロブリンの5,000倍SK-PBS希釈液を各ウェルに添加した。洗浄(6回、PBST)後、80mMクエン酸中の100μlのABTS基質[0.005%(v/v)過酸化水素(pH4.0)を含有する(0.9mM 2,2'-アジノ-ビス(3-エチルベンズ-チアゾリン-6)スルホン酸)]を各ウェルに添加した。BioRad社製マイクロプレートリーダー(BioRad microplate reader、モデル450)を使用して415nmでの光学密度(OD415)を測定した。吸光度がバックグラウンドレベルの2倍である希釈の逆数としてELISA抗体価を求め、各抗体価は3つの値の平均値±標準偏差を表した。図7に示す結果から、Triton X114法を使用して抽出された不活性化複合体での免疫感作が、超音波処理による抽出法と比較して、より力価の高い抗体を誘導することが実証された。Triton X114で抽出した複合体は、超音波処理で抽出した複合体と比較して、より多くのIgG、IgG1、IgG2a、IgG2bおよびIgG3抗体を誘導した。優勢な抗体はIgG1(ヒトにおけるIgG4と同等)であり、これは、防御免疫応答に関与している抗体であることが示されている[O'Brien-Simpsonら(2000). Infect Immun 68:4055〜4063頁、O'Brien-Simpsonら(2000) Infect Immun 68: 2704〜2712頁]。
以下は、提案される抗(複合体)抗体含有練歯磨剤の一例である。
以下は、提案される練歯磨剤の一例である。
以下は、提案される練歯磨剤の一例である。
以下は、提案される練歯磨剤の一例である。
以下は、提案される液体練歯磨剤の一例である。
以下は、提案される洗口剤の一例である。
以下は、提案される洗口剤の一例である。
以下は、提案されるロゼンジ剤の一例である。
以下は、提案される歯肉マッサージ用クリーム剤の一例である。
以下は、提案されるチューインガム剤の一例である。
Claims (15)
- 配列番号1、配列番号2および配列番号3のそれぞれからの少なくとも1種のドメインを含み、300kDaを超える分子量を有することを特徴とする、P. gingivalis(ポルフィロモナス・ジンジバリス)由来の精製された多量体複合体であり、配列番号1のアミノ酸残基720〜1081からなるドメイン(RgpAA1)、配列番号2のアミノ酸残基738〜1099からなるドメイン(KgpA1)、および配列番号3のアミノ酸残基366〜625からなるドメイン(HagAA1*)を含む、精製された多量体複合体。
- 前記複合体が、さらに配列番号3のアミノ酸残基820〜1077および1272〜1529からなるドメイン(HagAA1**)を含む請求項1に記載の精製された多量体複合体。
- 500kDaを超える分子量を有することを特徴とする、請求項1または2に記載の複合体。
- 800kDaを超える分子量を有することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の複合体。
- 複合体の酵素活性が不活性化されていることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の複合体。
- 配列番号1、配列番号2および配列番号3のそれぞれからの少なくとも1種のドメインを含み、300kDaを超える分子量を有する、P. gingivalis由来の精製された多量体複合体であり、配列番号1のアミノ酸残基720〜1081からなるドメイン(RgpAA1)、配列番号2のアミノ酸残基738〜1099からなるドメイン(KgpA1)、および配列番号3のアミノ酸残基366〜625からなるドメイン(HagAA1*)を含む、精製された多量体複合体を得る方法であって、該複合体をPorphyromonas gingivalis(ポルフィロモナス・ジンジバリス)全細胞から界面活性剤によって抽出する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記複合体が、さらに配列番号3のアミノ酸残基820〜1077および1272〜1529からなるドメイン(HagAA1**)を含む請求項6に記載の方法。
- 複合体を、イオン交換法または限外ろ過法およびダイアフィルトレーション法を使用してさらなる精製に供することを特徴とする、請求項6または7に記載の方法。
- 界面活性剤がTriton X114であることを特徴とする、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- Porphyromonas gingivalisが毒性株であることを特徴とする、請求項6から9のいずれか一項に記載の方法。
- P. gingivalisが、高いアルギニンおよび/またはリジンタンパク質分解活性を有することを特徴とする、請求項6から10のいずれか一項に記載の方法。
- 複合体の酵素活性が不活性化されていることを特徴とする、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
- 不活性化が酸化によることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- Porphyromonas gingivalisに対する免疫応答を誘導する際に使用する組成物であって、有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の複合体と、適したアジュバントおよび/または許容可能な担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の複合体に対して生じる抗体を含み、少なくとも一つの抗体がHagA A1* に免疫反応性であることを特徴とする抗体調製物。
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