JP5152750B2 - アルケン類の高速メチル化法 - Google Patents

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Description

本発明は、ヨウ化メチルとアルケニルトリアルキルスタナンとを短時間でクロスカップリングさせてメチルアルケンとする、アルケン類の高速メチル化法、及びそれを利用したＰＥＴトレーサー調製用キットに関する。本発明は、陽電子放射断層画像撮影（以下「ＰＥＴ」という）に使用するトレーサーの製造方法として好適に用いることができる。
ＰＥＴ法は、ポジトロンを放出する単寿命放射核で標識された標識化合物を生体内に投与し、この標識化合物（以下「トレーサー」という）によって生じるγ線をＰＥＴカメラ（ガンマ線シンチレーターと光電子増倍管からなる検出器）によって計測して、その体内分布をコンピュータにより画像化する方法である。このＰＥＴ法は、核医学検査法として癌細胞などの腫瘍部位の特定、アルツハイマー病や脳梗塞などの診断、さらには鬱病などの精神疾患の診断や治療の評価や薬物の動態および薬効評価に用いられている。
ＰＥＴ法では、単寿命放射核種である11Ｃ、18Ｆなどで標識されたトレーサーが用いられる。この中でも、11Ｃで標識されたトレーサーは、次に述べるように、おおくの長所を有している。
（１）全ての有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため、適用範囲が極めて広い。
（２）11Ｃで標識されたトレーサーを合成するための前駆体となる11ＣＨ３Ｉ、11ＣＯ、11ＣＯ２といった化合物は、調整法が充分に確立されており、精製された前駆体を安定的に入手することができる。
（３）11Ｃ含有トレーサーは半減期が短い（２０．３分）ため、一日に多くの基礎的研究のための試行実験や臨床試験の実施を行うことができ、合成反応後に生じる放射標識化された副生成物の処理等に関しても特別な注意を払う必要がない。
このため、11Ｃで標識されたトレーサーは、ＰＥＴ法における最も優れたトレーサーであるということができる。しかし、11Ｃの半減期は２０分と極めて短いため、反応開始から、生成物の精製、及び投与までおよそ４０分以内に行う必要がある。このため、トレーサーの合成反応は５〜１０分程度の間に完了しなくてはならない。このよう高速反応を高収率で行うための方法は未だ確立されておらず、このことが11Ｃで標識されたトレーサーをＰＥＴ法で使用する場合の問題点となっていた。
ところで、11Ｃを放射核種として用いたＰＥＴ用のトレーサーを合成する場合、11Ｃで標識されたメチル基をＯ，Ｃ，Ｎ等のヘテロ原子に結合させる方法と、11Ｃで標識されたメチル基を炭素骨格の炭素に結合させる方法とがある。Ｏ，Ｃ，Ｎ等のヘテロ原子に11Ｃで標識したメチル基を結合させたトレーサーは、体内における代謝ですみやかに他の化合物に変化することが多い。このため、臨床に用いた場合に、トレーサーが標的臓器に到達するまでに変化して、正確に診断、治療ができないという欠点がある。また、メチル化後の化合物は、メチル化前の化合物と全く異なる生理活性を示すため、創薬候補化合物の探索手段として適していない。これに対して、炭素骨格の炭素に11Ｃメチルを結合させたトレーサーは次のような利点がある。すなわち、（１）メチル基は立体的に最小でありかつ無極性の官能基であるため、導入後も親化合物の生理活性に与える影響は最小限である。すなわち、分子設計に対する自由度が高く、創薬候補化合物のスクリーニングに適している。（２）Ｃ−メチル化体はＯ−メチル化体やＮ−メチル化体よりも代謝過程に対して高い安定性を示すため、得られる画像の信憑性が高く、疾患の適切な診断、治療を行うことができる。
こうした状況下、発明者らは、ヨウ化メチルと有機スズ化合物とをＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応させる高速メチル化法を開発し、注目を集めている（非特許文献１）。この方法は、Ｓｔｉｌｌｅ型カップリング反応において従来から困難と思われていたＳＰ２−ＳＰ３炭素間のクロスカップリングを可能としたものである。例えば、ヨウ化メチルと過剰のトリブチルフェニルスタナンとトリ−ｏ−トリルホスフィンと不飽和パラジウムとを銅塩、炭酸カリウムの存在下で、ＤＭＦ溶媒中で６０℃、５分間反応させると、メチル化が９０％以上の収率で進行する。この方法は、実際にプロスタグランジン誘導体トレーサーに応用され、人の脳内のプロスタグランジン受容体の画像化に成功する等、既にその有用性が証明されている。
この他、本発明に関連するＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応には以下に示した報告（非特許文献２〜４）がある。
M.Suzuki,H.Doi,M.Bjorkman,Y.Anderson,B.Langstrom,Y.Watanabe and R.Noyori,Chem.Eur.J.,1997,3(12),2039-2042 K.Menzel and G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,3718-3719 H.Tang,K.Menzel and G.C.Fu,Angew,Int.Ed.Engl.,2003,42,5079-5082 J..Baldwin et al,Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,1132-1136
発明者らの開発した、上記非特許文献１に記載のＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応では、スズに結合している置換基がアリール基やアルキニル基の場合には、迅速かつ高収率でメチル化を行うことができる。しかし、スズに結合している置換基がアルケニル基の場合において、これをメチル化する反応は、これまで知られておらず、このタイプの高速反応の実現が強く望まれていた。アルケニル基が結合したスズ化合物とヨウ化メチルとをＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応させて得られるメチルアルケンは、レチノイド、ビタミンＫ、スクワレンといったイソプレノイド等に代表されるように、生体内で重要な役割を果たす有機化合物として頻繁に見受けられる。このため、アルケニル基が結合したスズ化合物と11Ｃで標識されたヨウ化メチルとをＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応させて11Ｃで標識されたメチルアルケンとし、これをＰＥＴ用のトレーサーとして用いることが可能となれば、ＰＥＴ法の適用範囲が格段に広がるものと期待される。
本発明は、上記の実情に鑑みてされたものであり、ＳＰ２（アルケニル）−ＳＰ３（アルキル）炭素間のクロスカップリングによって迅速かつ高収率でメチル化が可能な、アルケン類の高速メチル化法を提供することを解決すべき課題とする。
発明者らは、上記課題を解決するため、ハロゲン化アルキルと有機スズ化合物とのＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応について、上記非特許文献２及び非特許文献４に記載されている反応条件を、ヨウ化メチルとアルケニルトリアルキルスタナンとのクロスカップリング反応に適用してみた。しかしながら、それらは、いずれも極めて低い収率でしか目的化合物を得ることができなかった。そこで、さらに鋭意研究を行った結果、迅速かつ高収率でＳＰ２（アルケニル）−ＳＰ３（アルキル）炭素間のＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応を行うことができる条件を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明のアルケン類の高速メチル化法における第１の局面は、非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチルとアルケニルトリアルキルスタナンとを、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする。
本発明の方法を用いれば、ＳＰ２（アルケニル）−ＳＰ３（アルキル）炭素間のＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応が円滑に進行し、アルケニル基にメチル基が結合したメチルアルケンを迅速かつ高収率で得ることができる。この反応は、次のような機構で進行するものと推定される。
すなわち、まず、０価のパラジウム錯体に立体的に嵩高いホスフィンリガンドが不飽和的に配位し、活性な反応場を創出する。そして、さらに、このホスフィンリガンドが配位したパラジウム錯体とヨウ化メチルとが反応してＣＨ３ＰｄＩにホスフィンリガンドが配位した２価のパラジウム錯体が形成される。
一方、アルケニルトリアルキルスタナンは、ハロゲン化第１銅と金属交換反応を行い、求核性に富んだアルケニル銅化合物となる。このときに副生するトリアルキルスタニルクロライドは、炭酸塩やアルカリ金属のフッ化物と反応して中和もしくは沈殿により（炭酸塩の場合はトリアルキルスタニル炭酸塩となり、アルカリ金属のフッ化物の場合はトリアルキルスタニルフルオライドとして沈殿する）、反応系から除外される。このような、Ｃｕ／炭酸塩及びＣｕ／アルカリ金属フッ化物の相乗効果により、ＳｎからＣｕへの金属交換反応が促進される。
そして、上記のようにして生成したＣＨ３ＰｄＩにホスフィンリガンドが配位した２価のパラジウム錯体と、アルケニル銅化合物とが置換反応をして、ＣＨ３ＰｄＲ（ここでＲはアルケニル基を示す）にホスフィンリガンドが配位した錯体となり、さらに、還元的脱離によってメチルアルケンが生成する。
また、反応はＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒中で行われるため、反応途上で生じるパラジウム錯体のパラジウム原子の空位の軌道に非プロトン性極性溶媒が配位し、それらの不安定さを軽減し、分解等の副反応を最小限とすることができる。
したがって、本発明のアルケン類の高速メチル化法における第１の局面によれば、ＳＰ２（アルケニル）−ＳＰ３（アルキル）炭素間のクロスカップリングによって迅速かつ高収率でメチル化することができる。
本発明の第２の局面では、炭酸塩が炭酸カリウム、または炭酸セシウムであるとした。基質となるアルケニルトリアルキルスタナンの種類に応じ、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを適宜選択することにより、さらに高収率で目的のメチルアルケンを得ることができる。
本発明の第３の局面では、アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであることとした。セシウムイオンはイオン半径が大きいため、フッ素イオンの溶解性及び求核性が高くなり、トリアルキルスタニルフルオライドの生成がさらに迅速に行われる。このため、ＳｎからＣｕへの金属交換反応が促進される結果、全体の反応もより促進される。
本発明の第４の局面は、ホスフィンリガンドがトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンであることとした。発明者らは、これらのホスフィンリガンドを用いることにより、さらに迅速かつ高収率でメチルアルケンが得られることを確認している。この理由は、トリ−ｏ−トリルホスフィンや（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンの嵩高さが活性の高い反応場を形成するためであると考えられる。また、トリ−ｏ−トリルホスフィンは、（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンと比較して、空気中で安定な結晶化合物で取り扱いやすいという利点がある。
本発明の第５の局面は、ハロゲン化第一銅が臭化第一銅、塩化第一銅及びヨウ化第一銅のいずれかであることとした。これらのハロゲン化第一銅を用いることにより、高い反応促進効果が得られる。
本発明の第６の局面は、11Ｃ、12Ｃ、13Ｃ、14Ｃ又はＣＤ3で標識されたヨウ化メチルを用いることとした。これらの標識化したヨウ化メチルを用いることにより、ＰＥＴ法等による創薬候補化合物の動態研究、疾患診断法のためのトレーサー、薬品の代謝研究、新しい医薬品の開発研究のためのトレーサーとして有効に利用することができる。
本発明の第１〜第６の局面のアルケン類の高速メチル化法は、メチルパラジウム錯体の合成と、Ｓｎ／Ｃｕ金属交換反応とを別々の反応容器で行い、その後、それぞれの反応液を混合するという２段階合成法を採用することもできる。
すなわち、本発明の第７の局面のアルケン類の高速メチル化法は、
ヨウ化メチルと、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性極性溶媒中で反応させてＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程と、
アルケニルトリアルキルスタナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下、非プロトン性極性溶媒中で反応させてアルケニルトリアルキル銅溶液を準備するアルケニル銅調製工程と、
該ＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液と該アルケニルトリアルキル銅溶液とを混合してメチルアルケンとするメチル化工程と、を備えることを特徴とする
本発明のアルケン類の高速メチル化法では、最終段階においてＣＨ３ＰｄＩにホスフィンリガンドが配位した錯体と、アルケニル銅化合物とが置換反応を行い、ＣＨ３ＰｄＲ（ここでＲはアルケニル基を示す）にホスフィンリガンドが配位した錯体となるが、このときハロゲン化第一銅が副生する。このハロゲン化第一銅（特にヨウ化第一銅）は触媒毒となり、反応を阻害する。本発明の第８の局面では、メチルパラジウム錯体の合成と、Ｓｎ／Ｃｕ金属交換反応とを別々の反応容器で行った後、それぞれの反応液を混合する。これによって、ハロゲン化第１銅（特にヨウ化第一銅）の触媒毒としての作用を最小限にすることができる。このため、一つの反応容器で反応を行った場合よりも、さらに高収率でアルケニルトリアルキルスタナンの高速メチル化を行うことができる。
ホスフィンリガンドは０価のパラジウム錯体に対してモル比で4倍以上とされていることが好ましい。発明者らの試験結果によれば、ホスフィンリガンドは０価のパラジウム錯体に対してモル比で4倍以上とされていれば、高い収率が得られる。
本発明のアルケン類の高速メチル化法で用いられる試薬をあらかじめ混合したキットを用意しておき、これに非プロトン性極性溶媒を加え、さらにヨウ化メチルを導入することによってメチルアルケンを合成することもできる。すなわち、本発明のＰＥＴトレーサー調製用キットは、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、アルケニルトリアルキルスタナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との混合物からなることを特徴とする。このような、ＰＥＴトレーサー調製用キットを用意しておけば、非プロトン性極性溶媒を加え、さらにヨウ化メチルを導入するだけで、極めて簡便にＰＥＴ用トレーサーを合成することができる。
さらに、反応液からメチルアルケンを分離するためのカラムを備えることも好ましい。こうであれば、別途分離カラムを準備する必要がなく、さらに利便性に富むＰＥＴトレーサー調製用キットとすることができる。
また、０価のパラジウム錯体とホスフィンリガンドとが混合された第１混合物と、アルケニルトリアルキルスタナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物とが混合された第２混合物とに、分けておくことも好ましい。こうであれば、メチルパラジウム錯体の合成と、Ｓｎ／Ｃｕ金属交換反応とを別々の反応容器で行った後、それぞれの反応液を混合することができる。これによって、ハロゲン化第１銅（特にヨウ化第一銅）の触媒毒としての作用を最小限にすることができる。このため、一つの反応容器で反応を行った場合よりも、さらに高収率でアルケニルトリアルキルスタナンの高速メチル化を行うことができる。
上述したように、本発明の方法を用いれば、ＳＰ２（アルケニル）−ＳＰ３（アルキル）炭素間のＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応が円滑に進行し、アルケニル基にメチル基が結合したメチルアルケンを迅速かつ高収率で得ることができる。
以下、本発明を具体化した実施例について、比較例と比較しつつ詳述する。なお、以下の記載において、Ｐｄ2（ｄｂａ）3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）を表している。また、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3 は（トリ−ｏ−トリルホスフィン）を、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅは、ビス（ｔ−ブチル）メチルホスフィンを、ＤＭＦは、Ｎ、Ｎージメチルホルムアミドをそれぞれ表している。
表１に示す１２種類の１−アルケニルトリブチルスタナン（４ａ〜４ｌ）を高速メチル化に供する基質として選び、ヨウ化メチルとアルケニルトリブチルスタナンとのモル比を１：４０に設定して、ＳＰ２（アルケニル）−ＳＰ３（アルキル）炭素間のＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応を試みた。アルケニルトリブチルスタナンを大過剰としたのは、実際のＰＥＴ用のトレーサーを合成する場合に、シンクロトロンで合成された僅かな量の１１Ｃ標識ＣＨ３Ｉをアルケニルトリブチルスタナンと反応させることを念頭において設定したものである。
Figure 0005152750
反応条件は、以下に示すＡ〜Ｄ及びｅ〜ｌを採用した（比率は全てモル比を示す）。
Ａ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＣｌ／
Ｋ2ＣＯ3 （１：４０：０．５：２：２：２）
Ｂ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＣｌ／
Ｋ2ＣＯ3（１：４０：０．５：４：２：５）
Ｃ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅ／ＣｕＢｒ／
ＣｓＦ（１：４０：０．５：２：２：２）
Ｄ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＢｒ／
ＣｓＦ（１：４０：０．５：２：２：５）
ｅ：Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用いた。
ｆ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＣｌ／
Ｋ2ＣＯ3（１：４０：０．５：６：２：５）
ｇ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅ／ＣｕＣｌ／
ＣｓＦ（１：４０：０．５：４：２：５）
ｈ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＣｌ／
ＣｓＦ（１：４０：０．５：４：２：５）
ｉ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＢｒ／
ＣｓＦ（１：４０：０．５：４：２：５）
ｊ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＩ／
ＣｓＦ（１：４０：０．５：４：２：５）
ｋ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＢｒ／
ＣｓＦ（１：４０：２．５：１０：１０：２５）
ｌ：ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＢｒ／
ＣｓＦ（１：４０：５：２０：２０：５０）
なお、表１中のａ〜ｄは以下のことを示す。
ａ：ＧＬＣ分析により標品との比較により単一生成物として検出された。
ｂ：内部標準物質としてｎーノナン、ｎーヘプタンもしくはｎーデカンを用いてＣＨ3Ｉの消費量に基づ
くＧＬＣ分析によって決定した（２回もしくは３回の平均値）。
ｃ：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによる判定により＞９９：１の純度の立体異性体であった。
ｄ：全ての反応はＤＭＦ中、６０℃、５分間でおこなわれた。
表１に示す結果をについて、比較例と比較しつつ説明する。
（エントリー１ 条件Ａ）
エントリー１ 条件Ａでは、ＤＭＦ（Ｎ、Ｎージメチルホルムアミド）溶媒中、ＣＨ3Ｉ／４ａ／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＣｌ／Ｋ2ＣＯ3 （モル比：１：４０：０．５：２：２：２）の混合物を５分間、６０℃で加熱した。
（エントリー２ 条件Ａ）
エントリー２ 条件Ａでは、基質として表１に示す化合物４ｂを用いた。他の条件は実施例１と同様である。
（比較例１）
比較例１は、前述した非特許文献２及び非特許文献３に記載されているG.C.Fuらの条件である。すなわち、ＴＨＦ中、ＭＳ３Å（モレキュラーシーブ３Å）存在下、ＣＨ3Ｉ／４ａ／[（π−ａｌｌｙｌ）ＰｄＣｌ]2／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅ／Ｍｅ4ＮＦ（モル比：１：４０：０．５：３：１．９）の条件下、６０℃、５分間の加熱を行った。
（比較例２）
比較例２では、基質として表１に示す化合物４ｂを用いた。他の条件は比較例１と同様である。
<結 果＞
基質としてＥ型異性体４ｂを用いたエントリー１ 条件Ａでは、対応するメチル化体（Ｅ）−２−ヘプテン（５ａ）を単一生成物として９５％（ヨウ化メチルの消費に基づくＧＬＣ収率）という高収率で得た。同様にして、基質としてＺ型異性体４ｂを用いたエントリー２、条件Ａの場合には、（Ｚ）−２−ヘプテン（５ｂ）を９６％の高収率で得た。このように、条件Ａでは、メチル化は完全にもとの立体配置を保ったまま進行した。
これに対して、比較例１では望む生成物５ａは僅かに５％であった。また、比較例２においても２％と低かった。
（比較例３）
比較例３では、Ｐｄ（０）−ホスフィン錯体としてＰｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅの組合せを使用しＴＨＦ中、ＣＨ3Ｉ／４ａ／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅ／Ｍｅ4ＮＦ（モル比：１：４０：０．５：３：１．９）の条件のもと６０℃、５分間加熱した。
（比較例４）
比較例４では、基質として表１に示す化合物４ｂを用いた。他の条件は比較例３と同様である。
（比較例５）及び（比較例６）
比較例５では、比較例３における溶媒をＤＭＦに替え、その他は比較例３と同様とした。また、比較例６では、比較例４における溶媒をＤＭＦに替え、その他は比較例４と同様とした。
＜結 果＞
比較例３では、対応する生成物５ａが２３％、実施例４においては、対応する生成物５ｂが７％となり、いずれも低い収率でしか望む化合物は得られなかった。これに対し、溶媒をＤＭＦへ変更した比較例５及び比較例６では、それぞれ収率が５１％および１２％と向上したが、未だ収率は低いものであった。この結果、ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒が収率の向上に効果的であることが分かる。
表１に示した条件Ａの一般性を確かめるために、さらに１０種類のアルケニルトリブチルスタナン４ｃ−４ｌに対し、条件Ａでヨウ化メチルとのクロスカップリング反応を行った。その結果、表１に示すように、βースチリル構造やα位に置換基を持つアルケニルトリアルキルスタナンを基質とした場合には、７０％台へと収率が低下するものの、なお高収率で対応するメチルアルケンが得られた（表１におけるエントリー３〜６、８、１２）。炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いると４ｈ、４ｋおよび４ｌのような共役アルケンを有した基質に対して反応の改善が認められ、９５％以上という高収率で対応するメチルアルケンが得られた（表１における条件Ａの（ ）内の数字、エントリー８、１１および１２）。一方、βートリブチルスタニルスチレンやα位置換型非共役アルケニルスタナンは７１−８２％の収率であった。ここで、表１に示す条件Ａに対して塩化第一銅もしくは臭化第一存在下、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3の添加量を４−６当量にまで増加させると４ｅの反応の収率が大幅に向上し、５ｅが９６−９８％の収率で得られた。このＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＣｌ／Ｋ2ＣＯ3（モル比：１：４０：０．５：４−６：２：５）という条件Ｂを用いた結果、表１に示すように４ｌを除いて４ｃ−４ｈ（エントリー３−８）の反応の収率を大きく向上させた。この結果から、立体的に嵩高いトリアリールホスフィンを使用すること、及び、トリアリールホスフィンの濃度を高くすることが、クロスカップリング反応の推進に効果的であることが分かった。
また、Ｂａｌｄｗｉｎらによって提唱された非特許文献４の方法を、ＳＰ２−ＳＰ３炭素間のクロスカップリングに適用してみた。すなわち、ＤＭＦ中、ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ[（ＰＰｈ）3]4／ＣｕＩ／ＣｓＦ（モル比：１：４０：１：４：２：２）及びＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／ＰｄＣｌ2／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3／ＣｕＩ／ＣｓＦ）（モル比：１：４０：１：２：２：２）の条件のもと６０℃、５分間の加熱した。その結果、表１に示す４ｅから５ｅがそれぞれ２４および２％で得られた。
同様にＰｄ（０）−ホスフィン錯体としてＰｄ2／（ｄｂａ）3／ホスフィンを使用し、ＤＭＦ中、ＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ＰＰｈ3／ＣｕＩ／ＣｓＦ（モル比：１：４０：０．５：４：２：５）およびＣＨ3Ｉ／スタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3／ＣｕＩ／ＣｓＦ（モル比：１：４０：０．５：２：２：５）の条件のもと６０℃、５分間加熱したが、４ｅからは５ｅがそれぞれ３１％および２７％で得られた。
＜嵩高いホスフィンリガンドを用いた場合の反応促進効果＞
嵩高いホスフィンリガンドであるＰ（ｔ−Ｂｕ）2ＭｅおよびＰ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3を用いた場合の一連の実施例を表２Ａ及び表２Ｂに示す。
Figure 0005152750
 （表中の説明）
ａ：５ｅの収率は内部標準物質としてｎーノナンを用い、ＣＨ3Ｉの消費量に基づくＧＬＣ分析によって決定した。（−：データなし）２回の平均値。
反応条件：ＣＨ3Ｉ／４ｅ／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ＰＲ3／ＣｕＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）／Ｋ2ＣＯ3またはＣｓＦ（モル比、１：４０：０．５：２、４、または６：２：０、２または５）ＤＭＦ中、６０℃、５分。（）内の数字はヨウ化メチルに対しての当量数を示す。
表２から、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2ＭｅやＰ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3のような嵩高いホスフィンリガンドを用いれば、反応が著しく促進され、高収率が得られることが分かる。例えば、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅ／ＣｕＣｌまたはＣｕＩ／ＣｓＦ（モル比：２または４：２：５）を用いるとカップリング生成物が９９％の収率で得られた（表２Ｂ、エントリー１および２、欄３および９；表１の改良型条件Ｃ）。また、炭酸カリウムやフッ化セシウムの添加量は多いほど収率が高くなること、及び、ホスフィンリガンドの添加量を多くすると、収率が高くなることが分かる。例えば、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3（２当量）、ＣｕＢｒ（２当量）およびＣｓＦ（５当量）を用いた条件は５ｅが９９％の収率で得られた（表２Ｂ、エントリー３、欄６；表１の条件Ｄ）。さらにこの立体的に嵩高いホスフィンの添加量を増加（４当量）すると、反応は殆ど完全に進行した（表２Ｂ、エントリー４、欄３、６および９、表１における改良型条件Ｄ）。
表１に示す条件Ｃ及び条件Ｄについて、若干の修正をした条件で反応を行った。すなわちＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅ／ＣｕＸ／ＣｓＦ（モル比：１：４０：０．５：２−４：２：２−５）およびＣＨ3Ｉ／アルケニルトリブチルスタナン／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＸ／ＣｓＦ（モル比：１：４０：０．５：２−４：２：５）をそれぞれ他の全てのスズ化合物４ａ−４ｄおよび４ｆ−４ｌに対して試みた。その結果、条件ＤおよびＰ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3の添加量に基づく改良型条件Ｄは全ての基質に対して、９０％以上の収率でカップリング生成物が得られた。しかし条件Ｃは、エントリー９および１２において、条件Ｄよりも反応促進効果は明らかに劣っていた。この違いは、トリアリールホスフィンに比べてトリアルキルホスフィンの方が、求核性が高くα、βー不飽和カルボニル基への１、４−付加反応が起こりやすい傾向にあるのではないかと推察される。
Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3の場合は多量のホスフィンリガンドを用いることにより良い結果が得られた（表１、改良型条件Ｄ、エントリー９および１２）。さらに、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅは油状物であり空気中でも不安定な化合物で、不活性ガス雰囲気下、グローブボックス中で取り扱う必要があるのに対し、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3は空気中で安定な結晶化合物であるので、取り扱いが容易であるという利点がある。
また、表２Ｂに示すようにＣｕ（Ｉ）Ｘ、ＣｓＦとホスフィンリガンドとを組合せて使用することがカップリング反応に極めて有効であることを見出した。ハロゲン化第一銅とＣｓＦの組合せ使用による高い反応促進効果は、Ｓｎ／Ｃｕ金属交換によるより反応性の高い有機銅活性種の生成と、不溶性（ｎ−Ｂｕ）3ＳｎＦの形成による（ｎ−Ｂｕ）3ＳｎＸの系外への除去でのアルケニル銅への平衡移動という相乗効果によって説明される。
実際のＰＥＴトレーサー合成では使用される11Ｃで標識されたＣＨ3Ｉは極微量であり、したがって、ＣＨ3Ｉに対して用いる試薬の量は捕捉剤であるアルケニルトリアルキルスタナンに加えて、Ｐｄ／ＣｕＸ／アルカリ金属フッ化物も必然的に過剰になる。この視点からＰｄ／ＣｕＸ／アルカリ金属フッ化物をＣＨ3Ｉに対して５及び１０倍増やしたＣＨ3Ｉ／４ｅ／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＢｒ／ＣｓＦ（モル比：１：４０：２．５：１０：１０：２５）及び（モル比：１：４０：５：２０：２０：５）の条件下で反応を行ったところ、それぞれ９９％の収率で５ｅが得られ（表１、エントリー５）。このようにヨウ化メチルに対して触媒系の当量比を大きく増加させても収率は低下しないことがわかった。
以上の実験結果に示すように、本願発明者は、アルケン類への11Ｃで標識されたメチル基を導入するための基盤技術である高速メチル化法を確立した（化学式１参照）。
Figure 0005152750
 また、本願発明者は、メチルアルケンの２段階合成法についても検討した。すなわち、ヨウ化メチルと、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性極性溶媒中で反応させてＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液とする。また、アルケニルトリアルキルスタナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下、非プロトン性極性溶媒中で反応させてアルケニルトリアルキル銅溶液とする。そして、ＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液とアルケニルトリアルキル銅溶液とを混合してメチルアルケンとする合成法である。さらに具体的には、まず、Ｐｄ／Ｃｕ／Ｆ添加剤をヨウ化メチルに対して５倍量使用したＣＨ3Ｉ／４ｅ／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／ＣｕＢｒ／ＣｓＦ（モル比：１：４０：２．５：１０：１０：２５）の条件を基に、ＤＭＦ中、ヨウ化メチルをＰｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3（１：４）に混合して生成したＰｄ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3錯体と室温で１分間撹拌して反応させ、次にこの溶液を４ｅ／ＣｕＢｒ／ＣｓＦのＤＭＦ混合液中に移送し５分間、６０℃にて加熱した。その結果、目的とする５ｅが９９％の収率で得られ（表１、改良型条件Ｄ、エントリー５）、条件Ｄに基づく段階的操作法を用いても収率の低下は見られず、十分に段階的操作法が適用可能であることがわかった。この条件は、あとで述べる実際の11Ｃの導入に用いられた。
次に、この結果をもとに実際のＰＥＴトレーサーの合成を行った。すなわち、11Ｃで標識したＣＨ3Ｉをアルケニルトリアルキルスタナンとして４ｌを用いて捕捉し、条件Ｂ及びＤ下（より効果的な段階的操作法を適用した）に目的とする11Ｃで標識された５ｌがともに８５％の高い放射化学収率（ＨＰＬＣ分析収率）で得られた。本結果より、他のアルケニルトリアルキルスタナンの11Ｃメチル化もこれらの条件下で、高収率で進行することが容易に類推される。
Figure 0005152750
 本発明で使用される11Ｃで標識されたヨウ化メチルはＧＥ社製の、11Ｃで標識されたＣＨ4とＩ2の気相反応により11Ｃで標識されたヨウ化メチルを合成する装置、あるいはFerrieriとWolfらの方法（R.A.Ferrieri and .P.Wolf,Radiochem.Acta,1983,34,69-83)によって得ることができる。
本発明で使用される標識ヨウ化メチルの合成には、11Ｃのみならず12Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、ＣＤ3等の標識化合物をも使用することができる。
以下、本発明のアルケン類の高速メチル化法について、さらに具体的に説明した実施例について詳述する。
（表１のエントリー１の基質の条件Ａのもとでの実験例）
乾燥した１０ｍｌのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリホスフィン（６．１ｍｇ、２０μｍｏｌ）、塩化銅（２．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）を入れ、そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒（０．５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で５分間加熱した。続いてスズ化合物４ａ（１４９ｍｇ、４００μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液およびヨウ化メチル（１２．５μｌ、０．８０M、１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加えた。混合物を６０℃で５分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を加えた後、混合物をシリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（１ｍｌ）で溶出した。続いて溶出液に内部標準物質としてｎーノナン（５０μｌ、０．１０M（１M=1mol／ｌ（リットル））ＤＭＦ溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ＧＬＣ分析（質量スペクトル検出器を装備した島津製ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０Ａ；キャピラリーカラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴＣ−５，６０×０．２５ｍｍ ｉ．ｄ．、ｄｆ＝０．２５μｍ；キャリヤガス：Ｈｅ；フローレート：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；試料導入部温度：２８０℃；検出器温度：２８０℃；カラム温度：初期温度８０℃、最終温度１００℃；温度上昇率：５℃／ｍｉｎ、１０分から１４分の間）に供した。その結果、（Ｅ）−２−ヘプテン（５ａ）がヨウ化メチルを基準にして９５％の収率で得られた。；保持時間：６．１分（ｎ−ノナン：８．８分）
（表１のエントリー９の基質の条件Ｂのもとでの実験例）
乾燥した１０ｍｌのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリホスフィン（１２．２ｍｇ、４０μｍｏｌ）、塩化銅（２．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９ｍｇ、５０μｍｏｌ）を入れ、そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒（０．５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で５分間加熱した。続いてスズ化合物４ｉ（１４３ｍｇ、４００μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液およびヨウ化メチル（１２．５μｌ、０．８０M、１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加えた。混合物を６０℃で５分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を加えた後、混合物をシリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（１ｍｌ）で溶出した。続いて溶出液に内部標準物質としてｎーノナン（５０μｌ、０．１０Ｍ ＤＭＦ溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ＧＬＣ分析（水素炎イオン化型検出器を装備した島津製ＧＣ−２０１０；キャピラリーカラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴＣ−１７０１、６０×０．２５ｍｍ ｉ．ｄ．、ｄｆ＝０．２５μｍ；キャリヤガス：Ｈｅ；フローレート：０．４ｍｌ／ｍｉｎ；試料導入部温度：２８０℃；検出器温度：２８０℃；カラム温度：初期温度８０℃、最終温度１００℃；温度上昇率：５℃／ｍｉｎ、１０分か
ら１４分の間）に供した。その結果、３−メチル−２−プテナール（５ｉ）がヨウ化メチルを基準にして９９％の収率で得られた。；保持時間：１０．５分（ｎーノナン：１０．３分）
（表１のエントリー７の基質の条件Ｃのもとでの実験例）
乾燥した１０ｍｌのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルメチルホスフィン（３．２ｍｇ、２０μｍｏｌ）、臭化銅（２．９ｍｇ、２０μｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）を入れ、そこへＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒（０．５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で５分間攪拌した。続いてスズ化合物４ｇ（１４４ｍｇ、４００μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液およびヨウ化メチル（１２．５μｌ、０．８０Ｍ、１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加えた。混合物を６０℃で５分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を加えた後、混合物をシリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（１ｍｌ）で溶出した。続いて溶出液に内部標準物質としてｎ−デカン（５０μｌ、０．１０Ｍ ＤＭＦ溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ＧＬＣ分析（水素炎イオン化型検出器を装備した島津製ＧＣー２０１０；キャピラリーカラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴＣ−ＷＡＸ、６０×０．２５ｍｍ ｉ．ｄ．，ｄｆ＝０．２５μｍ；キャリヤガス：Ｈｅ；フローレート：０．４ｍｌ／ｍｉｎ；試料導入部温度：２８０℃；検出温度：２８０℃；カラム温度：初期温度１５０℃、最終温度２００℃；温度上昇率：１０℃／ｍｉｎ、１０分から１５分の間）に供した。その結果、３−メチルー２−ブテン−１−オール（５ｆｇ）がヨウ化メチルを基準にして９９％の収率で得られた。；保持時間：９．６分（ｎ−ノナン：８．５分）
（表１のエントリー５の基質の条件Ｄにおける実験例）
乾燥した１０ｍｌのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、トリーｏ−トリルホスフィン（６．１ｍｇ、２０μｍｏｌ）、臭化銅（２．９ｍｇ、２０μｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）を入れ、そこへＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒（０．５ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で５分間攪拌した。続いてスズ化合物４ｅ(１４８ｍｇ,４００μｍｏｌ)のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液およびヨウ化メチル（１２．５μｌ、０．８０Ｍ、１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加えた。混合物を６０℃で５分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。ジエチルエーテル（１ｍｌ）を加えた後、混合物をシリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（１ｍｌ）で溶出した。続いて溶出液に内部標準物質としてｎ−ノナン（５０μｌ、０．１０Ｍ ＤＭＦ溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ＧＬＣ分析に供した（水素炎イオン化型検出器を装備した島津製ＧＣ−２０１０；キャピラリーカラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴＣ−１７０１，６０ｍｍ×０．２５ｍｍ ｉ．ｄ．，ｄｆ＝０．２５μｍ；キャリヤガス：Ｈｅ；フローレート：０．４ｍｌ／ｍｉｎ；試料導入部温度：２８０℃；検出器温度：２８０℃；カラム温度：初期温度８０℃、最終温度１００℃；温度上昇率：５℃／ｍｉ
ｎ、１０分から１４分の間）その結果、１−メチルシクロヘキセン（５ｅ）がヨウ化メチルを基準として９９％の収率で得られた。；保持時間：１３．１分（ｎーノナン；１７．２分）。
０．５ｍｌの反応容器Ａに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．８ｍｇ、１．９７μｍｏｌ）、および、トリス−ｏ−トリホスフィン（２．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０μｌ）溶液を準備し、室温に設置した。一方、１．０ｍｌの反応容器Ｂに、スズ化合物４ｌ（２．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、塩化銅（２．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（２．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（６０μｌ）溶液を準備し、室温に設置した。次に、反応容器Ａに[11Ｃ]ヨウ化メチルを室温で捕獲し、１分間靜置した。この溶液を反応容器Ｂに移送し、続いて反応容器Ａの内部を４０μｌのＤＭＦで洗浄し、この洗浄液も反応容器Ｂに移送した。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過した（あるいはＳＰＥ固相抽出カラムでろ過）。ろ液をＨＰＬＣに供し、目的の[11Ｃ]メチル化体の分離・精製を行った。[11Ｃ]−５ｌの放射化学収率８５％（ＨＰＬＣによる分析収率）分取した[11Ｃ]メチル化体はエバポレーターで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。
０．５ｍｌの反応容器Ａに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．８ｍｇ、１．９７μｍｏｌ）、および、トリ−ｏ−トリホスフィン（２．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０μｌ）溶液を準備し、室温に設置した。一方、１．０ｍｌの反応容器Ｂに、スズ化合物４ｌ（２．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、臭化銅（２．９ｍｇ、２０μｍｏｌ）、および、フッ化セシウム（７．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（６０μｌ）溶液を準備し、室温に設置した。次に、反応容器Ａに[11Ｃ]ヨウ化メチルを室温で捕獲し、１分間靜置した。この溶液を反応容器Ｂに移送し、続いて反応容器Ａの内部を４０μｌのＤＭＦで洗浄し、この洗浄液も反応容器Ｂに移送した。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過した（あるいはＳＰＥ固相抽出カラムでろ過）。ろ液をＨＰＬＣに供し、目的の[11Ｃ]メチル化体の分離・精製を行った。[11Ｃ]−５ｌの放射化学収率８５％（ＨＰＬＣによる分析収率）分収した[11Ｃ]メチル化体はエバポレーターで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。なお、本反応は、ｏｎｅ ｐｏｔ操作でも合成可能であると考えられるが、本実施例ではＰＥＴトレーサー合成により有効であるｔｗｏ ｐｏｔ操作法を採用した。
上記の11Ｃで標識されたメチル化体（以下[11Ｃ]メチル化体という）の合成は、溶液移送型合成装置、あるいはロボットアーム型合成装置など、一般的なＰＥＴトレーサー合成装置を用いて行うことができる。また、上記の[11Ｃ]メチル化体の合成を目的としたＰＥＴトレーサー合成キットを作成することもできる。本合成キットは、予め各反応容器に必要量の反応剤、スズ化合物、および、ＤＭＦ溶媒を設置し、遠隔操作でセプタム−カニュレーション方式により溶液を移送させて目的の[11Ｃ]メチル化体の合成を行うものである。
以下、上記の実施例に基づき、高い実現可能性をもって想定される実施例（キット及び臨床用投与溶液）について列記する。これら実施例は、実施していないというだけであって、発明者の高度な知見に基づけば、高い確率で実現可能である。故に、数値も明確となっている。なお、実施例７及び８については、ＰＥＴトレーサー調製用キットについての実施例、実施例９及び１０は、Ｏｎｅ Ｐｏｔ操作法を採用した臨床用投与溶液についての実施例、実施例１１及び１２は、Ｔｗｏ Ｐｏｔ操作法を採用した臨床用投与溶液についての実施例を示す。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を１．８ｍｇ（１．９７μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィンを２．４ｍｇ（７．８８μｍｏｌ）、塩化銅を２．０ｍｇ（２０μｍｏｌ）および炭酸カリウムを２．８ｍｇ（２０μｍｏｌ）とスズ化合物４ａを１．６ｍｇ（４．５μｍｏｌ）とを計量してマイクロチューブに入れ、綿栓フィルターおよび固相抽出カラムと共に１セットとして、メチル化反応による[11Ｃ]メチル基を含有する実施例１に示した化合物のＰＥＴトレーサーを調製するためのキットを作成することができる。
メチル化反応による[11Ｃ]メチル基を含有するＰＥＴトレーサーを調製するときは、上記キットの試薬を添付のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)溶媒（１．０ｍｌ）で溶解して、別途調製された[11Ｃ]ヨウ化メチルを加えて混合し、６０℃で５分間反応させて、冷却後、反応溶液を添付の固相抽出カラムに通した後、ろ液をＨＰＬＣに供することで分離、精製された目的の[11Ｃ]メチル標識化合物を得ることができる。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を１．８ｍｇ（１．９７μｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルメチルホスフィンを１．３ｍｇ（８．１１μｍｏｌ）、臭化銅を２．９ｍｇ（２０μｍｏｌ）およびフッ化セシウムを７．６ｍｇ（５０μｍｏｌ）、及びスズ化合物４ｇを１．６ｍｇ（４．５μｍｏｌ）を計量してマイクロチュブに入れ、綿栓フィルターおよび固相抽出カラムを１セットとしてメチル化反応による[11Ｃ]メチル基を含有する実施例４に示した化合物のＰＥＴトレーサーを調製するためのキットを作成することができる。
メチル化反応による[11Ｃ]メチル基を含有するＰＥＴトレーサーを調製するときは、上記キットの試薬を添付のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)溶媒（１．０ｍｌ）で溶解して、別途調製された[11Ｃ]ヨウ化メチルを加えて混合し、６０℃で５分間反応させて、冷却後、反応溶液を添付の固相抽出カラムに通した後、ろ液をＨＰＬＣに供することで分離、精製された目的の[11Ｃ]メチル標識化合物を得ることができる。
１．０ｍｌの反応容器に、スズ化合物４ｌ（２．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．８ｍｇ、１．９７μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ）、塩化銅（２．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（２．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）溶液を準備し、室温に設置した。続いて、この溶液に[11Ｃ]ヨウ化メチルを室温で捕獲し１分間靜置した。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過した（あるいはＳＰＥ固相カラムでろ過）。ろ液をＨＰＬＣに供し、目的の[11Ｃ]メチル化体はエバポレーターで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。
１．０ｍｌの反応容器に、スズ化合物４ｌ（２．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．８ｍｇ、１．９７μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ）、臭化銅（２．９ｍｇ、２０μｍｏｌ）、および、フッ化セシウム（７．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）溶液を準備し、室温に設置した。続いて、この溶液に[11Ｃ]ヨウ化メチルを室温で捕獲し１分間靜置した。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過した（あるいはＳＰＥ固相抽出カラムでろ過）。ろ液をＨＰＬＣに供し、目的の[11Ｃ]メチル化体の分離・精製を行った。分取した[11Ｃ]メチル化体はエバポレーターで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８ｍｇ、１．９７μｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ）を計量して０．５ｍｌの反応容器Ａにいれ、ＤＭＦ（２７０μｌ）に溶解し、室温に設置した。一方、スズ化合物４ｌ（２．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、塩化銅（２．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８ｍｇ、２０μｍｏｌ）を計量して１．０ｍｌの反応容器Ｂにいれ、ＤＭＦ（６０μｌ）に溶解し、室温に設置した。次に、反応容器Ａに[11Ｃ]ヨウ化メチルを室温で捕獲し、１分間静置した。この溶液をセプタム−カニュレーション方式により反応容器Ｂに移送し、続いて反応容器Ａの内部を４０μｌのＤＭＦで洗浄し、この溶液も反応溶液Ｂに移送した。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過した（あるいはＳＰＥ固相抽出カラムでろ過）。ろ液をＨＰＬＣに供し、目的の[11Ｃ]メチル化体の分離・精製を行った。分取した[11Ｃ]メチル化体はエバポレータで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８ｍｇ、１．９７μｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ）を計量して０．５ｍｌの反応容器Ａにいれ、ＤＭＦ（２７０μｌ）に溶解し、室温に設置した。一方、スズ化合物４ｌ（２．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）、臭化銅（２．９ｍｇ、２０μｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）を計量して１．０ｍｌの反応容器Ｂにいれ、ＤＭＦ（６０μｌ）に溶解し、室温に設置した。次に、反応容器Ａに[11Ｃ]ヨウ化メチルを室温で捕獲し、１分間静置した。この溶液をセプタム−カニュレーション方式により反応容器Ｂに移送し、続いて反応容器Ａの内部を４０μｌのＤＭＦで洗浄し、この溶液も反応溶液Ｂに移送した。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過した（あるいはＳＰＥ固相抽出カラムでろ過）。ろ液をＨＰＬＣに供し、目的の[11Ｃ]メチル化体の分離・精製を行った。分取した[11Ｃ]メチル化体はエバポレータで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。
以上、実施例に基づき本発明を説明したが、本発明は、上記実施例そのものに何ら限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の改良変形が可能である。発明の技術的範囲には、これらの改良変形も含まれる。
本願発明は、ＰＥＴ用のトレーサーの製造方法として、医薬産業等において利用することができる

Claims (11)

  1. 非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチルとアルケニルトリアルキルスタナンとを、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするアルケン類の高速メチル化法。
  2. 炭酸塩が炭酸カリウム又は炭酸セシウムであることを特徴とする請求項１に記載のアルケン類の高速メチル化法。
  3. アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであることを特徴とする請求項１に記載のアルケン類の高速メチル化法。
  4. ホスフィンリガンドがトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載のアルケン類の高速メチル化法。
  5. ハロゲン化第一銅が臭化第一銅、塩化第一銅及びヨウ化第一銅のいずれかであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項記載のアルケン類の高速メチル化法。
  6. 11Ｃ、12Ｃ、13Ｃ、14Ｃ又はＣＤ3で標識されたヨウ化メチルを用いることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項記載のアルケン類の高速メチル化法。
  7. ヨウ化メチルと、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性極性溶媒中で反応させてＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程と、
    アルケニルトリアルキルスタナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下、非プロトン性極性溶媒中で反応させてアルケニルトリアルキル銅溶液を準備するアルケニル銅調製工程と、
    該ＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液と該アルケニルトリアルキル銅溶液とを混合してメチルアルケンとするメチル化工程と、
    を備えることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項記載のアルケン類の高速メチル化法。
  8. ホスフィンリガンドは０価のパラジウム錯体に対してモル比で4倍以上とされていることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項記載のアルケン類の高速メチル化法。
  9. 非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチルとアルケニルトリアルキルスタナンとを、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
  10. アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであり、ホスフィンリガンドがトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンであることを特徴とする請求項１、３乃至８のいずれか１項記載のアルケン類の高速メチル化法。
  11. アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであり、ホスフィンリガンドがトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンであることを特徴とする請求項９記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
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