JP5097872B2 - 飛行時間取得システム - Google Patents

Description

［クロスリファレンス］
本出願は、２００９年６月２６日に出願された米国仮特許出願No.US61/220,621及び２００９年５月１３日に出願された英国特許出願No.0908210.8に基づく優先権を主張するものであり、前記出願の内容は、参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、質量分析計及び質量分析の方法に関する。好適な実施形態において、飛行時間取得システムが提供される。

当業者には自明のように、加速パルスと検出器信号の両方のサンプリングを行なうために、飛行時間型質量分析器により検出されるイオンの記録時間には不確かさが伴う。不確かさの合計は、サンプリングの間隔に要する時間程度までとなるが、この不確かさは、飛行時間取得システムがサンプリングクロックと非同期であることに起因する。

単一のイオン飛行に関して、タイミングの不確かさにより、検出イオンの記録された、または求められた質量または質量対電荷比に誤差が生じる結果となる。多くのイオン飛行を統合することにより、統合されたイオン飛行数の平方根で誤差が減少するが、それでもなお、不確かさにより、統合させた検出信号の幅が拡大して、システム解像度が明らかに減少する結果となる。

サンプリングクロックから加速パルスを開始する試みが従来なされている。しかし、このアプローチには、加速イベントの際にジッターを誘導してしまうという問題がある。このジッターは、タイミングの不確かさに相当する。イオンの到達時刻（本明細書では、「イオン到達時刻」や「イオン加速時刻」については、「イオン到達時間」「イオン加速時間」とも呼ぶ）がサンプリング時間の正確な整数倍のタイミングとして得られるとは考えにくいため、このような周知のアプローチでは、検出信号の非同期の問題を解決できない。このため、周知の構成では、より多数のイオン飛行を統合しても抑制できない系統的なタイミング誤差の問題がある。

上記の問題を解決した質量分析の方法及び質量分析計を提供することが望まれている。

本発明の一つの態様は、質量分析の方法であって、
加速パルスを加速電極に印加して、イオンを加速させ、質量分析器のフィールドフリー領域またはドリフト領域内に入れて、
前記フィールドフリー領域またはドリフト領域を前記イオンが通過後に、イオン検出器を用いて前記イオンの少なくとも一部を検出し、
前記イオン検出器から出力されるイオン到達信号をデジタル化して、イオン到達時間を求め、
さらに、前記加速パルスをデジタル化して、イオン加速時間を求める。

第１のサンプリングクロックを参照して、第１のアナログ・デジタル変換器により前記加速パルスを取得またはデジタル化することが望ましい。また、前記第１のサンプリングクロックを参照して、前記同じ第１のアナログ・デジタル変換器により前記イオン到達信号を取得またはデジタル化することが望ましい。

動作モードにおいて、前記アナログ・デジタル変換器を、前記加速パルスを取得またはデジタル化するように初期設定して、その後、前記イオン到達信号を取得またはデジタル化するように切り替える。

第１のサンプリングクロックを参照して、第１のアナログ・デジタル変換器により前記加速パルスを取得またはデジタル化し、その後、異なる第２のアナログ・デジタル変換器により前記イオン到達信号を取得またはデジタル化するようにしてもよい。前記第２のアナログ・デジタル変換器が、前記第１のアナログ・デジタル変換器と同期することが望ましい。

前記求めたイオン到達時間と前記求めたイオン加速時間との間の差に基づいて、イオンの質量または質量対電荷比を求めることが望ましい。

好適な実施形態において、前記イオンを直交加速させて、前記フィールドフリー領域またはドリフト領域内に入れる。

前記加速パルスをデジタル化することは、さらに、前記加速パルスのパルスの高さのｘ％に対応する時間を求めることを備え、
ｘは、（ｉ）＜１０、（ｉｉ）１０〜２０、（ｉｉｉ）２０〜３０、（ｉｖ）３０〜４０、（ｖ）４０〜５０、（ｖｉ）５０〜６０、（ｖｉｉ）６０〜７０、（ｖｉｉｉ）７０〜８０、（ｉｘ）８０〜９０及び（ｘ）＞９０からなる群から選択される。

好適な実施形態において、前記イオン到達時間を求めることは、さらに、イオン到達ピークの質量中心を求めることを備える。

本発明の他の態様は、質量分析計であって、
加速パルスが印加される加速電極であって、使用時に、イオンを加速させて、質量分析器のフィールドフリー領域またはドリフト領域内に入れる加速電極と、
前記フィールドフリー領域またはドリフト領域を前記イオンが通過後に、前記イオンの少なくとも一部を検出するように構成及び適合されるイオン検出器と、
前記イオン検出器から出力されるイオン到達信号をデジタル化して、イオン到達時間を求めるように構成及び適合されるデジタイザーと、を備え、
さらに、前記加速パルスをデジタル化して、イオン加速時間を求めるようにデジタイザーが構成及び適合される。

前記デジタイザーは、望ましくは、第１のサンプリングクロックを参照して、前記加速パルスを取得またはデジタル化するように構成及び適合される第１のアナログ・デジタル変換器を備え、前記第１のサンプリングクロックを参照して、前記同じ第１のアナログ・デジタル変換器により前記イオン到達信号を取得またはデジタル化する。

質量分析計は、望ましくは、さらに、スイッチを備え、動作モードにおいて、前記スイッチにより、前記加速パルスを取得またはデジタル化するように前記アナログ・デジタル変換器を初期設定して、前記アナログ・デジタル変換器がその後で前記イオン到達信号を取得またはデジタル化するように、前記スイッチを設定する。

質量分析計が、第１のアナログ・デジタル変換器と 異なる第２のアナログ・デジタル変換器と、を備えるようにしてもよい。この実施形態において、第１のサンプリングクロックを参照して、前記第１のアナログ・デジタル変換器により前記加速パルスを取得またはデジタル化し、その後、前記第２のアナログ・デジタル変換器により前記イオン到達信号を取得またはデジタル化する。前記第２のアナログ・デジタル変換器は、使用時に、前記第１のアナログ・デジタル変換器と同期するように構成及び適合されることが望ましい。

好適な実施形態において、質量分析計は、望ましくは、直交加速飛行時間型質量分析器を備える。

好適な実施形態において、同じアナログ・デジタル変換器（Analog to Digital Converter：ADC）と、イオン検出器により出力される検出器信号の取得とデジタル化に望ましくは用いられるサンプリングクロックと、を用いて、加速パルスのプロファイルを取得することが望ましい。デジタイザーは、検出器出力と加速パルスとの間で切り替えられることが望ましく、質量分析器のドリフト領域またはフィールドフリー領域へのイオン飛行の開始時に加速パルスを最初にサンプリングして、その後、検出器出力をサンプリングすることが望ましい。加速パルスのプロファイルをリアルタイムで調べて、加速パルス状の特異点の時間位置を求めることが望ましい。一実施形態において、パルス前縁の５０％ポイントを特異点としてもよい。サンプリングクロックの精度よりも高い精度で位置を記録することが望ましい。質量分析器のドリフト領域またはフィールドフリー領域内にイオンが加速されると考えられる正確な時間を、サンプリングクロックの精度よりも高い精度で望ましくはその後に記録されるイオン到達時間から引くことが望ましい。

第１のアナログ・デジタル変換器及び／または第２のアナログ・デジタル変換器は、望ましくは、アナログ電圧をデジタル出力に変換するように構成される。第１のアナログ・デジタル変換器及び／または第２のアナログ・デジタル変換器は、望ましくは、（ａ）（ｉ）＜１ＧＨｚ、（ｉｉ）１〜２ＧＨｚ、（ｉｉｉ）２〜３ＧＨｚ、（ｉｖ）３〜４ＧＨｚ、（ｖ）４〜５ＧＨｚ、（ｖｉ）５〜６ＧＨｚ、（ｖｉｉ）６〜７ＧＨｚ、（ｖｉｉｉ）７〜８ＧＨｚ、（ｉｘ）８〜９ＧＨｚ、（ｘ）９〜１０ＧＨｚ及び（ｘｉ）＞１０ＧＨｚからなる群から選択されるデジタル化率で、使用時に動作するように構成される、及び／または、（ｂ）（ｉ）少なくとも４ビット、（ｉｉ）少なくとも５ビット、（ｉｉｉ）少なくとも６ビット、（ｉｖ）少なくとも７ビット、（ｖ）少なくとも８ビット、（ｖｉ）少なくとも９ビット、（ｖｉｉ）少なくとも１０ビット、（ｖｉｉｉ）少なくとも１１ビット、（ｉｘ）少なくとも１２ビット、（ｘ）少なくとも１３ビット、（ｘｉ）少なくとも１４ビット、（ｘｉｉ）少なくとも１５ビット及び（ｘｉｉｉ）少なくとも１６ビットからなる群から選択される解像度を備える。

質量分析計は、望ましくは、さらに、
（ａ）前記イオン検出器の上流側に配置されるイオン源であって、（ｉ）エレクトロスプレーイオン化（Electrospray ionization: ESI）イオン源、（ｉｉ）大気圧光イオン化（Atmospheric Pressure Photo Ionization: APPI）イオン源、（ｉｉｉ）大気圧化学イオン化（Atmospheric Pressure Chemical Ionization: APCI）イオン源、（ｉｖ）マトリックス支援レーザー脱離イオン化（Matrix Assisted Laser Desorption Ionization: MALDI）イオン源、（ｖ）レーザー脱離イオン化（Laser Desorption Ionization: LDI）イオン源、（ｖｉ）大気圧イオン化（Atmospheric Pressure Ionization: API）イオン源、（ｖｉｉ）シリコンを用いた脱離イオン化（Desorption Ionization on Silicon: DIOS）イオン源、（ｖｉｉｉ）電子衝撃（Electron Impact: EI）イオン源、（ｉｘ）化学イオン化（Chemical Ionization: CI）イオン源、（ｘ）電界イオン化（Field Ionization: FI）イオン源、（ｘｉ）電界脱離（Field Desorption: FD）イオン源、（ｘｉｉ）誘導結合プラズマ（Inductively Coupled Plasma: ICP）イオン源、（ｘｉｉｉ）高速原子衝撃（Fast Atom Bombardment: FAB）イオン源、（ｘｉｖ）液体二次イオン質量分析（Liquid Secondary Ion Mass Spectrometry: LSIMS）イオン源、（ｘｖ）脱離エレクトロスプレーイオン化（Desorption Electrospray Ionization: DESI）イオン源、（ｘｖｉ）ニッケル−63放射性イオン源、（ｘｖｉｉ）大気圧マトリックス支援レーザー脱離イオン化（Atmospheric Pressure Matrix Assisted Laser Desorption Ionization）イオン源及び（ｘｖｉｉｉ）サーモスプレーイオン源からなる群から選択されるイオン源、及び／または、
（ｂ）前記イオン検出器の上流側に配置される１つ以上のイオンガイド、及び／または、
（ｃ）前記イオン検出器の上流側に配置される１つ以上のイオン移動度分離装置、及び／または、電界非対称イオン移動度分光計（Field Asymmetric Ion Mobility Spectrometer）、及び／または、
（ｄ）前記イオン検出器の上流側に配置される１つ以上のイオントラップまたは１つ以上のイオントラップ領域、及び／または、
（ｅ）前記イオン検出器の上流側に配置される衝突、フラグメンテーション（断片化）または反応セルであって、（ｉ）衝突誘起解離（Collisional Induced Dissociation: CID）フラグメンテーション装置、（ｉｉ）表面誘起解離（Surface Induced Dissociation: SID）フラグメンテーション装置、（ｉｉｉ）電子移動解離（Electron Transfer Dissociation）フラグメンテーション装置、（ｉｖ）電子捕獲解離（Electron Capture Dissociation）フラグメンテーション装置、（ｖ）電子衝突（Electron Collision）または電子衝撃解離（Electron Impact Dissociation)フラグメンテーション装置、（ｖｉ）光誘起解離（Photo Induced Dissociation: PID）フラグメンテーション装置、（ｖｉｉ）レーザー誘起解離（Laser Induced Dissociation）フラグメンテーション装置、（ｖｉｉｉ）赤外線誘起解離装置、（ｉｘ）紫外線誘起解離装置、（ｘ）ノズル・スキマー・インターフェース・フラグメンテーション装置、（ｘｉ）インソースフラグメンテーション装置、（ｘｉｉ）インソース衝突誘起解離（Collision Induced Dissociation）フラグメンテーション装置、（ｘｉｉｉ）熱源または温度源フラグメンテーション装置、（ｘｉｖ）電場誘起フラグメンテーション装置、（ｘｖ）磁場誘起フラグメンテーション装置、（ｘｖｉ）酵素消化または酵素分解フラグメンテーション装置、（ｘｖｉｉ）イオン−イオン反応フラグメンテーション装置、（ｘｖｉｉｉ）イオン−分子反応フラグメンテーション装置、（ｘｉｘ）イオン−原子反応フラグメンテーション装置、（ｘｘ）イオン−準安定イオン反応フラグメンテーション装置、（ｘｘｉ）イオン−準安定分子反応フラグメンテーション装置、（ｘｘｉｉ）イオン−準安定原子反応フラグメンテーション装置、（ｘｘｉｉｉ）イオンの反応により付加イオンまたはプロダクトイオン（生成イオン）を形成するイオン−イオン反応装置、（ｘｘｉｖ）イオンの反応により付加イオンまたはプロダクトイオンを形成するイオン−分子反応装置、（ｘｘｖ）イオンの反応により付加イオンまたはプロダクトイオンを形成するイオン−原子反応装置、（ｘｘｖｉ）イオンの反応により付加イオンまたはプロダクトイオンを形成するイオン−準安定イオン反応装置、（ｘｘｖｉｉ）イオンの反応により付加イオンまたはプロダクトイオンを形成するイオン−準安定分子反応装置、及び（ｘｘｖｉｉｉ）イオンの反応により付加イオンまたはプロダクトイオンを形成するイオン−準安定原子反応装置からなる群から選択される衝突、フラグメンテーションまたは反応セル、を備える。

以下、本発明のさまざまな実施形態を、例示を目的とした他の構成と共に、ほんの一例として、添付の図面を参照して説明する。

本発明の一実施形態における飛行時間型質量分析計を示す図。 最も近いクロックサンプルに対して加速イベント及び飛行時間を記録する周知のアプローチを示す図。 最も近いクロックサンプルに対して加速イベントを記録し、また、イオンピークの質量中心を求めることによって、より高い精度で飛行時間を記録させる従来のアプローチを示す図。 より高い精度で加速イベントと飛行時間の両方を記録する本発明の好適な実施形態を示す図。

図１を参照して、本発明の好適な実施形態を説明する。図１に、本発明の一実施形態における飛行時間型質量分析計であって、イオン源１と、質量分析器のフィールドフリー領域またはドリフト領域４に隣接して配置される直交加速電極に直交加速パルス２を印加することにより加速領域３を駆動するように構成される加速パルス生成部と、を備える。質量分析器のフィールドフリー領域またはドリフト領域４の出口領域にイオン検出器５が配置されることが望ましい。

さらに、望ましくは、デジタイザー６が備えられ、スイッチ７により、デジタイザー６の入力が、検出器出力または加速パルスのいずれかに接続されることが望ましい。検出器出力またはデジタイザー出力は、処理装置８により処理されて、記憶装置９に格納されることが望ましい。

イオン源１で形成されたイオンが、直交加速領域３に入力され、直交加速領域３内で加速パルス２によりフィールドフリー領域またはドリフト領域４内に入れられることが望ましい。加速パルス２により与えられるエネルギー及びイオンの質量または質量対電荷比によって決まる速度まで、イオンを加速することが望ましい。比較的低い質量対電荷比を有するイオンは、比較的高速であり、比較的高い質量対電荷比を有するイオンよりも先にイオン検出器５に到達する。

イオンの速度及びイオンの質量または質量対電荷比を求めることができる移動距離により決まる時間の後、イオンは、イオン検出器５に到達する。

加速パルス２の開始から、比較的低い質量対電荷比を有するイオンが実際にイオン検出器５に到達するまでには、時間差がある。好適な実施形態において、この時間を利用して、加速パルス２をデジタル化し、デジタル化クロックに対するパルスの前縁上のポイントを正確に求める。一実施形態において、求められたパルス前縁上のポイントは、パルス幅とベースラインとの間の差の５０％強度を有するポイントに対応するものでもよい。このポイントが、加速パルス２が直交加速電極に有効に印加され、イオンが加速されてフィールドフリー領域またはドリフト領域４内に入る時点に対応すると考えてもよい。多くのポイントをデジタル化することにより、サンプリングクロックの精度よりも高い精度で、５０％の高さポイントの位置を求めることができる。求めた位置を、記憶装置９に格納することが望ましい。

加速パルス２が生成される直前に、デジタイザー６が加速パルス２のサンプリングを行なうことができるように、スイッチ７の位置決めを行なう、すなわち、スイッチ７を切り替えることが望ましい。デジタイザー６が加速パルス２をサンプリングした後、デジタイザー６がイオン検出器５から出力される検出器信号のサンプリングを行なうことができるように、スイッチ７の位置決めを行なう、すなわち、スイッチ７を切り替えることが望ましい。

イオン検出器５に到達したイオンをサンプリングして、イオンの到達時間を示す値を処理装置８により算出することが望ましい。多くのポイントをデジタル化することにより、サンプリングクロックの精度よりも高い精度でこの値を求めることができる。加速パルス２の開始に対応して先に求めた位置を、求めた飛行時間から減算することが望ましく、また、得られた値を記憶装置９に格納することが望ましい。

複数の加速イベントから複数のイオン到達例を記録することによりスペクトルを形成することが望ましい。

図２に、最も近いクロックサンプルに対して加速イベント及び飛行時間の両方を記録する周知のアプローチを示す。

図３に、最も近いクロックサンプルに対して加速イベントを記録し、また、イオンピークの質量中心を求めることによって、図２に示した従来のアプローチよりも高い精度で飛行時間を記録させる従来の別のアプローチを示す。

図４に、図２に示した従来のアプローチよりも高い精度で加速イベントと結果として得られるイオンの飛行時間の両方を記録する本発明の好適な実施形態を示す。

好適な実施形態において、加速パルス２の前縁がパルスの高さの５０％に到達した時点に対応する第１の時間（時間１）を求める。第１の時間（時間１）は、イオンが最初に直交加速されて、フィールドフリー領域またはドリフト領域４内に入る時点に対応すると考えられる。さらに、イオン検出器５からの出力であるイオンピークの質量中心に望ましくは対応する第２の時間（時間２）を求める。第２の時間（時間２）から第１の時間（時間１）を引くことにより、イオンの飛行時間を求めることが望ましい。

別の実施形態において、スイッチ７を省略して、同期させた第２のＡＤＣを備えるようにしてもよい。一方のＡＤＣを加速パルス２のサンプリングを行なうように配置して、他方のＡＤＣをイオン検出器５からの出力であるイオンピークのサンプリングを行なうように配置してもよい。

以上、本発明をその好適な実施形態を参照して詳述したが、当業者には自明のことであるが、特許請求の範囲に記載される本発明の要旨を逸脱しない範囲において、形態や詳細において、種々の変形や変更が可能である。

Claims (15)

1. 質量分析の方法であって、
   加速パルス（２）を加速電極に印加して、イオンを加速させ、質量分析器のフィールドフリー領域またはドリフト領域（４）内に入れて、
   前記フィールドフリー領域またはドリフト領域（４）を前記イオンが通過後に、イオン検出器（５）を用いて前記イオンの少なくとも一部を検出し、
   前記イオン検出器（５）から出力されるイオン到達信号をデジタル化して、イオン到達時刻を求め、
   さらに、所定のデジタル化クロックでサンプリングすることにより、前記加速パルス（２）を複数のポイントでデジタル化して、前記デジタル化クロックの精度よりも高い精度で前記加速パルス内の所定のポイントに対応する時刻を求めることによって、イオン加速時刻を求める
   質量分析の方法。
2. 請求項１に記載の方法であって、
   第１のデジタル化クロックを参照して、第１のアナログ・デジタル変換器（６）により前記加速パルス（２）をデジタル化して取得し、
   前記第１のデジタル化クロックを参照して、前記同じ第１のアナログ・デジタル変換器（６）により前記イオン到達信号をデジタル化して取得する
   方法。
3. 請求項２に記載の方法であって、
   動作モードにおいて、前記アナログ・デジタル変換器（６）を、前記加速パルス（２）をデジタル化して取得するように初期設定して、その後、前記イオン到達信号をデジタル化して取得するように切り替える方法。
4. 請求項１に記載の方法であって、
   第１のデジタル化クロックを参照して、第１のアナログ・デジタル変換器（６）により前記加速パルス（２）をデジタル化して取得し、
   異なる第２のアナログ・デジタル変換器により前記イオン到達信号をデジタル化して取得する
   方法。
5. 請求項４に記載の方法であって、
   前記第２のアナログ・デジタル変換器が、前記第１のアナログ・デジタル変換器（６）と同期する方法。
6. 請求項１ないし請求項５のいずれか一項の請求項に記載の方法であって、
   前記求めたイオン到達時刻と前記求めたイオン加速時刻との間の差に基づいて、イオンの質量または質量対電荷比を求める方法。
7. 請求項１ないし請求項６のいずれか一項の請求項に記載の方法であって、
   前記イオンを直交加速させて、前記フィールドフリー領域またはドリフト領域（４）内に入れる方法。
8. 請求項１ないし請求項７のいずれか一項の請求項に記載の方法であって、
   前記イオン加速時刻を求めることは、前記加速パルス（２）のパルスの高さのｘ％に対応する時刻を求めることを備え、
   ｘは、(i)＜１０、(ii)１０〜２０、(iii)２０〜３０、(iv)３０〜４０、(v)４０〜５０、(vi)５０〜６０、(vii)６０〜７０、(viii)７０〜８０、(ix)８０〜９０及び(x)＞９０からなる群から選択される
   方法。
9. 請求項１ないし請求項８のいずれか一項の請求項に記載の方法であって、
   前記イオン到達時刻を求めることは、さらに、イオン到達ピークの質量中心を求めることを備える方法。
10. 質量分析計であって、
    加速パルス（２）が印加される加速電極であって、使用時に、イオンを加速させて、質量分析器のフィールドフリー領域またはドリフト領域（４）内に入れる加速電極と、
    前記フィールドフリー領域またはドリフト領域（４）を前記イオンが通過後に、前記イオンの少なくとも一部を検出するように構成及び適合されるイオン検出器（５）と、
    前記イオン検出器（５）から出力されるイオン到達信号をデジタル化して、イオン到達時刻を求めるように構成及び適合されるデジタイザー（６）と、を備え、
    さらに、所定のデジタル化クロックでサンプリングすることにより、前記加速パルス（２）内の複数のポイントをデジタル化するようにデジタイザーが構成及び適合され、
    デジタル化クロックの精度よりも高い精度で前記加速パルス内の所定のポイントに対応する時刻を求めることによって、イオン加速時刻を求めるように構成及び適合される
    質量分析計。
11. 請求項１０に記載の質量分析計であって、
    前記デジタイザー（６）が、第１のデジタル化クロックを参照して、前記加速パルス（２）をデジタル化して取得するように構成及び適合される第１のアナログ・デジタル変換器（６）を備え、
    前記第１のデジタル化クロックを参照して、前記同じ第１のアナログ・デジタル変換器（６）により前記イオン到達信号をデジタル化して取得する
    質量分析計。
12. 請求項１１に記載の質量分析計であって、
    さらに、スイッチ（７）を備え、
    動作モードにおいて、前記スイッチ（７）により、前記加速パルス（２）をデジタル化して取得するように前記アナログ・デジタル変換器（６）を初期設定して、
    前記アナログ・デジタル変換器（６）がその後で前記イオン到達信号をデジタル化して取得するように、前記スイッチ（７）を設定する
    質量分析計。
13. 請求項１０に記載の質量分析計であって、
    第１のアナログ・デジタル変換器（６）と 異なる第２のアナログ・デジタル変換器と、を備え、
    第１のデジタル化クロックを参照して、前記第１のアナログ・デジタル変換器（６）により前記加速パルス（２）をデジタル化して取得し、
    前記第２のアナログ・デジタル変換器により前記イオン到達信号をデジタル化して取得する
    質量分析計。
14. 請求項１３に記載の質量分析計であって、
    前記第２のアナログ・デジタル変換器は、使用時に、前記第１のアナログ・デジタル変換器（６）と同期するように構成及び適合される質量分析計。
15. 請求項１０ないし請求項１４のいずれか一項の請求項に記載の質量分析計であって、
    直交加速飛行時間型質量分析器を備える質量分析計。

Images