WO2007046258A1 - アルケン類の高速メチル化法及びそれを利用したｐｅｔトレーサー調製用キット - Google Patents

アルケン類の高速メチル化法及びそれを利用したｐｅｔトレーサー調製用キット Download PDF

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carbonate
reaction
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Masaaki Suzuki
Takamitsu Hosoya
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Gifu University
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    • C07C2531/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • C07C2531/24—Phosphines

Definitions

  • the present invention relates to a high-speed methylation method for alkenes in which methyl iodide and alkenyltrialkylstannane are cross-coupled in a short time to form a methylalkene, and for preparing a PET tracer using the same.
  • the present invention can be suitably used as a method for producing a tracer used for positron emission tomography (hereinafter referred to as “PET”).
  • PET positron emission tomography
  • a labeled compound labeled with a single-lived radionuclide that emits positron is administered into a living body, and ⁇ -rays generated by this labeled compound (hereinafter “tracer” t) are converted into PET camera.
  • This is a method of measuring with a laser (a detector that also has a gamma-ray scintillator and a photomultiplier tube force) and imaging the distribution in the body using a computer.
  • This PET method is used as a nuclear medicine test to identify tumor sites such as cancer cells, to diagnose Alzheimer's disease and cerebral infarction, and to diagnose and treat psychiatric disorders such as depression and to evaluate drug kinetics and efficacy. It has been.
  • U C 11 is a precursor for the synthesis of labeled tracer by CH3 I, u CO, I ⁇ product such n CO 2, the adjustment method has been well established, purified precursor Can be handled manually.
  • U C containing tracer has a short half-life (20.3 minutes) makes it possible to perform the implementation of trial experiments and clinical trials for many basic research day, radiolabel occurs after synthesis reaction There is no need to pay special attention to the treatment of the treated by-products. Therefore, the tracer labeled with U C can be said to be best tracers in PET method. However, since the half-life of U C is very short and 20 minutes from the start of the reaction, purification of the product, and it is necessary to perform within about 40 minutes of administration. Therefore, the tracer synthesis reaction must be completed in about 5 to 10 minutes. A method for performing such a high-speed reaction in a high yield has not yet been established, and this has been a problem when using a tracer labeled with 11 C in the PET method.
  • the compound after methylation is not suitable as a means for searching for drug discovery candidate compounds because it exhibits a physiological activity that is completely different from that before methylation.
  • a tracer in which 11 C methyl is bonded to carbon skeleton carbon has the following advantages. That is, (1) since the methyl group is sterically minimal and a nonpolar functional group, the influence on the physiological activity of the parent compound is minimal even after introduction. That is, it has a high degree of freedom for molecular design and is suitable for screening drug discovery candidate compounds. (2) Since C-methyl isomers are more stable to metabolic processes than O-methyl isomers and N-methyl isomers, appropriate diagnosis and treatment of diseases where the credibility of the obtained images is high It can be carried out.
  • Non-patent Document 1 a high-speed methylation method in which methyl iodide and an organotin compound are subjected to a Stille-type coupling reaction, and are attracting attention.
  • This method enables cross coupling between SP 2 and SP 3 carbon, which has been considered difficult in the Stille type coupling reaction.
  • methyl iodide, an excess of trifluorophenylstannane, tri-tolylphosphine, and unsaturated palladium are reacted in a DMF solvent at 60 ° C for 5 minutes in the presence of copper salt and potassium carbonate, Methylation proceeds with a yield of 90% or more.
  • This method has been applied to a prostaglandin derivative tracer and has succeeded in imaging the prostaglandin receptor in the human brain. Has been proven.
  • Non-Patent Documents 2 to 4 reports of Stille-type coupling reactions related to the present invention.
  • Non-Patent Document 1 M. Suzuki, H. Doi, M. Bjorkman, Y. Anderson, B ⁇ angstrom, Y. Watanabe and R. Noyori, Chem. Eur. J., 1997, 3 (12) , 2039-2042
  • Non-Patent Document 2 K. Menzel and GCFu, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 3718-3719
  • Non-Patent Document 3 H. Tang. K. Menzel and GCFu, Angew, Int. Ed. Engl., 2003,42,5079-508
  • Non-Patent Document 4 J. Baldwin et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1132-1136
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and enables rapid and high-yield methyl alcohol by SP 2 (alkyl) -SP 3 (alkyl) carbon cross-coupling. Furthermore, the issue to be solved is to provide a high-speed methyl alcohol method for alkenes.
  • the first aspect of the high-speed methyl alcohol method of the alkene of the present invention is a non-proton polar solvent in which methyl iodide and alkenyltrialkylstannane are converted to zero It is characterized by cross-coupling in the presence of a complex, a phosphine ligand, a cuprous halide, and a carbonate and / or alkali metal fluoride.
  • a three-dimensionally bulky phosphine ligand is unsaturatedly coordinated to a zero-valent palladium complex to create an active reaction field. Further, the palladium complex coordinated with this phosphine ligand reacts with methyl iodide to coordinate the phosphine ligand to CH Pdl.
  • a divalent palladium complex is formed.
  • alkenyltrialkylstannane undergoes a metal exchange reaction with cuprous halide and becomes an alkenylcopper compound having a high nucleophilicity.
  • the trialkyl starch chloride by-produced at this time reacts with carbonate or alkali metal fluoride to neutralize or precipitate (in the case of carbonate, it becomes trialkylstannyl carbonate and becomes alkali metal fluoride). In this case, it is precipitated as a trialkyl starch fluoride) and excluded from the reaction system.
  • the synergistic effect of CuZ carbonate and CuZ alkali metal fluoride promotes the metal exchange reaction from Sn to Cu.
  • a complex in which a phosphine ligand is coordinated to (which represents a kenyl group), and methylalkene is formed by reductive elimination.
  • the reaction since the reaction is carried out in an aprotic polar solvent such as DMF, the aprotic polar solvent is coordinated to the vacant orbit of the palladium atom of the palladium complex generated during the reaction, reducing their instability. In addition, side reactions such as decomposition can be minimized.
  • methyl alcohol can be rapidly and in high yield by cross-coupling between SP 2 (alkyl) SP 3 (alkyl) carbons. Can be ashamed.
  • the carbonate is potassium carbonate or cesium carbonate.
  • potassium carbonate or cesium carbonate By appropriately selecting potassium carbonate or cesium carbonate according to the type of alkaryl trialkylstannane used as a substrate, the desired methyl alkene can be obtained in higher yield.
  • the alkali metal fluoride is cesium fluoride. Since cesium ions have a large ionic radius, the solubility and nucleophilicity of fluorine ions are increased, and the production of trialkylstar fluoride is performed more rapidly. For this reason, the metal exchange reaction from Sn to Cu is promoted, and as a result, the entire reaction is further promoted.
  • the phosphine ligand is tri-o-tolylphosphine or (di-tert-butyl) methylphosphine.
  • the inventors have confirmed that methyl alkene can be obtained more rapidly and in high yield by using these phosphine ligands. The reason for this is thought to be that the bulk of tri-tritylphosphine or (di-tert-butyl) methylphosphine forms a highly active reaction field.
  • tri-tolylphosphine has the advantage that it is easy to handle with a crystalline compound that is stable in air, compared to (di-tert-butyl) methylphosphine.
  • the cuprous halide is any one of cuprous bromide, cuprous chloride, and cuprous iodide.
  • the rapid methylation method of alkenes comprises synthesizing methylpalladium complex and SnZCu metal exchange reaction in separate reaction vessels, and then each reaction solution. A two-step synthesis method of mixing
  • Alkenyl trialkylstannanes, alkenyls prepared by reacting in aprotic polar solvents in the presence of cuprous halides and cuprous halides, carbonates and Z or alkali metal fluorides in aprotic polar solvents A copper preparation process;
  • the CH Pdl complex solution and the alkenyltrialkylcopper solution are mixed to obtain a methyl alkke.
  • the phosphine ligand is preferably at least 4 times the molar ratio of the zero-valent palladium complex! According to the test results of the inventors, a high yield can be obtained if the phosphine ligand is used in a molar ratio of 4 times or more with respect to the zero-valent palladium complex.
  • kits in which reagents used in the high-speed methyl alcohol method of the alkene of the present invention are mixed together is prepared, an aprotic polar solvent is added thereto, and methyl iodide is further introduced.
  • Methyl alkene can also be synthesized. That is, the kit for preparing a PET tracer of the present invention comprises a zero-valent palladium complex, a phosphine ligand, an alkaryl trialkylstannane, a halogenated cuprous copper, a carbonate and a Z or alkali metal fluoride. It is also characterized by a mixture power of If such a PET tracer preparation kit is prepared, a PET tracer can be synthesized extremely simply by adding an aprotic polar solvent and introducing methyl iodide.
  • a column for separating methyl alkene from the reaction solution it is also preferable to provide a column for separating methyl alkene from the reaction solution.
  • a PET tracer preparation kit can be provided that is more convenient and does not require a separate separation column.
  • a first mixture in which a zero-valent palladium complex and a phosphine ligand are mixed, an alkaryl trialkylstannane, a halogenated cuprous copper, a carbonate and a fluoride of Z or an alkali metal It is also preferable to separate it from the mixed second mixture.
  • the synthesis of the methylbaladium complex and the SnZCu metal exchange reaction can be performed in separate reaction vessels, and then the respective reaction liquids can be mixed. This makes it possible to minimize the effect of cuprous halide (especially cuprous iodide) as a catalyst poison. For this reason, it is possible to carry out alkenyltrialkylstann fast methylation at a higher yield than when the reaction is carried out in one reaction vessel.
  • Pd (dba) is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium) (di
  • P (t Bu) Me is bis (t butinole) methinorephosphine
  • DMF is N, N-di
  • Entry 1 Condition A includes CH l / 4a in DMF (N, N-dimethylformamide) solvent.
  • the compound was heated at 60 ° C. for 5 minutes.
  • Comparative Example 1 is a condition of G.C. Fu et al. Described in Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 described above. That is, CH I in the presence of MS3 A (molecular sieve 3 A) in THF
  • Heating was performed at 60 ° C for 5 minutes under the conditions of 9).
  • Comparative Example 2 the compound 4b shown in Table 1 was used as a substrate. Other conditions are the same as in Comparative Example 1.
  • Comparative Example 1 In contrast, in Comparative Example 1, the desired product 5a was only 5%. In Comparative Example 2, the strength was as low as 2%.
  • Heating was performed at 60 ° C for 5 minutes under the conditions of 0: 0.5. 3: 1. 9).
  • Comparative Example 4 the compound 4b shown in Table 1 was used as a substrate.
  • the other conditions are the same as in Comparative Example 3.
  • Comparative Example 5 the solvent in Comparative Example 3 was changed to DMF, and the others were the same as Comparative Example 3.
  • Comparative Example 6 the solvent in Comparative Example 4 was changed to DMF, and the others were the same as Comparative Example 4.
  • Non-Patent Document 4 proposed by Baldwin et al. was applied to the cross coupling between SP 2 and SP 3 carbons. That is, in DMF, CH IZ
  • Table 2 shows that bulky phosphine ligands such as P (t-Bu) Me and P (o-tolyl) are used.
  • Coupling products were obtained in 99% yield using ZCuCl or Cul / CsF (molar ratio: 2 or 4: 2: 5) (Table 2B, entries 1 and 2, columns 3 and 9; Table 1) Improved type of C). Also, the greater the amount of potassium carbonate or cesium fluoride added, the higher the yield. And it turns out that a yield will become high when the addition amount of a phosphine ligand is increased. For example
  • Condition D was tried for every other suzu compound 4a-4d and 4f 41 respectively.
  • Condition D and Improved Condition D based on the added amount of P (o-tolyl) are effective for all substrates.
  • condition C was clearly inferior to condition D in entries 9 and 12 than condition D. This difference is because trialkylphosphine has higher nucleophilicity than triarylphosphine, and 1,4 addition reactions to ⁇ , ⁇ -unsaturated carbo groups are likely to occur! Inferred! /.
  • P (o-tolyl) is a crystalline compound that is stable in air.
  • the amount of reagent used for CH I is the scavenger alkenyltrialkyls.
  • PdZCuxZ alkali metal fluoride is necessarily in excess. From this point of view, PdZCuXZ alkali metal fluoride was increased by 5 and 10 times CH I.
  • H Pdl complex solution and alkaryl trialkyl copper solution are mixed to form methyl alkene.
  • the target 11 C-labeled 51 was obtained with a high radiochemical yield (HPLC analysis yield) of 85% below (applying a more effective stepwise procedure). From this result, it can be easily inferred that 11 C methylation of other alkenyltrialkylstannanes proceeds in high yield under these conditions.
  • Radiochemical yield (HPLC analysis yield) Method B: 85%; Method D: 85% Methyl iodide labeled with 11 C used in the present invention is manufactured by GE, and is labeled with CH labeled with 11 C.
  • Synthesis of labeled methyl iodide used in the present invention can also be used a U C not only 12 C, 13 C, 14 C , labeled I ⁇ of such CD.
  • Tris (dibenzylideneacetone) dino ⁇ radium (0) (4.6 mg, 5.0 ⁇ mol), tri o triphosphine (6 lmg, 20 / z mo) in a dry 10 ml Schlenk tube under argon atmosphere 1)
  • Add copper chloride (2. Omg, 20 ⁇ mol) and potassium carbonate (2.8 mg ⁇ 20 ⁇ mol)
  • N, N-dimethylformamide (DMF) solvent 0.5 ml
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • n-decane 50 1, 0.10 M DMF solution, 5.0 mol
  • 3-methyl-2-butene1ol 5fg
  • reaction solution was filtered with a cotton plug (or filtered with an SPE solid phase extraction column).
  • the filtrate was subjected to H PLC, was separated [U C] Mechirui ⁇ 'purification purposes.
  • [U C] - Radiochemical yield 85% 51 were collected fraction (analytical yield by HPLC)
  • reaction solution was filtered with a cotton plug using ⁇ 1) (or filtered with an SPE solid phase extraction column).
  • the filtrate was subjected to HPLC, and subjected to separation 'purification of [U C] methylation of interest.
  • [U C] - activation of 51 ManabuOsamuritsu 85% was fractionate (analytical yield by HPLC)
  • [U C] Mechirui ⁇ After concentrated in an evaporator, and a clinical administration solution provisions was adopted.
  • Examples (kits and clinical administration solutions) envisaged with high feasibility are listed below based on the above examples. These examples are merely not implemented, and can be realized with high probability based on the inventors' advanced knowledge. Therefore, the numerical value is also clear.
  • Examples 7 and 8 Examples for PET tracer preparation kits, Examples 9 and 10 are examples for clinical administration solutions adopting the One Pot operation method, Examples 11 and 12 are An example of a clinical administration solution adopting the Two Pot operation method is shown.
  • Mechirui spoon reaction by when preparing the PET tracer containing [U C] methyl group, dissolved in the reagent on SL kit accompanying N, N- dimethylformamide (DMF) solvent (1. OML) Add separately prepared [ UC ] methyl iodide, mix and react at 60 ° C for 5 minutes. After cooling, pass the reaction solution through the attached solid-phase extraction column, and then add the filtrate. separated by subjecting the HPLC, [u c] of purified object can be obtained methyl labeled I ⁇ thereof.
  • DMF N, N- dimethylformamide
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.8 mg, 1.97 mol) and tri-o-tolylphosphine (2.4 mg, 7.9 mol) were weighed to a 0.5 ml reaction vessel. A was dissolved in DMF (270 ⁇ 1) and placed at room temperature. On the other hand, tin compound 41 (2. lmg, 4.5 mol), salt copper (2. Omg, 20 ⁇ mol) and potassium carbonate (2.8 mg, 20 ⁇ mol) were weighed and 1. Oml reaction Place in container B, dissolve in DMF ⁇ O / zl) and place at room temperature.
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.8 mg, 1.97 mol) and tri —O—Tolylphosphine (2.4 mg, 7.9 mol) was weighed and placed in 0.5 ml of reaction vessel A, dissolved in DMF (270 ⁇ 1), and placed at room temperature. Meanwhile, tin compound 41 (2. lmg, 4.5 mol), copper bromide (2.9 mg, 20 mol), and cesium fluoride (7.6 mg, 50 mol) were weighed out to give a 1.0 ml reaction vessel. B was dissolved in DMF ⁇ O / zl) and placed at room temperature.
  • reaction vessel A was captured in the reaction vessel A at room temperature and allowed to stand for 1 minute.
  • This solution was transferred to reaction vessel B by the septum-force-uration method, and then the inside of reaction vessel A was washed with 40 1 DMF, and this solution was also transferred to reaction solution B.
  • the reaction solution was swabbed with DMF: H 0 (1: 5) solution (300 / zl).
  • the present invention can be used in the pharmaceutical industry as a method for producing a tracer for PET.

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Abstract

【課題】ＰＥＴトレーサーの調製に応用することができる高速メチル化法であって、ＳＰ２（アルケニル）－ＳＰ３（アルキル）炭素間のクロスカップリングによって迅速かつ高収率でメチル化が可能な、アルケン類の高速メチル化法を提供することを解決すべき課題とする。 【解決手段】非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチルとアルケニルトリアルキルスタナンとを、０価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物の存在下でクロスカップリングさせる。

Description

明 細 書
アルケン類の高速メチルイ匕法及びそれを利用した PETトレーサー調製用 キット
技術分野
[0001] 本発明は、ヨウ化メチルとァルケ-ルトリアルキルスタナンとを短時間でクロスカップ リングさせてメチルアルケンとする、アルケン類の高速メチルイ匕法、及びそれを利用し た PETトレーサー調製用キットに関する。本発明は、陽電子放射断層画像撮影 (以 下「PET」と 、う）に使用するトレーサーの製造方法として好適に用いることができる。 背景技術
[0002] PET法は、ポジトロンを放出する単寿命放射核で標識された標識ィ匕合物を生体内 に投与し、この標識化合物（以下「トレーサー」 t 、う）によって生じる γ線を PETカメ ラ (ガンマ線シンチレ一ターと光電子増倍管力もなる検出器）によって計測して、その 体内分布をコンピュータにより画像ィ匕する方法である。この PET法は、核医学検査法 として癌細胞などの腫瘍部位の特定、アルツハイマー病や脳梗塞などの診断、さらに は鬱病などの精神疾患の診断や治療の評価や薬物の動態および薬効評価に用い られている。
[0003] PET法では、単寿命放射核種である11 C、 18Fなどで標識されたトレーサーが用いら れる。この中でも、 "Cで標識されたトレーサーは、次に述べるように、おおくの長所を 有している。
(1)全ての有機化合物中に存在して 、る炭素原子を利用して 、るため、適用範囲が 極めて広い。
(2) UCで標識されたトレーサーを合成するための前駆体となる11 CH3I、 uCO、 nCO 2といったィ匕合物は、調整法が充分に確立されており、精製された前駆体を安定的に 人手することができる。
(3) UC含有トレーサーは半減期が短い（20. 3分)ため、一日に多くの基礎的研究の ための試行実験や臨床試験の実施を行うことができ、合成反応後に生じる放射標識 ィ匕された副生成物の処理等に関しても特別な注意を払う必要がない。 このため、 UCで標識されたトレーサーは、 PET法における最も優れたトレーサーで あるということができる。しかし、 UCの半減期は 20分と極めて短いため、反応開始から 、生成物の精製、及び投与までおよそ 40分以内に行う必要がある。このため、トレー サ一の合成反応は 5〜10分程度の間に完了しなくてはならない。このよう高速反応 を高収率で行うための方法は未だ確立されておらず、このことが11 Cで標識されたトレ 一サーを PET法で使用する場合の問題点となっていた。
[0004] ところで、 "Cを放射核種として用いた PET用のトレーサーを合成する場合、 "じで 標識されたメチル基を O, C, N等のへテロ原子に結合させる方法と、 UCで標識され たメチル基を炭素骨格の炭素に結合させる方法とがある。 O, C, N等のへテロ原子 に11 Cで標識したメチル基を結合させたトレーサーは、体内における代謝ですみやか に他の化合物に変化することが多い。このため、臨床に用いた場合に、トレーサーが 標的臓器に到達するまでに変化して、正確に診断、治療ができないという欠点がある 。また、メチル化後の化合物は、メチルイ匕前の化合物と全く異なる生理活性を示すた め、創薬候補ィ匕合物の探索手段として適していない。これに対して、炭素骨格の炭 素に11 Cメチルを結合させたトレーサーは次のような利点がある。すなわち、（1)メチ ル基は立体的に最小でありかつ無極性の官能基であるため、導入後も親化合物の 生理活性に与える影響は最小限である。すなわち、分子設計に対する自由度が高く 、創薬候補ィ匕合物のスクリーニングに適している。（2) C—メチルイ匕体は O—メチルイ匕 体や N メチル化体よりも代謝過程に対して高い安定性を示すため、得られる画像 の信憑性が高ぐ疾患の適切な診断、治療を行うことができる。
[0005] こうした状況下、発明者らは、ヨウ化メチルと有機スズィ匕合物とを Stille型カップリン グ反応させる高速メチル化法を開発し、注目を集めている（非特許文献 1)。この方法 は、 Stille型カップリング反応において従来から困難と思われていた SP2—SP3炭素 間のクロスカップリングを可能としたものである。例えば、ヨウ化メチルと過剰のトリブチ ルフエニルスタナンとトリ o トリルホスフィンと不飽和パラジウムとを銅塩、炭酸カリ ゥムの存在下で、 DMF溶媒中で 60°C、 5分間反応させると、メチル化が 90%以上の 収率で進行する。この方法は、実際にプロスタグランジン誘導体トレーサーに応用さ れ、人の脳内のプロスタグランジン受容体の画像ィ匕に成功する等、既にその有用性 が証明されている。
[0006] この他、本発明に関連する Stille型カップリング反応には以下に示した報告 (非特 許文献 2〜4)がある。
[0007] 非特許文献 1： M.Suzuki,H.Doi,M.Bjorkman,Y.Anderson,B丄 angstrom,Y.Watanabe a nd R.Noyori,Chem.Eur.J.,1997,3(12),2039-2042
非特許文献 2 : K.Menzel and G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.,2003, 125,3718-3719 非特許文献 3： H.Tang.K.Menzel and G.C.Fu,Angew,Int.Ed.Engl., 2003,42,5079-508
2
非特許文献 4:J.. Baldwin et al,Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43, 1132-1136
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 発明者らの開発した、上記非特許文献 1に記載の Stille型カップリング反応では、 スズに結合して 、る置換基がァリール基やアルキニル基の場合には、迅速かつ高収 率でメチルイ匕を行うことができる。しかし、スズに結合している置換基がァルケ-ル基 の場合において、これをメチル化する反応は、これまで知られておらず、このタイプの 高速反応の実現が強く望まれていた。ァルケ-ル基が結合したスズィ匕合物とヨウ化メ チルとを Stille型カップリング反応させて得られるメチルアルケンは、レチノイド、ビタミ ン1^、スクワレンといったイソプレノイド等に代表されるように、生体内で重要な役割を 果たす有機化合物として頻繁に見受けられる。このため、アルケニル基が結合したス ズィ匕合物と11 Cで標識されたヨウ化メチルとを Stille型カップリング反応させて11 Cで標 識されたメチルアルケンとし、これを PET用のトレーサーとして用いることが可能とな れば、 PET法の適用範囲が格段に広がるものと期待される。
[0009] 本発明は、上記の実情に鑑みてされたものであり、 SP2 (ァルケ-ル）— SP3 (アルキ ル)炭素間のクロスカップリングによって迅速かつ高収率でメチルイ匕が可能な、ァルケ ン類の高速メチルイ匕法を提供することを解決すべき課題とする。
課題を解決するための手段
[0010] 発明者らは、上記課題を解決するため、ハロゲンィ匕アルキルと有機スズィ匕合物との Stille型カップリング反応にっ 、て、上記非特許文献 2及び非特許文献 4に記載され て 、る反応条件を、ヨウ化メチルとァルケ-ルトリアルキルスタナンとのクロスカツプリ ング反応に適用してみた。し力しながら、それらは、いずれも極めて低い収率でしか 目的化合物を得ることができな力 た。そこで、さらに鋭意研究を行った結果、迅速 かつ高収率で SP2 (ァルケ-ル） SP3 (アルキル)炭素間の Stille型カップリング反 応を行うことができる条件を見出し、本発明を完成するに至った。
[0011] すなわち、本発明のアルケン類の高速メチルイ匕法における第 1の局面は、非プロト ン性極性溶媒中において、ヨウ化メチルとァルケ-ルトリアルキルスタナンとを、 0価 のノ《ラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び/又はァ ルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする。
[0012] 本発明の方法を用いれば、 SP2 (ァルケ-ル） SP3 (アルキル)炭素間の Stille型 カップリング反応が円滑に進行し、アルケニル基にメチル基が結合したメチルァルケ ンを迅速かつ高収率で得ることができる。この反応は、次のような機構で進行するも のと推定される。
すなわち、まず、 0価のパラジウム錯体に立体的に嵩高いホスフィンリガンドが不飽 和的に配位し、活性な反応場を創出する。そして、さらに、このホスフィンリガンドが配 位したパラジウム錯体とヨウ化メチルとが反応して CH Pdlにホスフィンリガンドが配位
3
した 2価のパラジウム錯体が形成される。
一方、アルケニルトリアルキルスタナンは、ハロゲン化第 1銅と金属交換反応を行い 、求核性に富んだアルケニル銅化合物となる。このときに副生するトリアルキルスタ- ルクロライドは、炭酸塩やアルカリ金属のフッ化物と反応して中和もしくは沈殿により（ 炭酸塩の場合はトリアルキルスタニル炭酸塩となり、アルカリ金属のフッ化物の場合 はトリアルキルスタ -ルフルオライドとして沈殿する）、反応系から除外される。このよう な、 CuZ炭酸塩及び CuZアルカリ金属フッ化物の相乗効果により、 Snから Cuへの 金属交換反応が促進される。
そして、上記のようにして生成した CH Pdlにホスフィンリガンドが配位した 2価のパ
3
ラジウム錯体と、ァルケ-ル銅化合物とが置換反応をして、 CH PdR (ここで Rはアル
3
ケニル基を示す）にホスフィンリガンドが配位した錯体となり、さらに、還元的脱離によ つてメチルアルケンが生成する。 また、反応は DMF等の非プロトン性極性溶媒中で行われるため、反応途上で生じ るパラジウム錯体のパラジウム原子の空位の軌道に非プロトン性極性溶媒が配位し、 それらの不安定さを軽減し、分解等の副反応を最小限とすることができる。
[0013] したがって、本発明のアルケン類の高速メチルイ匕法における第 1の局面によれば、 SP2 (ァルケ-ル） SP3 (アルキル)炭素間のクロスカップリングによって迅速かつ高 収率でメチルイ匕することができる。
[0014] 本発明の第 2の局面では、炭酸塩が炭酸カリウム、または炭酸セシウムであるとした 。基質となるァルケ-ルトリアルキルスタナンの種類に応じ、炭酸カリウム又は炭酸セ シゥムを適宜選択することにより、さらに高収率で目的のメチルアルケンを得ることが できる。
[0015] 本発明の第 3の局面では、アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであることとし た。セシウムイオンはイオン半径が大きいため、フッ素イオンの溶解性及び求核性が 高くなり、トリアルキルスタ -ルフルオライドの生成がさらに迅速に行われる。このため 、 Snから Cuへの金属交換反応が促進される結果、全体の反応もより促進される。
[0016] 本発明の第 4の局面は、ホスフィンリガンドがトリ— o トリルホスフィン又は（ジ— ter t ブチル)メチルホスフィンであることとした。発明者らは、これらのホスフィンリガンド を用いることにより、さらに迅速かつ高収率でメチルアルケンが得られることを確認し ている。この理由は、トリ一 o トリルホスフィンや（ジ一 tert ブチル）メチルホスフィン の嵩高さが活性の高い反応場を形成するためであると考えられる。また、トリー o トリ ルホスフィンは、（ジ tert—ブチル)メチルホスフィンと比較して、空気中で安定な結 晶化合物で取り扱 、やす 、と 、う利点がある。
[0017] 本発明の第 5の局面は、ハロゲンィ匕第一銅が臭化第一銅、塩化第一銅及びヨウ化 第一銅のいずれかであることとした。これらのハロゲンィ匕第一銅を用いることにより、 高 、反応促進効果が得られる。
[0018] 本発明の第 6の局面は、 UC、 12C、 13C、 "C又は CDで標識されたヨウ化メチルを用
3
いることとした。これらの標識ィ匕したヨウ化メチルを用いることにより、 PET法等による 創薬候補化合物の動態研究、疾患診断法のためのトレーサー、薬品の代謝研究、 新しい医薬品の開発研究のためのトレーサーとして有効に利用することができる。 [0019] 本発明の第 1〜第 6の局面のアルケン類の高速メチル化法は、メチルパラジウム錯 体の合成と、 SnZCu金属交換反応とを別々の反応容器で行い、その後、それぞれ の反応液を混合するという 2段階合成法を採用することもできる。
すなわち、本発明の第 7の局面のアルケン類の高速メチルイ匕法は、
ヨウ化メチルと、 0価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性極性溶 媒中で反応させて CH Pdl錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程と、
3
ァルケ-ルトリアルキルスタナンと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び Z又はアルカリ 金属のフッ化物との存在下、非プロトン性極性溶媒中で反応させてァルケ-ルトリア ルキル銅溶液を準備するアルケニル銅調製工程と、
該 CH Pdl錯体溶液と該アルケニルトリアルキル銅溶液とを混合してメチルァルケ
3
ンとするメチル化工程と、を備えることを特徴とする
[0020] 本発明のアルケン類の高速メチル化法では、最終段階において CH Pdlにホスフィ
3
ンリガンドが配位した錯体と、アルケニル銅化合物とが置換反応を行い、 CH PdR (こ
3 こで Rはアルケニル基を示す）にホスフィンリガンドが配位した錯体となる力 このとき ハロゲンィ匕第一銅が副生する。このハロゲンィ匕第一銅 (特にヨウ化第一銅）は触媒毒 となり、反応を阻害する。本発明の第 8の局面では、メチルパラジウム錯体の合成と、 SnZCu金属交換反応とを別々の反応容器で行った後、それぞれの反応液を混合 する。これによつて、ハロゲンィ匕第 1銅 (特にヨウ化第一銅)の触媒毒としての作用を 最小限にすることができる。このため、一つの反応容器で反応を行った場合よりも、さ らに高収率でァルケ-ルトリアルキルスタナンの高速メチル化を行うことができる。
[0021] ホスフィンリガンドは 0価のパラジウム錯体に対してモル比で 4倍以上とされて!/、るこ とが好ましい。発明者らの試験結果によれば、ホスフィンリガンドは 0価のパラジウム 錯体に対してモル比で 4倍以上とされて ヽれば、高 ヽ収率が得られる。
[0022] 本発明のアルケン類の高速メチルイ匕法で用いられる試薬をあらカゝじめ混合したキッ トを用意しておき、これに非プロトン性極性溶媒を加え、さらにヨウ化メチルを導入す ることによってメチルアルケンを合成することもできる。すなわち、本発明の PETトレー サー調製用キットは、 0価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ァルケ-ルトリア ルキルスタナンと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び Z又はアルカリ金属のフッ化物と の混合物力もなることを特徴とする。このような、 PETトレーサー調製用キットを用意し ておけば、非プロトン性極性溶媒を加え、さらにヨウ化メチルを導入するだけで、極め て簡便に PET用トレーサーを合成することができる。
さらに、反応液からメチルアルケンを分離するためのカラムを備えることも好ましい。 こうであれば、別途分離カラムを準備する必要がなぐさらに利便性に富む PETトレ ーサー調製用キットとすることができる。
[0023] また、 0価のパラジウム錯体とホスフィンリガンドとが混合された第 1混合物と、ァルケ -ルトリアルキルスタナンと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び Z又はアルカリ金属の フッ化物とが混合された第 2混合物とに、分けておくことも好ましい。こうであれば、メ チルバラジウム錯体の合成と、 SnZCu金属交換反応とを別々の反応容器で行った 後、それぞれの反応液を混合することができる。これによつて、ハロゲン化第 1銅 (特 にヨウ化第一銅)の触媒毒としての作用を最小限にすることができる。このため、一つ の反応容器で反応を行った場合よりも、さらに高収率でァルケ-ルトリアルキルスタナ ンの高速メチルイ匕を行うことができる。
発明の効果
[0024] 上述したように、本発明の方法を用いれば、 SP2 (ァルケ-ル） SP3 (アルキル)炭 素間の Stille型カップリング反応が円滑に進行し、アルケニル基にメチル基が結合し たメチルアルケンを迅速かつ高収率で得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下、本発明を具体化した実施例について、比較例と比較しつつ詳述する。なお、 以下の記載において、 Pd (dba) はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）（di
2 3
benzylideneacetone)を表している。また、 P (o— tolyl) は（トリ一 o トリルホスフィ
3
ン）を、 P (t Bu) Meは、ビス（t ブチノレ）メチノレホスフィンを、 DMFは、 N、 N—ジ
2
メチルホルムアミドをそれぞれ表して!/、る。
[0026] 表 1に示す 12種類の 1ーァルケ-ルトリプチルスタナン（4a〜41)を高速メチル化に 供する基質として選び、ヨウ化メチルとァルケ-ルトリプチルスタナンとのモル比を 1： 40に設定して、 SP2 (ァルケ-ル）—SP3 (アルキル)炭素間の Stille型カップリング反 応を試みた。ァルケ-ルトリプチルスタナンを大過剰としたのは、実際の PET用のトレ 一サーを合成する場合に、シンクロトロンで合成された僅かな量の11 C標識 CH Iをァ
3 ルケニルトリプチルスタナンと反応させることを念頭において設定したものである。
[表 1] 収率 5 [%]'
条件
ントリ— アルケニルトリブチルスタナン' メチル化体 A B C D
95 98 99 98
4a 5a 91J) 95
Figure imgf000009_0001
41 [0028] 反応条件は、以下に示す A〜D及び e〜lを採用した (比率は全てモル比を示す)。 A:CHIZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuCl/
3 2 3 3
KCO (1:40:0.5:2:2:2)
2 3
：じ1117ァルケ-ルトリブチルスタナン7?(1 (dba) /P(o-tolyl) /CuCl/
3 2 3 3
KCO (1:40:0.5:4:2:5)
2 3
C:CHIZアルケニルトリブチルスタナン/ Pd (dba) /P(t-Bu) Me/CuBr/
3 2 3 2
CsF(l:40:0.5:2:2:2)
D:CHIZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuBr/
3 2 3 3
CsF(l:40:0.5:2:2:5)
e:KCOの代わりに Cs COを用いた。
2 3 2 3
f:CHlZアルケニルトリブチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuCl/
3 2 3 3
KCO (1:40:0.5:6:2:5)
2 3
g:CH IZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(t-Bu) Me/CuCl/
3 2 3 2
CsF(l:40:0.5:4:2:5)
h:CHlZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuCl/
3 2 3 3
CsF(l:40:0.5:4:2:5)
i:CHlZアルケニルトリブチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuBr/
3 2 3 3
CsF(l:40:0.5:4:2:5)
j:CHlZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /Cvl/
3 2 3 3
CsF(l:40:0.5:4:2:5)
k:CHlZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuBr/
3 2 3 3
CsF(l:40:2.5:10:10:25)
1: CHI アルケニルトリブチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuBr/
3 2 3 3
CsF(l:40:5:20:20:50)
[0029] なお、表 1中の a〜(！は以下のことを示す。
a： GLC分析により標品との比較により単一生成物として検出された。
b:内部標準物質として n—ノナン、 n—ヘプタンもしくは n—デカンを用いて CH Iの消
3 費量に基づ く GLC分析によって決定した（2回もしくは 3回の平均値)。
c： 1H— NMR ^ベクトルによる判定により > 99： 1の純度の立体異性体であった。 d:全ての反応は DMF中、 60°C、 5分間でおこなわれた。
[0030] 表 1に示す結果をについて、比較例と比較しつつ説明する。
(エントリー 1 条件 A)
エントリー 1 条件 Aでは、 DMF (N、 N—ジメチルホルムアミド）溶媒中、 CH l/4a
3
/Pd (dba) /P (o-tolyl) /CuCl/K CO (モル比： 1 :40 : 0. 5 : 2 : 2 : 2)の混
2 3 3 2 3
合物を 5分間、 60°Cで加熱した。
[0031] (エントリー 2 条件 A)
エントリー 2 条件 Aでは、基質として表 1に示す化合物 4bを用いた。他の条件は実 施例 1と同様である。
[0032] (比較例 1)
比較例 1は、前述した非特許文献 2及び非特許文献 3に記載されている G.C.Fuら の条件である。すなわち、 THF中、 MS3 A (モレキュラーシーブ 3 A)存在下、 CH I
3
/4 /[ ( π -allvl) PdCl] /P (t~Bu) MeZMe NF (モノレ比： 1 :40 : 0. 5 : 3 : 1.
2 2 4
9)の条件下、 60°C、 5分間の加熱を行った。
[0033] (比較例 2)
比較例 2では、基質として表 1に示すィ匕合物 4bを用いた。他の条件は比較例 1と同 様である。
[0034] く結 果 >
基質として E型異性体 4bを用いたエントリー 1 条件 Aでは、対応するメチル化体（ E)— 2—ヘプテン（5a)を単一生成物として 95% (ヨウ化メチルの消費に基づく GLC 収率)という高収率で得た。同様にして、基質として Z型異性体 4bを用いたエントリー 2、条件 Aの場合には、（Z)— 2—ヘプテン（5b)を 96%の高収率で得た。このように 、条件 Aでは、メチルイ匕は完全にもとの立体配置を保ったまま進行した。
これに対して、比較例 1では望む生成物 5aは僅かに 5%であった。また、比較例 2 においても 2%と低力つた。
[0035] (比較例 3) 比較例 3では、 Pd (0)—ホスフィン錯体として Pd (dba) /P (t-Bu) Meの組合せ
2 3 2
を使用し THF中、 CH lZ4aZPd (dba) /P (t~Bu) Me/Me NF (モル比： 1 :4
3 2 3 2 4
0 : 0. 5 : 3 : 1. 9)の条件のもと 60°C、 5分間加熱した。
[0036] (比較例 4)
比較例 4では、基質として表 1に示すィ匕合物 4bを用いた。他の条件は比較例 3と同 様である。
[0037] (比較例 5)及び (比較例 6)
比較例 5では、比較例 3における溶媒を DMFに替え、その他は比較例 3と同様とし た。また、比較例 6では、比較例 4における溶媒を DMFに替え、その他は比較例 4と 同様とした。
<結 果>
比較例 3では、対応する生成物 5aが 23%、実施例 4においては、対応する生成物 5bが 7%となり、いずれも低い収率でしか望む化合物は得られな力つた。これに対し 、溶媒を DMFへ変更した比較例 5及び比較例 6では、それぞれ収率が 51%および 12%と向上したが、未だ収率は低いものであった。この結果、 DMFのような非プロト ン性極性溶媒が収率の向上に効果的であることが分かる。
[0038] 表 1に示した条件 Aの一般性を確かめるために、さらに 10種類のァルケ-ルトリブ チルスタナン 4c 41に対し、条件 Aでヨウ化メチルとのクロスカップリング反応を行つ た。その結果、表 1に示すように、 j8—スチリル構造や α位に置換基を持つァルケ- ルトリアルキルスタナンを基質とした場合には、 70%台へと収率が低下するものの、 なお高収率で対応するメチルアルケンが得られた (表 1におけるエントリー 3〜6、 8、 12)。炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いると 4h、 4kおよび 41のような共役ァ ルケンを有した基質に対して反応の改善が認められ、 95%以上という高収率で対応 するメチルアルケンが得られた (表 1における条件八の（ ）内の数字、エントリー 8、 1 1および 12)。一方、 j8—トリブチルスタニルスチレンや α位置換型非共役ァルケ- ルスタナンは 71— 82%の収率であった。ここで、表 1に示す条件 Αに対して塩化第 一銅もしくは臭化第一存在下、 P (o— tolyl) の添加量を 4 6当量にまで増加させる
3
と 4eの反応の収率が大幅に向上し、 5eが 96— 98%の収率で得られた。この CH \/ ァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) /CuCl/K CO (モル
2 3 3 2 3 比： 1： 40： 0.5： 4— 6： 2： 5)と 、う条件 Bを用 V、た結果、表 1に示すように 41を除 ヽて 4c—4h (エントリー 3— 8)の反応の収率を大きく向上させた。この結果から、立体的 に嵩高いトリアリールホスフィンを使用すること、及び、トリアリールホスフィンの濃度を 高くすることが、クロスカップリング反応の推進に効果的であることが分力つた。
[0039] また、 Baldwinらによって提唱された非特許文献 4の方法を、 SP2— SP3炭素間の クロスカップリングに適用してみた。すなわち、 DMF中、 CH IZァルケ-ルトリプチ
3
ルスタナン ZPd[ (PPh) ] /Cul/CsF (モル比： 1： 40： 1： 4： 2： 2)及び CH iZアル
3 4 3 ケ-ルトリブチルスタナン ZPdClZP(t— Bu) /Cul/CsF) (モル比： 1:40:1:2:
2 3
2:2)の条件のもと60で、 5分間の加熱した。その結果、表 1に示す 4eから 5eがそれ ぞれ 24および 2%で得られた。
[0040] 同様に Pd(0)—ホスフィン錯体として Pd
2 Z (dba)
3 Zホスフィンを使用し、 DMF中
、 CH IZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /PPh ZCulZCsF (モル比：
3 2 3 3
1:40:0.5:4:2:5)ぉょびじ1117スタナン7?(1 (dba) /P(t~Bu) /Cul/Cs
3 2 3 3
F (モル比： 1:40:0.5:2:2:5)の条件のもと60で、 5分間加熱した力 4eからは 5e がそれぞれ 31 %および 27%で得られた。
[0041] <嵩高いホスフィンリガンドを用いた場合の反応促進効果 >
嵩高いホスフィンリガンドである P(t— Bu) Meおよび P(o— tolyl)を用いた場合の
2 3
一連の実施例を表 2A及び表 2Bに示す。
[0042] [表 2]
1
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
" 5eの収率は内部標準物質として n-ノナンを用い、 CH3Iの消費 *に基づく GLC分析によ つて決定された。（-：データなし） 2 の平均値。 反応条件： CH3I/4€Pd2(dba),PR,/CuX (X = CI, Br, または I)/K2C03 または CsF (モル Λ， 1:40:0.5:2, 4， or 6:2:0, 2, or 5) DMF屮， 60°C,5 分 c 0 内の数字はヨウ化メチルに対しての当量数を示す t.
(表中の説明）
a :5eの収率は内部標準物質として n—ノナンを用い、 CH Iの消費量に基づく GLC
3
分析によって決定した。（—：データなし） 2回の平均値。
反応条件: CH I/4e/Pd (dba) /PR ZCuX(X=Cl、 Br、または I)ZK COま
2 3 3 2 3 たは CsF (モル比、 1:40:0.5:2、 4、または 6 :2:0、 2または 5)DMF中、 60°C、 5 分。 0内の数字はヨウ化メチルに対しての当量数を示す。
表 2から、 P(t— Bu) Meや P(o— tolyl)のような嵩高いホスフィンリガンドを用いれ
2 3
ば、反応が著しく促進され、高収率が得られることが分かる。例えば、 P(t-Bu) Me
2
ZCuClまたは Cul/CsF (モル比： 2または 4： 2： 5)を用いるとカップリング生成物が 99%の収率で得られた (表 2B、エントリー 1および 2、欄 3および 9;表 1の改良型条 件 C)。また、炭酸カリウムやフッ化セシウムの添力卩量は多いほど収率が高くなること、 及び、ホスフィンリガンドの添加量を多くすると、収率が高くなることが分かる。例えば
、 P(o-tolyl) (2当量）、 CuBr(2当量）および CsF(5当量）を用いた条件は 5eが 9
3
9%の収率で得られた (表 2B、エントリー 3、欄 6;表 1の条件 D)。さらにこの立体的に 嵩高いホスフィンの添加量を増加 (4当量)すると、反応は殆ど完全に進行した (表 2B 、エントリー 4、欄 3、 6および 9、表 1における改良型条件 D)。
[0044] 表 1に示す条件 C及び条件 Dにつ ヽて、若干の修正をした条件で反応を行った。
すなわち CH IZァルケ-ルトリプチルスタナン ZPd (dba) /P(t~Bu) Me/Cu
3 2 3 2
X/CsF (モル比：1: 40 :0. 5:2— 4:2:2— 5)および CH iZァルケ-ルトリブチル
3
スタナン ZPd (dba) /P(o-tolyl) ZCuXZCsF (モル比： 1 :40:0. 5:2-4:2:
2 3 3
5)をそれぞれ他の全てのスズィ匕合物 4a— 4dおよび 4f 41に対して試みた。その結 果、条件 Dおよび P(o— tolyl)の添加量に基づく改良型条件 Dは全ての基質に対し
3
て、 90%以上の収率でカップリング生成物が得られた。しかし条件 Cは、エントリー 9 および 12において、条件 Dよりも反応促進効果は明らかに劣っていた。この違いは、 トリアリールホスフィンに比べてトリアルキルホスフィンの方力 求核性が高く α、 β— 不飽和カルボ-ル基への 1、 4 付加反応が起こりやす!/、傾向にあるのではな!/、かと 推察される。
[0045] P(o- tolyl)の場合は多量のホスフィンリガンドを用いることにより良い結果が得ら
3
れた (表 1、改良型条件 D、エントリー 9および 12)。さらに、 P(t Bu) Meは油状物
2
であり空気中でも不安定な化合物で、不活性ガス雰囲気下、グローブボックス中で取 り扱う必要があるのに対し、 P(o- tolyl) は空気中で安定な結晶化合物であるので、
3
取り扱 、が容易であると 、う利点がある。
[0046] また、表 2Bに示すように Cu(I)X、 CsFとホスフィンリガンドとを組合せて使用するこ とがカップリング反応に極めて有効であることを見出した。ハロゲンィ匕第一銅と CsFの 組合せ使用による高 、反応促進効果は、 SnZCu金属交換によるより反応性の高 ヽ 有機銅活性種の生成と、不溶性 (n—Bu) SnFの形成による（n—Bu) SnXの系外
3 3
への除去でのァルケ-ル銅への平衡移動という相乗効果によって説明される。
[0047] 実際の PETトレーサー合成では使用される11 Cで標識された CH Iは極微量であり、
3
したがって、 CH Iに対して用いる試薬の量は捕捉剤であるアルケニルトリアルキルス タナンに加えて、 PdZCuxZアルカリ金属フッ化物も必然的に過剰になる。この視 点から PdZCuXZアルカリ金属フッ化物を CH Iに対して 5及び 10倍増やした CH I
3 3
/4e/Pd (dba) /P(o-tolyl) /01 1：/じ5?(モル比：1:40:2. 5:10:10:25
2 3 3
)及び（モル比： 1： 40： 5： 20： 20： 5)の条件下で反応を行ったところ、それぞれ 99% の収率で 5eが得られ (表 1、エントリー 5)。このようにヨウ化メチルに対して触媒系の 当量比を大きく増加させても収率は低下しな 、ことがわ力つた。
[0048] 以上の実験結果に示すように、本願発明者は、アルケン類への11 Cで標識されたメ チル基を導入するための基盤技術である高速メチルイ匕法を確立した (ィ匕学式 1参照）
[0049] [化 1]
Pd2(dba)3
P(o-tolyl)3
CuX (X = Br, CI, or I)
CH3I + ^SnBu3
H ^∞3 n D0[MiFSF * R^CH3
n
60 °C, 5分 >90%収率
CH3I/スタナン/ Pd/PR3/Cu(l)/«2C03 orCsF (CH3Iの消費に基づく）
(モル比： 1:40:1:2-6:2:5) また、本願発明者は、メチルアルケンの 2段階合成法についても検討した。すなわ ち、ヨウィ匕メチルと、 0価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性極性 溶媒中で反応させて CH Pdl錯体溶液とする。また、ァルケ-ルトリアルキルスタナン
3
と、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び Z又はアルカリ金属のフッ化物との存在下、非 プロトン性極性溶媒中で反応させてアルケニルトリアルキル銅溶液とする。そして、 c
H Pdl錯体溶液とァルケ-ルトリアルキル銅溶液とを混合してメチルアルケンとする
3
合成法である。さらに具体的には、まず、 PdZCuZF添加剤をヨウ化メチルに対して 5倍量使用した CHlZ4eZPd (dba) /P(o-tolyl) ZCuBrZCsF (モル比： 1：
3 2 3 3
40:2. 5 :10 :10 :25)の条件を基に、 DMF中、ヨウ化メチルを Pd (dba) /P(o-t
2 3 olyl) (1:4)に混合して生成した Pd(o— tolyl)錯体と室温で 1分間撹拌して反応さ
3 3
せ、次にこの溶液を 4eZCuBrZCsFの DMF混合液中に移送し 5分間、 60°Cにて 加熱した。その結果、 目的とする 5eが 99%の収率で得られ (表 1、改良型条件 D、ェ ントリー 5)、条件 Dに基づく段階的操作法を用いても収率の低下は見られず、十分 に段階的操作法が適用可能であることがわ力つた。この条件は、あとで述べる実際の UCの導入に用いられた。
[0050] 次に、この結果をもとに実際の PETトレーサーの合成を行った。すなわち、 UCで標 識した CH Iをアルケニルトリアルキルスタナンとして 41を用いて捕捉し、条件 B及び D
3
下 (より効果的な段階的操作法を適用した）に目的とする11 Cで標識された 51がともに 85%の高い放射化学収率 (HPLC分析収率)で得られた。本結果より、他のアルケ -ルトリアルキルスタナンの11 Cメチル化もこれらの条件下で、高収率で進行すること が容易に類推される。
[0051] [化 2]
Figure imgf000017_0001
方法 D
41 TO-51
放射化学収率（HPLC分析収率） 方法 B: 85%；方法 D: 85% 本発明で使用される11 Cで標識されたヨウ化メチルは GE社製の、11 Cで標識された CHと Iの気相反応により11 Cで標識されたヨウ化メチルを合成する装置、あるいは Fe
4 2
rrieriと Wolもの方法（R.A.Ferrieri and .P.Wolf,Radiochem.Acta,1983,34,69- 83)によ つて得ることがでさる。
[0052] 本発明で使用される標識ヨウ化メチルの合成には、 UCのみならず12 C、 13C、 14C、 C D等の標識ィ匕合物をも使用することができる。
3
[0053] 以下、本発明のアルケン類の高速メチルイ匕法について、さらに具体的に説明した 実施例について詳述する。
実施例 1
[0054] (表 1のエントリー 1の基質の条件 Aのもとでの実験例）
乾燥した 10mlのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジノ《ラジウム（0) (4. 6mg、 5. 0 μ mol) ,トリ ο トリホスフィン（6. lmg、 20 /z mo 1)、塩化銅（2. Omg、 20 μ mol)および炭酸カリウム（2. 8mgゝ 20 μ mol)を入れ、そ こへ N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)溶媒 (0. 5ml)をカ卩えた後、混合物を室温 で 5分間加熱した。続!、てスズィ匕合物 4a ( 149mg、 400 μ mol)の DMF (0. 5ml)溶 液およびヨウ化メチル（12. 5 /z l、0. 80M、 10 mol)の DMF溶液を順次加えた。 混合物を 60°Cで 5分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。ジェチルェ 一テル（lml)をカ卩えた後、混合物をシリカゲル（0. 5g)のショートカラムにのせ、ジェ チルエーテル（lml)で溶出した。続 、て溶出液に内部標準物質として n—ノナン（50 μ ΐ, 0. 10M ( lM=lmolZl (リットル）） DMF溶液、 5. 0 mol)を加え、 GLC分析（質 量スペクトル検出器を装備した島津製 GCMS - QP5050A；キヤビラリ一力ラム： GL Science TC— 5, 60 X 0. 25mm i. d.、 df= 0. 25 m ;キヤリャガス： He ;フロ 一レート： 0. 8mlZmin ;試料導入部温度： 280°C；検出器温度： 280°C；カラム温度 ：初期温度 80°C、最終温度 100°C ;温度上昇率： 5°CZmin、 10分から 14分の間）に 供した。その結果、（E)— 2—ヘプテン（5a)がヨウ化メチルを基準にして 95%の収率 で得られた。；保持時間： 6. 1分 (n—ノナン : 8. 8分）
実施例 2
(表 1のエントリー 9の基質の条件 Bのもとでの実験例）
乾燥した 10mlのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジノ《ラジウム（0) (4. 6mg、5. 0 mol)、トリ—o—トリホスフィン（12. 2mg、 40 m ol)、塩化銅（2. Omg、 20 μ mol)および炭酸カリウム（6. 9mg、 50 μ mol)を入れ、 そこへ N, N—ジメチルホルムアミド (DMF)溶媒 (0. 5ml)を加えた後、混合物を室 温で 5分間加熱した。続!、てスズィ匕合物 4i ( 143mg、 400 μ mol)の DMF (0. 5ml) 溶液およびヨウ化メチル（12. 5 /z l、0. 80M、 10 mol)の DMF溶液を順次加えた 。混合物を 60°Cで 5分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。ジェチル エーテル（lml)をカ卩えた後、混合物をシリカゲル（0. 5g)のショートカラムにのせ、ジ ェチルエーテル（lml)で溶出した。続 、て溶出液に内部標準物質として n—ノナン（ 50 μ 1、 0. 10M DMF溶液、 5. Ο μ mol)を加え、 GLC分析（水素炎イオン化型検 出器を装備した島津製 GC— 2010 ;キヤビラリ一力ラム： GL Science TC— 1701 、 60 X 0. 25mm i. d.、 df =0. 25 m ;キヤリャガス： He ;フローレート： 0. 4mlZ min；試料導入部温度： 280°C；検出器温度： 280°C；カラム温度：初期温度 80°C、最 終温度 100°C ;温度上昇率： 5°CZmin、 10分か
ら 14分の間）に供した。その結果、 3—メチル 2 プテナール（5i)がヨウ化メチルを 基準にして 99%の収率で得られた。；保持時間： 10. 5分 (n—ノナン： 10. 3分） 実施例 3
[0056] (表 1のエントリー 7の基質の条件 Cのもとでの実験例）
乾燥した 10mlのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジパラジウム（0) (4. 6mg、 50 /z mol)、ジー t ブチルメチルホスフィン（3. 2mg、 20 μ mol)、臭ィ匕銅 (2. 9mg、 20 μ mol)およびフツイ匕セシウム (7. 6mg、 50 μ mol )を入れ、そこへ N、 N ジメチルホルムアミド (DMF)溶媒 (0. 5ml)をカ卩えた後、混 合物を室温で 5分間攪拌した。続!ヽてスズィ匕合物 4g ( 144mg、 400 μ mol)の DMF (0. 5ml)溶液およびヨウ化メチル（12. 5 /z l、0. 80M、 10 mol)の DMF溶液を順 次加えた。混合物を 60°Cで 5分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。 ジェチルエーテル（lml)を加えた後、混合物をシリカゲル（0. 5g)のショートカラムに のせ、ジェチルエーテル（lml)で溶出した。続いて溶出液に内部標準物質として n —デカン（50 1、 0. 10M DMF溶液、 5. 0 mol)を加え、 GLC分析（水素炎ィォ ン化型検出器を装備した島津製 GC— 2010 ;キヤビラリ一力ラム: GL Science TC -WAX, 60 X 0. 25mm i. d. , df= 0. 25 m ;キヤリャガス： He ;フローレ一卜： 0 . 4mlZmin ;試料導入部温度： 280°C；検出温度： 280°C；カラム温度：初期温度 15 0°C、最終温度 200°C ;温度上昇率： 10°CZmin、 10分から 15分の間）に供した。そ の結果、 3—メチルー 2 ブテン 1 オール（5fg)がヨウ化メチルを基準にして 99 %の収率で得られた。；保持時間： 9. 6分 (n—ノナン : 8. 5分）
実施例 4
[0057] (表 1のエントリー 5の基質の条件 Dにおける実験例）
乾燥した 10mlのシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジノ《ラジウム（0) (4. 6mg、 5. 0 mol)、トリー o トリルホスフィン（6. lmg、 20 μ mol)、臭化銅（2. 9mg、 20 mol)およびフッ化セシウム（7. 6mg、 50 mol)を入 れ、そこへ N, N—ジメチルホルムアミド (DMF)溶媒 (0. 5ml)をカ卩えた後、混合物を 室温で 5分間攪拌した。続いてスズィ匕合物 46(148πι8,400 /ζ πιο1)の DMF (0. 5ml )溶液およびヨウ化メチル（12. 5 /z l、0. 80M、 10 mol)の DMF溶液を順次加え た。混合物を 60°Cで 5分間加熱の後、反応溶液を素早く氷浴にて冷却した。ジェチ ルエーテル（lml)をカ卩えた後、混合物をシリカゲル（0. 5g)のショートカラムにのせ、 ジェチルエーテル（lml)で溶出した。続いて溶出液に内部標準物質として n—ノナ ン（50 1、 0. 10M DMF溶液、 5. 0 mol)を加え、 GLC分析に供した（水素炎ィ オンィ匕型検出器を装備した島津製 GC— 2010 ;キヤビラリ一力ラム: GL Science T C- 1701, 60mm X O. 25mm i. d. , df=0. 25 m;キヤリャガス： He ;フローレ ート： 0. 4ml/min；試料導入部温度： 280°C；検出器温度： 280°C；カラム温度：初 期温度 80°C、最終温度 100°C；温度上昇率： 5°CZmi
n、 10分から 14分の間）その結果、 1ーメチルシクロへキセン（5e)がヨウ化メチルを基 準として 99%の収率で得られた。；保持時間： 13. 1分 (n—ノナン； 17. 2分)。
実施例 5
[0058] 0. 5mlの反応容器 Aに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（1. 8mg、 1.
97 mol)、および、トリス—o—トリホスフィン（2. 4mg、 7. 9 mol)の DMF (270 1)溶液を準備し、室温に設置した。一方、 1. Omlの反応容器 Βに、スズ化合物 41 (2. lmg、 4. 5 mol)、塩ィ匕銅 (2. Omg、 20 μ mol)、および、炭酸カリウム (2. 8mg、 2 0 mol)の DMF (60 1)溶液を準備し、室温に設置した。次に、反応容器 Aに [UC] ヨウ化メチルを室温で捕獲し、 1分間靜置した。この溶液を反応容器 Bに移送し、続い て反応容器 Aの内部を 40 1の DMFで洗浄し、この洗浄液も反応容器 Bに移送した 。得られた混合溶液を 65°Cで 5分間加熱した後、 DMF :H 0 (1 : 5)溶液（300 1)
2
を用いて反応溶液を綿栓ろ過した (あるいは SPE固相抽出カラムでろ過)。ろ液を H PLCに供し、 目的の [UC]メチルイ匕体の分離'精製を行った。 [UC]— 51の放射化学収 率 85% (HPLCによる分析収率)分取した [UC]メチルイ匕体はエバポレーターで濃縮 した後、規定の臨床用投与溶液とした。
実施例 6
[0059] 0. 5mlの反応容器 Aに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（1. 8mg、 1. 9 7 mol)、および、トリ— o—トリホスフィン（2. 4mg、 7. 9 mol)の DMF (270 1) 溶液を準備し、室温に設置した。一方、 1. Omlの反応容器 Bに、スズ化合物 41 (2. 1 mg、 4. 5 μ mol)、臭ィ匕銅 (2. 9mg、 20 μ mol)、および、フツイ匕セシウム (7. 6mg、 50 μ mol)の DMF (60 μ 1)溶液を準備し、室温に設置した。次に、反応容器 Αに [u C]ヨウ化メチルを室温で捕獲し、 1分間靜置した。この溶液を反応容器 Bに移送し、 続いて反応容器 Aの内部を 40 1の DMFで洗浄し、この洗浄液も反応容器 Bに移送 した。得られた混合溶液を 65°Cで 5分間加熱した後、 ϋΜΡ : Η Ο ( 1 : 5) ¾ (300
2
μ 1)を用いて反応溶液を綿栓ろ過した (あるいは SPE固相抽出カラムでろ過)。ろ液 を HPLCに供し、 目的の [UC]メチル化体の分離'精製を行った。 [UC]— 51の放射化 学収率 85% (HPLCによる分析収率)分収した [UC]メチルイ匕体はエバポレーターで 濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。なお、本反応は、 one pot操作でも合 成可能であると考えられるが、本実施例では PETトレーサー合成により有効である tw o pot操作法を採用した。
[0060] 上記の11 Cで標識されたメチルイ匕体 (以下 [UC]メチルイ匕体と 、う）の合成は、溶液移 送型合成装置、あるいはロボットアーム型合成装置など、一般的な PETトレーサー合 成装置を用いて行うことができる。また、上記の [UC]メチルイ匕体の合成を目的とした P ETトレーサー合成キットを作成することもできる。本合成キットは、予め各反応容器に 必要量の反応剤、スズィ匕合物、および、 DMF溶媒を設置し、遠隔操作でセプタム 力-ユレーシヨン方式により溶液を移送させて目的の [UC]メチル化体の合成を行うも のである。
[0061] 以下、上記の実施例に基づき、高い実現可能性をもって想定される実施例 (キット 及び臨床用投与溶液）について列記する。これら実施例は、実施していないというだ けであって、発明者の高度な知見に基づけば、高い確率で実現可能である。故に、 数値も明確となっている。なお、実施例 7及び 8については、 PETトレーサー調製用 キットについての実施例、実施例 9及び 10は、 One Pot操作法を採用した臨床用 投与溶液についての実施例、実施例 11及び 12は、 Two Pot操作法を採用した臨 床用投与溶液についての実施例を示す。
実施例 7
[0062] トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)を 1. 8mg ( l . 97 mol)、トリー o— トリルホスフィンを 2. 4mg (7. 88 μ mol)、塩化銅を 2. Omg (20 μ mol)および炭酸 カリウムを 2. 8mg (20 mol)とスズィ匕合物 4aを 1. 6mg (4. 5 mol)とを計量してマ イク口チューブに入れ、綿栓フィルターおよび固相抽出カラムと共に 1セットとして、メ チルイ匕反応による [UC]メチル基を含有する実施例 1に示した化合物の PETトレーサ 一を調製するためのキットを作成することができる。
[0063] メチルイ匕反応による [UC]メチル基を含有する PETトレーサーを調製するときは、上 記キットの試薬を添付の N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)溶媒（1. Oml)で溶解し て、別途調製された [UC]ヨウ化メチルを加えて混合し、 60°Cで 5分間反応させて、冷 却後、反応溶液を添付の固相抽出カラムに通した後、ろ液を HPLCに供することで 分離、精製された目的の [uc]メチル標識ィ匕合物を得ることができる。
実施例 8
[0064] トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)を 1. 8mg ( l . mol)、ジー t— ブチルメチルホスフィンを 1. 3mg (8. 11 mol)、臭ィ匕銅を 2. 9π^ (20 πιο1)およ びフツイ匕セシウムを 7. 6mg (50 μ mol)、及びスズィ匕合物 4gを 1. 6mg (4. 5 μ mol) を計量してマイクロチュブに入れ、綿栓フィルターおよび固相抽出カラムを 1セットとし てメチルイ匕反応による [UC]メチル基を含有する実施例 4に示したィ匕合物の PETトレ 一サーを調製するためのキットを作成することができる。
[0065] メチルイ匕反応による [UC]メチル基を含有する PETトレーサーを調製するときは、上 記キットの試薬を添付の N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)溶媒（1. Oml)で溶解し て、別途調製された [UC]ヨウ化メチルを加えて混合し、 60°Cで 5分間反応させて、冷 却後、反応溶液を添付の固相抽出カラムに通した後、ろ液を HPLCに供することで 分離、精製された目的の [uc]メチル標識ィ匕合物を得ることができる。
実施例 9
[0066] 1. Omlの反応容器に、スズ化合物 41 (2. lmg、 4. 5 μ mol)、トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム（1. 8mg、 1. 97 μ mol) ,トリ—ο—トリルホスフィン（2. 4mg、 7. 9 μ mol)、塩ィ匕銅 (2. Omg、 20 μ mol)、および、炭酸カリウム (2. 8mg、 20 m ol)の DMF (0. 4ml)溶液を準備し、室温に設置した。続いて、この溶液に [UC]ヨウ ィ匕メチルを室温で捕獲し 1分間靜置した。得られた混合溶液を 65°Cで 5分間加熱し た後、 DMF:H 0(1:5)溶液（300 1)を用いて反応溶液を綿栓ろ過した (あるいは
2
SPE固相カラムでろ過）。ろ液を HPLCに供し、 目的の [UC]メチルイ匕体はエバポレー ターで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とした。
実施例 10
[0067] 1. Omlの反応容器に、スズ化合物 41 (2. lmg、 4. 5 μ mol)、トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム（1. 8mg、 1. 97 μ mol) ,トリ—ο—トリルホスフィン（2.4mg、 7. 9μ mol)、臭ィ匕銅 (2. 9mg、 20 μ mol)、および、フツイ匕セシウム (7. 6mg、 50 μ mol)の DMF(0.4ml)溶液を準備し、室温に設置した。続いて、この溶液に [UC]ョ ゥ化メチルを室温で捕獲し 1分間靜置した。得られた混合溶液を 65°Cで 5分間加熱 した後、 DMF:H 0(1:5)溶液（300 1)を用いて反応溶液を綿栓ろ過した (あるい
2
は SPE固相抽出カラムでろ過)。ろ液を HPLCに供し、 目的の [UC]メチルイ匕体の分 離'精製を行った。分取した [UC]メチルイ匕体はエバポレーターで濃縮した後、規定の 臨床用投与溶液とした。
実施例 11
[0068] トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (1. 8mg、 1. 97 mol)およびトリ —o—トリルホスフィン（2.4mg、 7. 9 mol)を計量して 0. 5mlの反応容器 Aにいれ 、 DMF (270^1)に溶解し、室温に設置した。一方、スズ化合物 41 (2. lmg、 4. 5 mol)、塩ィ匕銅 (2. Omg、 20 μ mol)および炭酸カリウム (2. 8mg、 20 μ mol)を計量 して 1. Omlの反応容器 Bにいれ、 DMF^O/zl)に溶解し、室温に設置した。次に、 反応容器 Aに [UC]ヨウ化メチルを室温で捕獲し、 1分間静置した。この溶液をセプタ ムーカ-ユレーシヨン方式により反応容器 Bに移送し、続いて反応容器 Aの内部を 40 μ 1の DMFで洗浄し、この溶液も反応溶液 Βに移送した。得られた混合溶液を 65°C で 5分間加熱した後、 DMF:H 0(1:5)溶液（300/zl)を用いて反応溶液を綿栓ろ
2
過した (あるいは SPE固相抽出カラムでろ過)。ろ液を HPLCに供し、 目的の [UC]メ チルイ匕体の分離'精製を行った。分取した [uc]メチルイ匕体はエバポレータで濃縮し た後、規定の臨床用投与溶液とした。
実施例 12
[0069] トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (1. 8mg、 1. 97 mol)およびトリ —o—トリルホスフィン（2. 4mg、 7. 9 mol)を計量して 0. 5mlの反応容器 Aにいれ 、 DMF (270 ^ 1)に溶解し、室温に設置した。一方、スズ化合物 41 (2. lmg、 4. 5 mol)、臭化銅（2. 9mg、 20 mol)およびフッ化セシウム（7. 6mg、 50 mol)を計 量して 1. 0mlの反応容器 Bにいれ、 DMF ^O /z l)に溶解し、室温に設置した。次に 、反応容器 Aに [UC]ヨウ化メチルを室温で捕獲し、 1分間静置した。この溶液をセプ タム一力-ユレーシヨン方式により反応容器 Bに移送し、続いて反応容器 Aの内部を 40 1の DMFで洗浄し、この溶液も反応溶液 Bに移送した。得られた混合溶液を 65 °Cで 5分間加熱した後、 DMF:H 0 (1 : 5)溶液（300 /z l)を用いて反応溶液を綿栓
2
ろ過した (あるいは SPE固相抽出カラムでろ過)。ろ液を HPLCに供し、目的の [UC]メ チルイ匕体の分離'精製を行った。分取した [UC]メチルイ匕体はエバポレータで濃縮し た後、規定の臨床用投与溶液とした。
[0070] 以上、実施例に基づき本発明を説明したが、本発明は、上記実施例そのものに何 ら限定されるものではなぐ本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の改良変形が 可能である。発明の技術的範囲には、これらの改良変形も含まれる。
産業上の利用可能性
[0071] 本願発明は、 PET用のトレーサーの製造方法として、医薬産業等において利用す ることがでさる

Claims

請求の範囲
[1] 非プロトン性極性溶媒中にぉ 、て、ヨウ化メチルとァルケ-ルトリアルキルスタナンと を、 0価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び/ 又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするァ ルケン類の高速メチル化法。
[2] 炭酸塩が炭酸カリウム又は炭酸セシウムであることを特徴とする請求項 1に記載の アルケン類の高速メチルイ匕法。
[3] アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであることを特徴とする請求項 1に記載の アルケン類の高速メチルイ匕法。
[4] ホスフィンリガンドがトリー o トリルホスフィン又は（ジ tert—ブチル）メチルホスフ インであることを特徴とする請求項 1乃至 3のいずれか 1項記載のアルケン類の高速メ チル化法。
[5] ノ、ロゲン化第一銅が臭化第一銅、塩ィ匕第一銅及びヨウ化第一銅の 、ずれかである ことを特徴とする請求項 1乃至 4のいずれか 1項記載のアルケン類の高速メチル化法
[6] UC、 12C、 13C、 14C又は CDで標識されたヨウ化メチルを用いることを特徴とする請
3
求項 1乃至 5のいずれ力 1項記載のアルケン類の高速メチル化法。
[7] ヨウ化メチルと、 0価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性極性溶 媒中で反応させて CH Pdl錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程と、
3
ァルケ-ルトリアルキルスタナンと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び Z又はアルカリ 金属のフッ化物との存在下、非プロトン性極性溶媒中で反応させてァルケ-ルトリア ルキル銅溶液を準備するアルケニル銅調製工程と、
該 CH Pdl錯体溶液と該アルケニルトリアルキル銅溶液とを混合してメチルァルケ
3
ンとするメチル化工程と、
を備えることを特徴とする請求項 1乃至 6のいずれか 1項記載のアルケン類の高速メ チル化法。
[8] ホスフィンリガンドは 0価のパラジウム錯体に対してモル比で 4倍以上とされて!/、るこ とを特徴とする請求項 1乃至 7のいずれ力 1項記載のアルケン類の高速メチルイ匕法。
[9] 0価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ァルケ-ルトリアルキルスタナンと、ハ ロゲン化第 1銅と、炭酸塩及び Z又はアルカリ金属のフッ化物との混合物からなること を特徴とする PETトレーサー調製用キット。
[10] さらに、反応液からメチルアルケンを分離するためのカラムを備えることを特徴とす る請求項 9に記載の PETトレーサー調製用キット。
[11] 炭酸塩が炭酸カリウム又は炭酸セシウムであることを特徴とする請求項 9又は 10に 記載の PETトレーサー調製用キット。
[12] アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであることを特徴とする請求項 9又は 10に 記載の PETトレーサー調製用キット。
[13] ホスフィンリガンドがトリ一 o—トリルホスフィン又は（ジ一 tert—ブチル)メチルホスフ インであることを特徴とする請求項 9乃至 12のいずれか 1項記載の PETトレーサー調 製用キット。
[14] ハロゲン化第一銅が臭化第一銅、塩ィ匕第一銅又はヨウ化第一銅の 、ずれかである ことを特徴とする請求項 9乃至 13のいずれか 1項記載の PETトレーサー調製用キット
[15] ホスフィンリガンドは 0価のパラジウム錯体に対してモル比で 4倍以上とされて!/、るこ とを特徴とする請求項 9乃至 14のいずれ力 1項記載の PETトレーサー調製用キット。
[16] 0価のパラジウム錯体とホスフィンリガンドとが混合された第 1混合物と、
ァルケ-ルトリアルキルスタナンと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び/又はアルカリ 金属のフッ化物とが混合された第 2混合物とからなることを特徴とする PETトレーサー 調製用キット。
[17] さらに、反応液からメチルアルケンを分離するためのカラムを備えることを特徴とす る請求項 16に記載の PETトレーサー調製用キット。
[18] 炭酸塩が炭酸カリウム又は炭酸セシウムであることを特徴とする請求項 16又は 17 に記載の PETトレーサー調製用キット。
[19] アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであることを特徴とする請求項 16又は 17 に記載の PETトレーサー調製用キット。
[20] ホスフィンリガンドがトリ一 o—トリルホスフィン又は（ジ一 tert—ブチル)メチルホスフ インであることを特徴とする請求項 16乃至 19のいずれか 1項記載の PETトレーサー 調製用キット。
[21] ハロゲン化第一銅が臭化第一銅、塩ィ匕第一銅又はヨウ化第一銅のいずれかである ことを特徴とする請求項 16乃至 20のいずれか 1項記載の PETトレーサー調製用キッ
[22] ホスフィンリガンドは 0価のパラジウム錯体に対してモル比で 4倍以上とされて!/、るこ とを特徴とする請求項 16乃至 21のいずれか 1項記載の PETトレーサー調製用キット
[23] 非プロトン性極性溶媒中にぉ 、て、ヨウ化メチルとァルケ-ルトリアルキルスタナンと を、 0価のパラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲンィ匕第 1銅と、炭酸塩及び/ 又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする P ET用トレーサーの製造方法。
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