JP5123922B2 - 融合糖タンパク質から成るエンベロープを有する逆行性輸送ウィルスベクター系 - Google Patents
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Description
従って、本発明の目的は、霊長類の哺乳動物を含む動物の脳内においてより高い効率の逆行性輸送能を保持し、且つ、より高い力価(機能的力価)を持つレンチウィルスベクター系を提供することである。
その一例として、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)の細胞外ドメイン、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)又は水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G) の膜貫通ドメイン、及び、水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G)の細胞内ドメインを含む融合ポリペプチドを挙げることが出来る。
[態様1]
(1)HIV-1のgag 及びpol遺伝子を含むパッケージングプラスミド;
(2)HIV-1のアクセサリー遺伝子を含むパッケージングプラスミド;
(3)目的遺伝子(導入遺伝子)を含むトランスファープラスミド;及び
(4)エンベロープ遺伝子として、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)の細胞外ドメイン、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)又は水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G) の膜貫通ドメイン、及び、水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G)の細胞内ドメインを含む融合ポリペプチドをコードする遺伝子を含むエンベローププラスミド、を含む逆行輸送性ウィルスベクター調製用キット。
[態様2]
本発明のウィルスベクター調製用キット、及び、宿主細胞を含む、プロデューサー細胞作成用キット。
[態様3]
本発明のウィルスベクター調製用キットに含まれる、パッケージングプラスミド、トランスファープラスミド、及び、エンベローププラスミドを感染細胞にコトランスフェクションさせることから成る、プロデューサー細胞の作製方法。
[態様4]
本発明の作製方法で得られたプロデューサー細胞。
[態様5]
本発明のプロデューサー細胞を培養し、培養上清からウィルス粒子を回収することからなる、ウィルスベクターの製造方法。
[態様6]
本発明のウィルスベクター製造の方法によって製造された、逆行性輸送能を有するウィルスベクター。
[態様7]
本発明のウィルスベクターを動物の神経終末部に感染させ、該ウィルスベクターが該神経の軸索を逆行性に輸送されることにより脳内の標的領域にある該神経の細胞体に導入し、目的とする遺伝子を該細胞体内で発現させることから成る、遺伝子導入方法。
[態様8]
本発明のウィルスベクターを活性成分として含有する、遺伝子治療剤。
[態様9]
本発明の方法で導入された目的遺伝子が標的領域における細胞の染色体に組み込まれ発現することを含む、脳疾患の遺伝子治療方法。
[態様10]狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)の細胞外ドメイン、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)又は水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G) の膜貫通ドメイン、及び、水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G)の細胞内ドメインから成る、レンチウィルスベクターのシュードタイプ化用のエンベロープ。
[態様11]態様10記載の融合ポリペプチドから成るエンベロープをコードする遺伝子。
[態様12]態様11記載の融合ポリペプチドから成るエンベロープをコードする遺伝子を含むエンベローププラスミド。
このエンベロープ遺伝子の例として、配列番号2に示されたアミノ酸配列から成る融合ポリペプチド(FuG-B)をコードするエンベロープ遺伝子、好ましくは、配列番号1に示された塩基配列(配列番号1において、5’側の1,440個(開始コドン含む)の塩基がRV-G由来であり、3’側の87個の塩基がVSV-G由来である)を有する核酸分子を挙げることが出来る。更に、このエンベロープ遺伝子の別の例として、配列番号6に示されたアミノ酸配列から成る融合ポリペプチド(FuG-A)をコードするエンベロープ遺伝子、好ましくは、配列番号5に示された塩基配列(配列番号5において、5’側の1374個(開始コドン含む)の塩基がRV-G由来であり、3’側の147個の塩基がVSV-G由来である)を有する核酸分子を挙げることが出来る。当該塩基配列は、コドン縮重を考慮して、エンベローププラスミド内の他の要素に合わせて適宜最適コドンと成るように塩基を変更することが可能である。尚、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)のアミノ酸配列及びそれをコードする塩基配列の例を配列番号4及び3で示す。
「発現制御下」とは、所定のアミノ酸配列をコードしたDNAが、所定の条件下で、そのアミノ酸配列を有するタンパク質を発現させる能力を有するという意味である。所定のアミノ酸配列をコードしたDNAが発現調節配列の発現制御下に結合されていると、そのDNAは、所定の条件下で、所定のタンパク質を発現するということになる。ここで、「発現調節配列」とは、他の核酸配列の発現を調節する核酸配列のことを意味しており、他の核酸配列の転写、及び、好ましくは翻訳をも制御及び調節する。発現調節配列には、適当なプロモーター、エンハンサー、転写ターミネーター、タンパク質をコードする遺伝子における開始コドン(すなわちATG)、イントロンのためのスプライシングシグナル、ポリアデニル化部位、及びストップコドンが含まれる。
本発明のウィルスベクターを、St. Jude Children’s Research Hospital のArthur Nienhuis博士によって開発されたHIV-1ベクター系を利用して調製した。即ち、gag及び pol遺伝子を含むパッケージングプラスミド(pCAGkGP1.1R)、アクセサリー遺伝子を含むパッケージングプラスミド(pCAG4-RTR2)、及び、目的遺伝子として緑色蛍光蛋白質(GFP)を含むトランスファープラスミド(pCL20c-MSCV-GFP)を使用した。エンベローププラスミドとしては、国立感染症研究所の森本金次郎先生から供与されたRV-G遺伝子の細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインにVSV-G由来の細胞内ドメインを連結した融合ポリペプチド(FuG-B)であるエンベロープをコードする塩基配列(配列番号1)を含むベクターを常法に従い作製した(図2A下段)。同様にして、RV-G遺伝子の細胞外ドメインにVSV-G由来の膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを連結した融合ポリペプチド(FuG-A)であるエンベロープをコードする塩基配列(配列番号1)を含むベクター作製した(図2A上段)。
ウィルス力価を評価するために、HEK293T細胞を6ウェル細胞培養用プレート:MULTIWELL(登録商標) FALCON)に撒き、適当な濃度のウィルス溶液を該培養細胞に感染させ、形質転換3日後にFACS Calibur(Nippon Becton Dickinson Co., Tokyo, Japan)を用いて力価を測定した(図2B)。また、ベクターの生産効率を比較するために、ウィルスゲノムに含まれるRNAの量を逆転写―PCR法を用いて測定した。このRNA力価は両者のベクターで有意な変化はなかった(図2C)。細胞への導入効率を比較するために、機能的力価をRNA力価で割った値を求めたところ、RV-Gベクターは1.7 X 10-3、FuG-Aベクターは、5.0 X 10-3 、FuG-Bベクターは 2.5 X 10-2であった。RV-Gベクターの細胞導入効率に比較して、FuG-Aベクターの導入効率は約2.9倍に、FuG-Bベクターの導入効率は約15倍に増加したことが確認された。この結果、特にFuG-Bをエンベロープとして用いることにより、ベクターの生産効率に影響はしないが、機能性力価を顕著に向上できることが明らかとなった。
動物の飼育及び取り扱い操作は福島県立医科大学の動物実験委員会が制定したガイドラインに基づき実施した。
12週齢マウス(C57BL/6J)をペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg, i.p.)で麻酔し、上記で作製したベクターを含む溶液(1.2 X 1010 copies/ml)を、マウスの脳内(線条体)に脳定位固定装置を利用して、マウス脳アトラス(PAXINOS, G., and FRANKLIN, K.B.J. (2001). The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd edn. (Academic Press, San Diego))に従い、マイクロインジェクションポンプに連結したガラスマイクロインジェクションキャピラリーを介して線条体(striatum)の背部領域(dorsal region)にトラック上2箇所、1箇所あたり 2 μl の溶液を注入した(0.1 μl/min)。これを図3Aに示す。ブレグマ(bregma)からの前後(anteroposterior)、内外側(mediolateral)、及び背腹(dorsoventral)の方向の座標は、夫々、0.50 、2.00及び2.50/3.25(mm)であった。
アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ法による免疫染色用に、クライオスタットを用いて横断切片(マウス用:厚さ30 μm)を調製し、ウサギ抗GFPポリクローナル抗体(Molecular Probes, Eugene, OR:1:2,000 希釈)でインキュベートし、更に、ビオチニル化ヤギ抗ウサギIgG抗体(Vector Laboratories, Burlingame, CA:1:1,000希釈)とインキュベートした。免疫反応シグナルはVectastain Elite ABC キット(Vector Laboratories, Burlingame, CA)で視覚化した。
前脳及び中脳を通る一連の切片を使用して、上記のアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ法による免疫染色を実施した。各脳領域における免疫染色された細胞の数はコンピュータ操作による画像プログラム(NIH Image 1.62, National Institutes of Health, Bethesda, MD)で計測した。ベクター注入部位における線条体細胞の同定の為に、代表的な切片を用いて二重免疫蛍光組織化学染色を行った。各動物において、対象領域内の免疫染色細胞数を画像プログラムにより計測した。各動物からの8〜10個の切片を使用して計測し、切片辺りの平均を計算した。
更に、本発明は、脳神経疾患の遺伝子治療のための新規で且つ有効な実験技術、及び、病態モデルの作製のための技術を提供するものである。
Claims (28)
- (1)HIV-1のgag 及びpol遺伝子を含むパッケージングプラスミド;
(2)HIV-1のアクセサリー遺伝子を含むパッケージングプラスミド;
(3)目的遺伝子を含むトランスファープラスミド;及び
(4)エンベロープ遺伝子として、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)の細胞外ドメイン、狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)又は水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G) の膜貫通ドメイン、及び、水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質 (VSV-G)の細胞内ドメインを含む融合ポリペプチドをコードする遺伝子を含むエンベローププラスミド、を含む逆行輸送性ウィルスベクター調製用キット。 - 融合ポリペプチドが配列番号2又は配列番号6に示されたアミノ酸配列を有し、パッケージングプラスミド(1)がpCAGkGP1.1Rであり、パッケージングプラスミド(2)がpCAG4-RTR2であり、且つ、トランスファープラスミドがpCL20c-MSCV-X(ここで、「X」は目的遺伝子を示す)であることを特徴とする、請求項1記載のウィルスベクター調製用キット。
- エンベローププラスミドにおいて、エンベロープ遺伝子がサイトメガロウィルスエンハンサー及びトリβアクチンプロモーターの制御下で発現する、請求項1又は2記載のウィルスベクター調製用キット。
- 融合ポリペプチドをコードする遺伝子の塩基配列が配列番号1又は配列番号5に示されたものである、請求項3記載のウィルスベクター調製用キット。
- 目的遺伝子がヒトの遺伝子である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のウィルスベクター調製用キット。
- 目的遺伝子が脳神経疾患治療用の遺伝子である、請求項5に記載のウィルスベクター調製用キット。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のウィルスベクター調製用キット、及び、宿主細胞を含む、プロデューサー細胞作製用キット。
- 感染細胞がHEK293T細胞である、請求項7記載のキット。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のウィルスベクター調製用キットに含まれる、パッケージングプラスミド、トランスファープラスミド、及び、エンベローププラスミドを感染細胞にコトランスフェクションさせることから成る、プロデューサー細胞の作製方法。
- 感染細胞がHEK293T細胞である、請求項9記載の作製方法。
- リン酸カルシウム法を用いてトランスフェクションする、請求項9又は10記載の作製方法。
- 請求項9〜11いずれか一項に記載の方法で得られたプロデューサー細胞。
- 請求項12記載のプロデューサー細胞を培養し、培養上清からウィルス粒子を回収することからなる、ウィルスベクターの製造方法。
- 請求項13記載の方法によって製造された、逆行性輸送能を有するウィルスベクター。
- 請求項14記載のウィルスベクターをヒト以外の動物の神経終末部に感染させ、該ウィルスベクターが該神経の軸索を逆行性に輸送されることにより脳内の標的領域にある該神経の細胞体に導入し、目的とする遺伝子を該細胞体内で発現させることから成る、遺伝子導入方法。
- 神経終末部が線条体にあり、脳内の標的領域が線条体に投射する脳中枢領域である、請求項15記載の遺伝子導入方法。
- 線条体に投射する脳中枢領域が一次運動皮質、一次体性感覚皮質、視床束傍核、及び/又は、黒質緻密部である、請求項16記載の方法。
- 腹側線条体(側坐核)に投射する脳中枢領域が梨状皮質、鉤状回、扁桃体基底外側核、室傍核前部、視床背内側核、及び/又は、外側視床下部である、請求項16記載の方法。
- 動物が哺乳類である、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類が霊長類である、請求項19記載の方法。
- 請求項15記載のウィルスベクターを活性成分として含有する、遺伝子治療剤。
- 請求項15〜20いずれか一項に記載の方法で導入された目的遺伝子が標的領域における細胞の染色体に組み込まれ発現することを含む、脳疾患の遺伝子治療方法。
- 請求項21記載の遺伝子治療剤をヒト以外の動物に投与することを含む、請求項22記載の治療方法。
- 脳疾患がパーキンソン病である、請求項22又は23記載の治療方法。
- 狂犬病ウィルスの糖タンパク質(RV-G)の細胞外ドメイン及び膜貫通ドメイン並びに水泡性口内炎ウィルスの糖タンパク質(VSV-G)の細胞内ドメインを含む融合ポリペプチドから成る、レンチウィルスベクターのシュードタイプ化用のエンベロープ。
- レンチウィルスベクターがHIV-1レンチウィルスである、請求項25記載のエンベロープ。
- 請求項25又は26記載の融合ポリペプチドから成るエンベロープをコードする遺伝子。
- 請求項27記載の遺伝子を含むエンベローププラスミド。
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