JP5080462B2 - ビフェニルおよびナフチル−フェニルヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、抗腫瘍および抗血管形成活性を有するヒドロキサム基を担持するビフェニルおよびフェニル-ナフチル化合物に関する。
発明に記載した化合物の分類と構造的に関連のあるいくつかの化合物の抗増殖および抗血管形成活性が報告されている。
本発明の化合物は、驚くべきことに、当該化合物に顕著な抗腫瘍活性を付与するヒドロキサム基の存在により特徴付けられる。特に本発明の化合物は、ヒドロキサム基を含有しないが関連のある化学分類に属する他の既知の抗腫瘍化合物に耐性となっている腫瘍細胞株に対して予想外に活性である。
R1は、H、アダマンチル、Clからなる群から選択される;
R2は、OMe、Cl、CNおよび(CH2)nOH(式中、nは0、1および2の中から選択される)からなる群から選択される;または
R2は、R2が結合する環と共に、メチレンまたはエチレンジオキシ誘導体を形成する;
R3は、HおよびClから選択される;
Aは、次の二価の基[CH=CH](トランス)、[C≡C] の一つであるか、またはAが結合する環と共にナフチル基を形成する。]
E-3-(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST2782);
E-3-[3'-(1-アダマンチル)-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST2992);
6-[3-1-(アダマンチル)-4-ヒドロキシフェニル]-ナフタレン-2-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド(ST2142);
6-[3-1-(アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-ナフタレン-2-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド(ST3259);
3-[4-(8-アダマンタン-1-イル-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシ-6-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド (ST3081);
E-3-(3'-アダマンタン-1-イル-2-クロロ-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3088);
E-3-(3'-アダマンタン-1-イル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3056);
E-3-(4'-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3258);
E-3-(3'-クロロ-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3192);
E-3-[4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3595);
E-3-[4'-シアノ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3604);および
E-3-[4'-クロロビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3483)。
図1−図1は、本願で報告されている合成および生物学的に試験する化合物の化学構造を示す。ヒドロキサム基を持つ化合物は、実施例または参照例に示したようなそれらの識別番号にて報告されており、括弧書きの中に対応するカルボン酸化合物の識別番号を示す。括弧内の数字により同定された該化合物およびその対応する生物学活性データは、比較目的のためにのみ報告される。
実施例1
E-3-(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST2782)の製造
標題の化合物を、下記に報告する合成図1に従って製造した。
1HNMR (DMSO-d6) δ1.74 (6H, s, 6Ad.); 2.04 (3H, s, 3Ad.); 2.12 (6H, s, 6Ad.); 6.44 (1H, d, -CH=, J = 16.00 Hz); 6.82 (2H, d, 2Ar, J = 8.19 Hz); 7.43 (1H, d, -CH=, J = 16.00 Hz); 7.48-7.69 (5H, m, 5Ar); 9.00 (1H, brs, -CONHOH).9.62 (1H, s, -OH); 10.73 (1H, brs, -CONHOH)。
E-3-[3'-(1-アダマンチル)-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST2992)の製造
標題の化合物を、下記に報告する合成図2に従って製造した。
M.p. 210-212℃ dec. Rf = 0.19 (Merck silica gel 60F254, ヘキサン/EtOAc 4:6)
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (6H, s, 6Ad.); 2.04 (3H, s, 3Ad.); 2.13 (6H, s, 6Ad.); 6.46 (1H, d, -CH=, J = 16.00 Hz); 6.86 (1H, d, 1Ar, J = 8.19 Hz); 7.29-7.40 (2H, m, 2Ar); 7.47 (1H, d, -CH=, J = 16.00 Hz); 7.52-7.65 (4H, m, 4Ar); 9.03 (1H, brs, -CONHOH); 9.54 (1H, s, -OH); 10.75 (1H, brs, -CONHOH)。
6-[3-1-(アダマンチル)-4-ヒドロキシフェニル]-ナフタレン-2-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド(ST2142)の製造
標題の化合物を、下記に報告する合成図3に従って製造した。
合成図3
M.p. 217-219℃ dec.
HNMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (6H, s, 6Ad.); 2.05 (3H, s, 3Ad.); 2.17 (6H, s, 6Ad.); 6.90 (1H, d, 1Ar, J = 8.19 Hz); 7.41-7.54 (2H, m, 2Ar); 7.77-7.88 (2H, m, 2Ar); 8.02 (2H, dd, 2Ar, J = 2.23, 8.93 Hz); 8.33 (1H, s, 1Ar); 9.57 (1H, brs, -CONHOH); 11.35 (1H, brs, -CONHOH).
3-[4-(8-アダマンタン-1-イル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3081)の製造
標題の化合物を、下記に報告した合成図4に従って製造した。
M.p. 211-213℃ dec. Rf = 0.6 (Merck silica gel 60F254, CH2Cl2/MeOH 9:1))
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (6H, s, 6Ad.); 2.04 (3H, s, 3Ad.); 2.12 (6H, s, 6Ad.); 4.27 (4H, s, CH2-O-); 6.47 (1H, d, -CH=, J = 16.00 Hz); 7.00 (1H, s, 1Ar); 7.03 (1H, s, 1Ar); 7.47 (1H, d, -CH=, J = 16.00 Hz); 7.52-7.68 (4H, m, 4Ar); 9.04 (1H, brs, -CONHOH); 10.75 (1H, brs, -CONHOH).
E-3-(3'-アダマンタン-1-イル-2-クロロ-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3088)の製造
標題の化合物を下記に報告する合成図5に従って製造した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.72 (6H, s, 6Ad.); 2.02 (3H, s, 3Ad.); 2.09 (6H, s, 6Ad.); 6.51 (1H, d, -CH=, J = 16.00 Hz); 6.84 (1H, d, 1Ar, J = 8.19 Hz); 7.13 (1H, d, 1Ar, J = 8.93 Hz); 7.16 (1H, s, 1Ar); 7.36-7.51 (2H, m, 2Ar); 7.56 (1H, d, 1Ar, J = 8.19 Hz); 7.71 (1H, s , 1Ar); 9.10 (1H, brs, -CONHOH); 9.58 (1H, s, -OH); 10.77 (1H, brs, -CONHOH).
E-3-(3'-アダマンタン-1-イル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3056)の製造
標題の化合物を下記のように報告した合成図6に従って製造した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (6H, s, 6Ad.); 2.04 (3H, s, 3Ad.); 2.08 (6H, s, 6Ad.); 6.46 (1H, d, -CH=, J = 16.11 Hz); 7.05 (1H, d, 1Ar, J = 9.07 Hz); 7.35-7.80 (6H, m, Ar); 9.10 (1H, brs, -CONHOH); 9.60 (1H, s, -OH); 10.78 (1H, brs, -CONHOH)。
ES-MS: 402.48 [M-H]- および 426.38 [M-Na]+.
E-3-(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオルアミドの製造
標題の化合物を、下記に報告した次の合成図7に従って製造した。
Rf=0.3(Merck silica gel 60F254, CH2Cl2:/MeOH 90:10)
1HNMR (DMSO-d6)δ: 6.85 (2H, d, 2Ar, J = 8.93 Hz); 7.50 (2H, d, 2Ar, J = 8.93 Hz); 7.65-7.85(4H, m, 4Ar); 9.75 (1H, brs, -CONHOH); 10.50 (1H, brs, -CONHOH)。
E-3-[4'-ヒドロキシメチルビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST 3258)の製造
標題の化合物を、下記に報告した合成図8に従って製造した。
E-3-[3'-クロロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST 3192)の製造
標題の化合物を、下記のとおりに報告した次の合成図9に従って製造した。
1HNMR (DMSO-d6)δ: 6.48 (1H, d, -CH=, J = 15.63 Hz); 7.05 (1H, d, 1Ar, J = 8.93 Hz); 7.40-7.74 (7H, m, 7Ar); 9.03 (1H, brs, -CONHOH); 10.50 (1H, brs, -CONHOH)。
6-[3-1-(アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-ナフタレン-2-カルボン酸 N-ヒドロキシアミド(ST3259)の製造
標題の化合物を、下記のように報告した合成図10に従って製造した。
E-3-[4'-クロロビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3483)の製造
標題の化合物を、下記に報告したように合成図11に従って製造した。
E-3-[4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3595)の製造
標題の化合物を、下記に報告した合成図12に従って製造した。
E-3-[4'-シアノ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3604)の製造
標題の化合物を、下記に報告した合成図13に従って製造した。
この章では、我々は最も近い同族体を超える本願化合物の優位性および利点を示すため、比較目的のために合成および試験したいくつかの化合物の合成を報告する。
N-ヒドロキシ-3-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド(ST 3208)の製造
標題の化合物を下記に報告した次の合成図1Rに従って製造した
E-3-(ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3256)の製造
標題の化合物を、次のとおりに合成図2Rに従って製造した。
E-3-[4'-ヒドロキシビフェニル-3-イル]-N-ヒドロキシアクリルアミド(ST3284)の製造
標題の化合物を、下記に報告した次の合成図3Rに従って製造した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 6.51 (1H, d, -CH=, J = 16Hz); 6.85 (2H, d, 2Ar, J = 8.93 Hz); 7.35-7.80 (7H, m, 6Ar + -CH=); 9.03 (1H, brs, -CONHOH); 9.60 (1H, brs, -OH); 10.50 (1H, brs, -CONHOH)。
E,E-5-ビフェニルイル-ペンタジエノイン酸 N-ヒドロキシアミド(ST3400)の製造
標題の化合物を、下記に報告した合成図4Rに従って製造した。
E-3-[4'-ジメチルアミノビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(ST3444)の製造
標題の化合物を下記に報告した合成図5Rに従って製造した。
細胞毒性結果
ヒドロキサム酸基を持ついくつかのビフェニルおよびフェニルナフチル化合物の細胞毒性効果を本明細書で報告する。これらの分子は、カルボン酸基を持つ対応する化合物からの異なる薬理学的特徴を有する。本発明の試験化合物およびカルボン酸基を持つ対応する化合物の化学構造を図1に報告する。細胞増殖に対する化合物の効果を試験するために、NB4ヒト骨髄性白血病、NCI-H460 非小細胞癌腫細胞、H460/(R9A)(カルボン酸を持つ化合物に対する耐性:ST1898、ST1926、ST1964)、HCT-116ヒト大腸癌腫細胞、IGROV-1およびIGROV-1/Pt (感受性卵巣癌腫およびプラチナ耐性卵巣癌腫細胞、各々)を使用した。NB4およびNCI-H460 腫瘍細胞を10% 胎児ウシ血清(GIBCO)を含有するRPMI 1640で増殖させ、HCT-116 腫瘍細胞を、10%胎児ウシ血清(GIBCO)を含有するMcCoy's 5A中で増殖させ、IGROV-1 および IGROV-1/Pt を10%胎児ウシ血清(GIBCO)含有DMEM中で増殖させた。
結果
急性前骨髄球性白血病(APL)は、核のレチノイン酸受容体(RAR)αを含む異常な融合タンパク質の発現をもたらす特有の染色体転座による急性骨髄球性白血病の形態である。これらの融合タンパク質は、腫瘍遺伝子として作用し、分化阻害および白血病性クローンの増殖に関与し得る。大多数のAPL患者において、転座は染色体15および17に関するもので、前骨髄球性白血病(PML)-RARαの合成に導く。APLは、細胞分化アプローチを用いて処理され得る新生物疾患の唯一の例を示すものとして、集中的に研究された対象である。APL患者は、白血病性芽球に最終分化型好中球の多くの特徴を獲得させるオール-トランスレチノイン酸(ATRA)を用いて臨床的寛解期へと誘導される。これらは、寿命が短く、またプログラムされた細胞死またはアポトーシスの自然のプロセスを受ける傾向を包含する。
Claims (18)
- 下記の群から選択される請求項1記載の式(I)の化合物:
E-3-(4’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
E-3-[3’-(1-アダマンチル)-4’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-[4-(8-アダマンタン-1-イル-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
E-3-(3'-アダマンタン-1-イル-2-クロロ-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
E-3-(3'-アダマンタン-1-イル-4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
E-3-(4'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオルアミド;
E-3-(4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
E-3-(3’-クロロ-4’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
E-3-[4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
E-3-[4’-シアノ-ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;および
E-3-[4’-クロロビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド。 - 活性成分として請求項1または2のいずれかに記載の化合物および少なくとも一つの医薬的に許容し得る賦形剤および/または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 腫瘍病変の処置のための請求項4記載の組成物。
- 腫瘍が同処置のために使用した他の抗腫瘍剤に薬物耐性を示している、腫瘍病変の処置のための請求項4記載の組成物。
- 腫瘍病変が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ性白血病、急性前骨髄性白血病、脊髄性白血病、単球白血病、巨核芽球細胞白血病およびホジキン疾患からなる群から選択される、請求項5または6に記載の組成物。
- 活性成分が1以上の既知の抗腫瘍剤と併用される、請求項4〜7のいずれかに記載の組成物。
- 既知の抗腫瘍剤が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン薬剤、挿入化合物、代謝拮抗薬、ビンカアルカロイドを含む天然産物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサンおよび細胞分化作用化合物からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 細胞分化作用抗腫瘍化合物がオール-トランスレチノイン酸である、請求項9記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物と少なくとも一つの医薬的に許容し得る賦形剤および/または希釈剤とを混合することを含む、請求項4〜10のいずれかに記載の組成物を製造するための方法。
- 腫瘍病変の処置のための医薬を製造するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 腫瘍が同処置のために使用される他の抗腫瘍剤に対して薬物耐性を示す、腫瘍病変の処置のための医薬の製造のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 腫瘍が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、脊髄性白血病、単球白血病、巨核球白血病およびホジキン疾患からなる群から選択される、請求項12または13記載の使用。
- 腫瘍が急性前骨髄球性白血病である、請求項14記載の使用。
- 化合物が1以上の既知の抗腫瘍剤と併用される、請求項12または13に記載の使用。
- 既知の抗腫瘍剤がオール-トランスレチノイン酸である、請求項16記載の使用。
- 請求項12〜15のいずれかに記載の疾患に罹患している哺乳動物を処置するための、請求項1または2の化合物を治療上有効量含む医薬組成物。
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