JP5058822B2 - 心臓の状態を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、一般に1つ以上の治療薬を心臓に送達することによって心臓の状態を処置するための組成物および方法に関する。
心虚血
心虚血は、冠状動脈内の血流が制限されるときに生じる。制限された血流は、動脈の内壁または内層における斑の蓄積が原因であることが最も通常である。制限された血流のために、最適な量の酸素および栄養分を得ることができない心筋細胞は、最適なレベル以下で機能し、死滅し得る。最終的に心臓は、血液を効率的に送り込むことができなくなる。心虚血のエピソードは、異常な心拍リズム(不整脈)を引き起こし得、失神または心拍停止のいずれかおよび心臓性突然死につながり得る。心筋の衰弱(心筋症)もまた生じ得る。血餅が斑によってすでに狭められた動脈を通過する血流を完全に妨害するとき、心臓発作が起き得る。
虚血性心臓外傷は、心虚血の結果として、心筋層によって維持される。細胞レベルにおいて、虚血性心臓外傷は、境界域または細胞が典型的に遅延性の死滅を起こしている「危険にさらされている部分(volume at risk)」(VAR)によって囲まれる細胞壊死の中心の領域によって特徴付けられる。心筋梗塞および再灌流後の心筋細胞喪失の実質的な部分は、この領域内のアポトーシスから生じることが示されている。さらに、梗塞した領域への炎症細胞の補充の結果として、さらなる外傷が起きる。炎症細胞は、走化性サイトカインおよび細胞傷害性サイトカインならびに他の炎症分子を放出するので、外傷の部分を拡大する(非特許文献3)。細胞死および外傷のこれらの形成は、最終的に心不全につながり得る。
うっ血性心不全は、最も重篤な心臓の状態の結果である。この病理学的状態は、心臓が、組織を代謝するのに必要な量に比例した速度で血液を送り込むことをできなくする異常な心筋層の機能によって特徴付けられる。その状態は、心筋への一次損傷または慢性的に過剰な仕事量に起因する心筋への二次損傷によって生じ得る。いずれの場合においても、うっ血性心不全の根拠は、不完全な心筋層の収縮である。
Grines et al.,J.Am.Coll.Cardiol.(2003)42:1339−1347 Grines et al.,Am.J.Cardiol.(2003)92:24N−31N Calvillo et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2003)100:4802−4806 Lyn et al.,Physiol.Genomics(2000)2:93−100 Lovell and Mathur,Cell Prolif.(2004)37:67−87 Dawn et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.(2005)102(10):3766−3771 Mariani et al.,Ital.Heart J.(2004)5:340−342 Matsui&Rosenzweig,Curr.Atheroscler.Rep.(2003)5:191−195
表1は、本発明の分子に対する配列番号を示す(配列番号:1〜348)。欄1は、内部の名称識別番号(FP ID)を示す。欄2は、核酸配列のオープンリーディングフレームに対するヌクレオチド配別番号を示す(配列番号:N1)。欄3は、ポリペプチド配列に対するアミノ酸配列識別番号を示す(配列番号:P1)。欄4は、供給源のクローンまたは配列のポリペプチド識別番号を示す(供給源 ID)。
本発明の組成物および方法およびキットは、心臓の状態の処置に有用であり、これらの状態としては、虚血、虚血性心臓外傷、心不全、うっ血性心不全、心筋梗塞、冠状動脈疾患および心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。これらはまた、細胞の生存、分化、増殖および再生の促進に有用である。
本発明は、心臓の状態を処置するための組成物および心臓の外傷の部位へ1つ以上の治療薬を含む組成物を送達することによって心臓の状態を処置するための方法を提供する。送達は、心臓領域に局所的であってもよいし、または静脈内であってもよい。局所送達と静脈内送達との両方は、治療的に有効な濃度の薬剤を治療的な作用が必要である部位へ提供し得る。いくつかの実施形態において、局所送達は、可能性のある望ましくない全身性副作用を回避し得る。
定義
「心臓の状態」とは、健常な状態もしくは正常な状態と異なる症状または他の同定因子によって同定され得る心臓の状態のことである。用語「心臓の状態」は、心臓に影響を及ぼす、障害、症候群、疾患および損傷を含む。心臓の状態としては、心不全、例えば、うっ血性心不全;虚血状態、例えば、心筋梗塞;高血圧性状態;先天性の状態;感染性状態、例えば、心内膜炎;良性腫瘍および悪性腫瘍を含む増殖性疾患;ならびに冠状動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。心臓の状態としてはまた、心筋層の疾患、例えば、心筋炎、心筋症および線維症;心臓周囲の疾患、例えば、心膜炎;ならびに内心膜性疾患および弁の疾患、例えば、狭窄症および脱出症が挙げられる。
本発明は、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよび本発明の他の治療薬を含む薬学的組成物を含む組成物を提供する。この組成物は、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは他の治療薬の所望の用途に従って選択される緩衝液を含み得、そしてまた意図される用途に適切な他の物質を含み得る。当業者は、意図される用途に適した、当該分野で公知の適切な種々の緩衝液を容易に選択し得る。いくつかの場合において、組成物は、当該分野で公知であり、本明細書中に詳細に議論される必要がない種々の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば、Gennaro,A.R.(2003)Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus.20th ed.,Lippincott,Williams,&Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel et al.,eds.,7th ed.,Lippincott,Williams,&Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,3rd ed.,Amer.Pharmaceutical Assocを含む種々の出版物中に十分に説明されている。
本発明は、治療的なポリペプチドまたはそれらのフラグメントをコードする核酸組成物を包含する。本発明のポリヌクレオチドとしては、本明細書中に記載されるように、FGF、EGF、PDGFおよびIGFをコードするポリヌクレオチドが挙げられる。
本発明は、心臓の状態を処置するのに有用であるポリペプチドを提供する。本発明のポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸、コードされるアミノ酸およびコードされないアミノ酸、化学的または生化学的に改変されたか、誘導体化されたか、または特製のアミノ酸、アミノ酸アナログ、ペプチド模倣物およびデプシペプチドならびに改変されたペプチド骨格か、環状ペプチド骨格か、二環式ペプチド骨格か、環状デプシペプチド(depsicyclic peptide)骨格または二環式のデプシペプチド(depsibicyclic peptide)骨格を有するポリペプチドを含み得る任意の長さのアミノ酸の多量体型を含む。それらは、一本鎖タンパク質ならびに多量体を含む。それらはまた、結合体化タンパク質、融合タンパク質(グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質、異種のアミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種のリーダー配列および相同なリーダー配列を有する融合タンパク質、N末端のメチオニン残基を有するかまたは有さない融合タンパク質、ペグ化された(pegolyated)タンパク質および免疫学的に標識されたか、またはhis標識されたタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない)を含む。天然に存在するタンパク質の変形がまた、天然に存在するタンパク質と相同かまたは実質的に類似であり、ならびに、様々な種由来のホモログと一致する場合、このような変形が、本発明のポリペプチドに含まれる。ポリペプチド配列の改変体は、対象ポリペプチドと比較して挿入、付加、欠失または置換を含む。本発明のポリペプチドはまた、ペプチドアプタマーを含む。
本発明によって包含される治療的なポリペプチドには、上記で述べた成長因子およびタンパク質などのように明確に同定された治療的なポリペプチドの生物学的に活性なフラグメントおよびアナログが含まれることが理解される。従って、例えば、EGFとの言及は、全長EGFだけでなく、EGFの生物学的に活性なフラグメントおよびアナログもまた包含する。生物学的に活性なフラグメントまたはアナログは、虚血性心臓外傷または他の心臓の状態を処置することができる。特定の治療的なポリペプチドのアナログは、アミノ酸配列の差もしくは配列に影響を与えない改変(例えば、翻訳後修飾)またはその両方によって治療的なポリペプチドと異なり得る。本発明のアナログは、一般に、治療的なポリペプチドのアミノ酸配列の全部または一部と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも99%のアミノ酸同一性を示し得る。生物学的に活性なフラグメントおよびアナログが虚血性心臓外傷または他の心臓の状態を処置する能力をアッセイするための方法は、当該分野で公知であり、例えば、本明細書中に記載される方法である。
例えば、膜関連タンパク質の細胞外のドメインまたは分泌タンパク質の成熟型を含む多くのタンパク質について、1つ以上のアミノ酸が、生物学的機能を実質的に喪失せずにN末端またはC末端から欠失され得ることは当該分野で公知である。例えば、Ron et al.,J.Biol.Chem.(1993)268:2984−2988では、3、8または27アミノ末端のアミノ酸残基を喪失してもヘパリン結合活性を有する改変KGFタンパク質について報告された。
上記で議論したタンパク質の末端の欠失型に加えて、本発明の治療的なポリペプチドのいくつかのアミノ酸配列が、タンパク質の構造または機能に重大な影響を与えずに変更され得ることは、当業者によって理解され得る。配列中のこのような差が、企図される場合、その差は、活性を決定するタンパク質上の重要な範囲に存在し得ると念頭に置かれるべきである。
当業者が、認識し得るように、本発明の治療的なポリペプチドは、異種の分子、例えば、キメラポリペプチド分子を生じるポリペプチドと結合され得る。これらの融合分子は、精製を促進し得る。これらは、インビボにおいて長い半減期を提供する。この延長は、例えば、ヒトCD4−ポリペプチドの初めの2つのドメインおよび哺乳動物免疫グロブリンの重鎖または軽鎖の定常領域の種々のドメインからなるキメラタンパク質において報告されている。例えば、EP0394827;Traunecker et al.,Nature(1988)331:84−86。例えば、Fountoulakis et al.,J.Biochem.(1995)270:3958−3964によって記載されているように、免疫グロブリン部分に起因するジスルフィド結合した二量体の構造を有する融合タンパク質はまた、治療的なタンパク質またはタンパク質フラグメント単独よりも、他の分子を結合および中和するときにより効率的であり得る。異種のポリペプチドの誘導体化に適した化学的部分としては、本明細書中および米国特許第6,686,179号および米国特許出願第60/589,788号および同第60/654,229号にさらに記載されているように、例えば、水溶性ポリマーなどのポリマー、スクシニル基、免疫グロブリンの定常ドメイン、ヒト血清アルブミンの全部または一部;フェチュインA;フェチュインB;ロイシンジッパードメイン;テトラネクチン三量体形成ドメイン;マンノース結合タンパク質(マンノース結合レクチンとしても知られる)、例えば、マンノース結合タンパク質1;およびFc領域が挙げられる。融合タンパク質を作製する方法は、当業者に周知である。
カテーテル法
心臓のカテーテル法は、心臓の右側または左側へのカテーテル(代表的には、細い可撓性の管)の通過を含む心臓への局所送達方法の一例である。一般にこの手順は、心臓またはその血管についての診断的情報を得るためか、または一定のタイプの心臓の状態においてバルーン血管形成術などの治療的な介入を提供するために実施される。心臓のカテーテル法は、心房(heart’s chamber)における血圧および血流を測定するため、血液サンプルを心臓から回収するためおよび透視と呼ばれるX線技術を使用して心臓の動脈を調べるために使用され得る。心臓のカテーテル法は、先天性の心臓欠損症を検査または処置するために乳児および小児に対しても実施され得る。この技術は、本発明において開示されるように、心臓の状態を処置するための心筋層への治療薬の局所送達のための方法においては使用されてこなかった。
治療的な組成物はまた、心筋(心筋層)への直接注入によって心臓に送達されている。直接注入は、開心術の間、実施され得る。心臓の手術の可視化は、心筋層への正確な移植を促進する。直接注入はまた、撮像法の使用によって導かれる、胸壁を通過して治療的な組成物を注入することによって心臓への外科的な接触なしに実施され得る。リアルタイムの情報を提供する任意の公知のイメージング技術は、本明細書中に開示される心筋層への本発明の治療的な組成物の注入の方法を用いる用途に適している。例えば、心エコー検査および他のリアルタイムイメージング技術は、直接注入を導くために使用され得る。
治療薬は、ゲル組成物中に送達され得る。ゲル組成物は、治療薬の時間をかけた制御された放出および徐放の利点を提供する。ゲル組成物は、ゲルを形成するポリマーを溶解する生体適合性のポリマーおよび溶媒を含み得る。ゲル組成物はまた、界面活性剤、粘性調節剤、錯化剤、酸化防止剤、他のポリマーなどを含む他の物質を含み得る。ゲルの粘性は、治療薬の所望の放出動態を調節するために、例えば、ポリマーの濃度を変更することによって改変され得る。温度感受性ポリマーを使用するとき、ゲル組成物は、患者への投与の前は液体であり得、そして患者の中でゲルになり得る。使用され得る生体適合性のポリマーは、生分解性であり得、そしてこれらとしては、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポロキサマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサンおよび共重合体、ターポリマーならびにこれらの混合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明はさらに、本発明に記載の用途、例えば、虚血性心臓外傷を処置するための、心臓のカテーテル法または心筋層への治療薬の直接注入を含む局所送達に適したデバイスを備えるキットを提供する。デバイスは、使える状態である滅菌された容器に事前に包装され得る。キットはさらに、治療薬および心臓の状態を処置するために使用される最終的な組成物を調製するために必要な他の物質を含み得る。1つの実施形態において、キットは、注入可能な形態の単位用量の治療薬を含む。注入用の単位用量形態は、滅菌水、通常の食塩水または別の薬学的に許容可能な担体中の溶液として組成物中に治療薬を含み得る。1つの実施形態において、キットは、患者における心臓の状態を処置するための治療薬(例えば、線維芽細胞成長因子(FGF)(例えば、FGF−1、FGF−2、FGF−4、FGF−5、FGF−6、FGF−8、FGF−9、FGF−16およびFGF−17);インスリン様成長因子(IGF)(例えば、IGF−1、IGF−2、IGF1eおよびMGF);VEGF−Cなどの血管内皮成長因子(VEGF);ニューレグリン(NRG)などの上皮成長因子(EGF)ファミリーメンバー(例えば、NRG−1α、NRG−1β、アンフィレグリン、Epigen、エピレグリン、HB−EGF、EGF、ベータセルリンおよびベータセルリンスプライスバリアント(配列番号180));血小板由来成長因子(PDGF)(例えば、PDGF−A、PDGF−B、PDGF−C、PDGF−DおよびA、B、CまたはDポリペプチドの2つのポリペプチドから構成されるPDGF(例えば、PDGF−AA、PDGF−BB、PDGF−CC、PDGF−DDおよびPDGF−AB);オンコスタチンM;肝細胞成長因子(HGF);トランスフォーミング成長因子(TGF)(例えば、TGFα、TGFβ2およびTGFβ3);エンドセリン−1;仮説タンパク質XP_098916(配列番号20);TNF−αおよびTNF−β;インターフェロン−αl;トレフォイルファクター2などのトレフォイルファクターファミリーのメンバー;白血病抑制因子(LIF);インターロイキン(例えば、IL−1α、IL−1β、IL−6およびIL−11);G−CSFスプライスバリアント(配列番号183);chro10orf58;sushi反復配列含有タンパク質−X連鎖2;サイモシンβ4;アンギオテンシン−IIならびに/またはそれらの生物学的に活性なフラグメントもしくは改変体)の単位用量を含む。1つの実施形態において、キットは、その使用のための指示書を備える。これらの指示書は、心臓の状態を処置するときの治療薬の付随の利点を説明し得、そして種々の形態で提供され得る。適切な形態としては、印刷された情報、コンパクトディスクなどが挙げられる。カテーテルを含む適切なデバイス;治療薬;および単位用量は、本明細書中に記載されたものである。
成体のマウス(C57BL/6J系統、Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)の心臓の幹細胞を、Messina et al.,Circ.Res.(2004)95:911−921によって説明されている方法を使用して単離および増殖した。簡潔には、単離された心筋層の組織を、1〜2mm3片に切断し、Ca2+−Mg2+を含まないリン酸緩衝液(PBS)(cat#21−031−CM、Mediatech、Herndon、VA)で洗浄し、そしてトリプシン(cat#15090−046、Invitrogen、Carlsbad、CA)およびコラゲナーゼIV(cat#M1927、Sigma、St.Louis、MO)で消化した。このようにして得られた細胞を、廃棄した。残った組織断片を、Iscove改変ダルベッコ培地(IMDM)(cat#12440、Invitrogen、Carlsbad、CA)、ウシ胎児血清(FBS)(cat#35−015−CV、Mediatech、Herndon、VA)、ペニシリンおよびストレプトマイシン(cat#15140−122、Invitrogen、Carlsbad、CA)、L−グルタミン(cat#25030−081、Invitrogen、Carlsbad、CA)および2−メルカプトエタノール(mecaptoethanol)(cat#M6250、Sigma、St.Louis、MO)を含んだ外植片完全培地(CEM)で洗浄した。洗浄された組織断片を、CEM中で外植片として培養した。数週間後、小さい、澄んだ相の細胞が、接着性外植片から発生した線維芽細胞様細胞の層に移動した。その澄んだ相の細胞を、Ca2+−Mg2+を含まないPBS、ヴェルセン(cat#15040−066、Invitrogen、Carlsbad、CA)、トリプシンおよびEDTAを使用して洗浄することにより回収した。
カルディオスフィア増殖に対する種々の成長因子を含む様々な物質の効果を試験するために、実施例1において回収された小さい澄んだ相の細胞を、カルディオスフィア生育培地(CGM)(Messina et al.,Circ.Res.(2004)95:911−921)を含むポリ−D−リシンがコートされた24ウェル細胞培養プレート(cat#354414、Becton Dickinson(BD)、Franklin Lakes、NJ)の1ウェルあたり1×105細胞の密度で播いた。培地CGMは、IMDM、DMEM/F12培地(cat#11330−032、Invitrogen、Carlsbad、CA)、B27(cat#17504、Invitrogen、Carlsbad、CA)、2−メルカプトエタノール、上皮成長因子(EGF)(cat#13247−051、Invitrogen、Carlsbad、CA)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)(cat#13256−029、Invitrogen、Carlsbad、CA)、カルジオトロピン−1(cat#438−CT−050、R&D、Minneapolis、MN)およびトロンビン(cat#1473−SE−010、R&D、Minneapolis、MN)を含んでいた。この細胞を、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。一晩のインキュベーションの後、CGMを、血清または成長因子を含まない(ネガティブコントロールとして使用される「基本培地」処置)または各々100ng/mlの個別の試験成長因子(例えば、EGF、FGF−1、FGF−2、FGF−3、FGF−4、FGF−5、FGF−7、FGF−9、FGF−10;Invitrogen、Carlsbad、CAから入手したEGFを除いてR&D、Minneapolis、MNから入手)を含む、2%B27を補充した、35%IMDM/65%DMEM Ham F12混合物を含む基本培地に置換した。ポジティブコントロールとして、いくつかの細胞をCGM中でインキュベートした。この細胞を、10日間これらの様々な処置で維持した。10日間のインキュベーションの5日目に、細胞を新鮮培地に移した。10日間のインキュベーションの10日目に、懸濁液中のカルディオスフィアの数を数え(図9)、そして培養物の写真を撮影した(図10および11)。
別個の実験において、インビトロでのカルディオスフィア増殖に対するPDGF−BB(100ng/ml)(R&D、Minneapolis、MN)の効果を、実施例2に記載した方法を使用して測定した。結果を、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロール(それぞれ「完全培地」および「基本培地」)とともに図11に示す。カルディオスフィアは、基本培地においては発生しなかったが、他方、完全培地中で生育した培養物は、多くのカルディオスフィアを発生した。PDGF−BBの存在下で生育した培養物はまた、多くのカルディオスフィアを発生し、このことは、PDGF−BBが、カルディオスフィア増殖を刺激したことを示唆する。
カルディオスフィア増殖に対する種々のEGFファミリーメンバーの効果を調査した。実施例1における方法を使用して得られたカルディオスフィアを、トリプシンを用いて剥離および解離し、そして2%B27を補充した35%IMDM/65%DMEM Ham F12混合物を含む基本培地(BM)を含むポリ−D−リシンでコートされた24ウェル細胞培養プレート(cat#354414、Becton Dickinson(BD)、Franklin Lakes、NJ)に1ウェル当たり1〜2×105細胞の密度で播いた。あるいは、実施例1の方法によって得られたカルディオスフィアを、フィブロネクチンでコートされたプレート上で増殖させ、次いで基本培地(BM)を含むポリ−D−リシンでコートされた24ウェル細胞培養プレート(cat#354414、Becton Dickinson(BD)、Franklin Lakes、NJ)中に1ウェルあたり1〜2×105細胞の密度で播いた。その培養物を、37℃、5%CO2で一晩または2日間に亘ってインキュベートした。次いで試験されるEGFファミリーメンバーの各々を、100ng/mlで別個の培養物に添加した。試験されたEGFファミリーメンバーは、R&D、Minneapolis、MNから入手され、それらとしては:アンフィレグリン(cat#262−AR)、Epigen(cat#1127−EP)、エピレグリン(cat#1195−EP)、HB−EGF(cat#259−HE)、TGFα(cat#239−A)、EGF(cat#236−EG)、ベータセルリン(cat#261−CE)、ヘレグリンα(cat#296−HR)およびNRG−1−β1−HRG−β1(cat#396−HB)が挙げられる。ポジティブコントロールとして、いくつかの細胞をCGM中でインキュベートした。その培養物を5〜7日間インキュベートした。次いで各培養物中のカルディオスフィア集団を数えた。培養物の形態の写真は、Zeiss KS300 3.0写真ソフトウェア(Carl Zeiss、Oberkochen、Germany)を備えた光学顕微鏡に装着されたAxioCam HRc デジタルカメラ(Carl Zeiss、Oberkochen、Germany)を使用して得た。
生後1日のラット由来の心室の部分を回収した。D1、D2およびD3作用溶液(working solution)を含む消化作用溶液を、Cellutronlife Technologies(cat#nc−60631、Highland Park、NJ)から販売されている新生仔ラット/マウス心筋細胞単離キットを使用して調製した。詳細には、D1作用溶液を、5mlのD1原液および45mlの滅菌水を用いて調製した。2種類のD2作用溶液を調製した。各々のD2作用溶液は、20mlのD2原液、28mlの滅菌水、2mlのEC(酵素コラゲナーゼ)緩衝液を含み、混合し、そして0.22マイクロメートル(μm)フィルターで濾過した。2種類のD3作用溶液を調製した。各々のD3作用溶液は、25mlのNS(新生仔播種)培地、1(1)本の15mlのD3原液を含み、そして最終体積を40mlにした。
Scientific、Houston、TX、cat#1150049S)の撹拌速度設定で、撹拌プレート上で12分間撹拌した。次いで単離された細胞の上清を15mlチューブに移し、そして遠心機(Kendro、Germany、cat#75004377)に置いた。上清を、室温にて1200rpmで2分間遠心し、細胞ペレットを得た。細胞ペレットを5〜10mlのD3作用溶液に再懸濁し、そして単離手順の最後まで室温に放置した。D1、D2およびD3作用溶液を用いた上記で説明した工程を、処理された心臓組織のすべてが消化されるまで、それぞれ5〜11回繰り返した。消化された細胞を、細胞濾過器を使用して濾過し、その細胞を、濾紙の表面上のまわりにピペットを動かすことによって濾紙の上からピペットで移した。
実施例5から回収された細胞を、0.1ミリモル(mM)ブロモデオキシウリジン(BrdU)溶液(Sigma、Steinheim、Germany、cat#B5002−250mg)を補充したNS(新生仔播種)培地(Cellutronlife Technologies、Highland Park、NJ、cat#M−8031)中に6×105細胞/mlの密度に希釈した。次いで希釈した細胞を、96ウェルPrimariaTMプレート(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ、cat#353872)に100マイクロリットル(μl)/ウェルの体積で播き、第1日目に一晩、37℃、5%CO2でインキュベートした。
アッセイフィルタープレート(96ウェル;cat#MSBVN1250、Millipore、Molsheim、France)を、100μlのアッセイ緩衝液で洗浄し、次いで減圧した。アッセイ緩衝液は、カルシウムおよびマグネシウムを含まないダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)(Mediatech Inc.、Herndon、VA、cat#21−031−CV)および0.2%BSA(Serologicals Protein Inc.Kankakee、IL、cat#82−002−4)を含んだ。
第1日目に、新生仔ラット心筋細胞を、96ウェル白色/透明底面組織培養プレート(BD Biosciences、Bedford、MA、cat#353947)中の100μlのNS培地(Cellutron Life Technologies、Highland Park、NJ、cat#M−8031)に1ウェル当たり3×104細胞の密度で播いた。播いた後、周縁効果を最小限にするためにプレートを30分間組織培養フード中に残した。次いで、37℃、5%CO2で一晩、恒温器内に置いた。第2日目に、培地を、1ウェル当たり90μlの飢餓培地(1%BSAの低グルコース(5mM)DMEM)に6時間交換した。飢餓培地を、10μlのネガティブコントロール培地、インスリンを含むポジティブコントロール培地または試験因子を含む試験培地に交換し、20分間インキュベーションした。コントロール培地または試験培地を、50μlの標識培地中の1uCi3H−デオキシグルコース(PerkinElmer Life Science、Boston、MA、cat#NET−331A)、1%BSAおよびグルコースを含まないDMEM中の10μMの冷デオキシグルコース(Sigma、Steinheim、Germany、cat#D−3179)を含む50μlの3H標識培地で交換した。その細胞を、15分間標識し、次いで細胞を、カルシウムおよびマグネシウムを含む氷冷PBSで3回洗浄した。洗浄工程後、PBSを50μlの0.05N NaOHに交換し、各ウェルに適用して細胞を溶解させた。次いで150μlのmicroscint40(PerkinElmer Life Science、Boston、MA、cat#D−6013641)を、各ウェルにゆっくり加え、プレートを密封テープ(PerkinElmer Life Science、Boston、MA、cat#6005185)で密封し、そしてプレートの底面を、白色の裏張りテープ(PerkinElmer Life Science、Boston、MA、cat#6005199)で覆った。各ウェルの放射能を、Windows(登録商標) XP(登録商標)に基づくオペレーティングソフト(PerkinElmer Life Science、Boston、MA)を備えたTopCount NXTを使用して計測した。結果を、図8Cに示す。
成体のマウス心臓の幹細胞(カルディオスフィア)を、Messina at al.,Circ.Res.(2004)95(9):911−921に従って実施例1において記載したように単離および増殖した。カルディオスフィア増殖に対するFGF9、エピレグリンおよびPDGF−BBの効果を、個別に、かつ組み合わせて、インビトロにおいて計測した。カルディオスフィアを、トリプシンを用いて剥離および解離し、次いで96ウェルプレートに1ウェル当たり4×104細胞の密度または24ウェルプレートに1ウェル当たり1〜2×105細胞の密度でポリ−D−リシンコートされた培養プレート上に播いた。カルディオスフィアを、2%B27を補充した35%IMDM/65%DMEM HamF12混合物を含む基本培地(BM)中で維持した。あるいは、実施例1の方法によって得られたカルディオスフィアを、フィブロネクチンコートされたプレート上で増殖し、次いでポリ−D−リシンコートされた培養プレートに、96ウェルプレートに1ウェル当たり4×104細胞の密度または24ウェルプレートに1ウェル当たり1〜2×105細胞の密度で基本培地中に播いた。この培養物を、37℃、5%CO2で一晩または2日間インキュベートした。図6に示すように、成長因子を、完全増殖培地(CGM)(Messina at al.,Circ.Res.(2004)95(9):911−921)中に0〜300ng/mlにわたる濃度で加え、そして5〜7日間インキュベートした。その培養物を、Zeiss KS300 3.0ソフトウェアを使用して光学顕微鏡に装着されたAxioCam HRc(Carl Zeiss、Germany)を用いて写真撮影し、その形態を評価し、そしてカルディオスフィアの数を数えた。
心臓の状態を有する患者を、本発明の治療的な薬学的組成物および方法を用いて処置することができる。投与すべき薬学的組成物ならびに頻度および用量を決定するために、その薬学的組成物を提供し、種々の因子が考慮される。それらの因子としては、心臓の状態の重症度、心臓の状態の根元的な原因ならびに患者の身体的、代謝的および免疫学的特性が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物は、カテーテルを使用して、心筋層への直接注入によって、または全身性注入によって投与され得る。患者は、心臓の状態にいかなる変化についてもモニターされ、処置に使用された薬学的組成物および方法を、必要に応じて改変する。
Claims (15)
- 第1の治療薬を含む、虚血性心臓外傷、うっ血性心不全、心筋梗塞、冠状動脈疾患および/または心筋症の処置のための組成物であって、該第1の治療薬は、少なくとも1つの単離されたポリペプチドを含み、
該組成物は、ヒト被験体の心臓への全身送達または局所送達のためのものであり、該第1の治療薬は、FGF9、エピレグリン、またはPDGF−BBから選択される、組成物。 - 前記組成物が、さらに、FGF9、エピレグリン、またはPDGF−BBから選択される、前記第1の治療薬とは異なる第2の治療薬を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらに、FGF9、エピレグリン、またはPDGF−BBから選択される、前記第1および第2の治療薬とは異なる第3の治療薬を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記第1の治療薬がFGF9であり、前記第3の治療薬がエピレグリンである、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療薬の少なくとも1つが、融合分子である、請求項1に記載の組成物。
- 前記融合分子が、融合パートナーを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記融合パートナーが、ポリマー、免疫グロブリン分子、スクシニル基、フェチュインA、フェチュインB、アルブミン、ロイシンジッパードメイン、オリゴマー形成ドメイン、マンノース結合タンパク質、マクロファージスカベンジャータンパク質、またはFc領域を含む、請求項6に記載の組成物。
- 生分解性の担体を含む薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記生分解性の担体が、多糖を含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記多糖が、ヒアルロン酸、デキストラン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸および/またはアルギネートを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、生物学的マーカーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、ゲル組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 被験体における虚血性心臓外傷、うっ血性心不全、心筋梗塞、冠状動脈疾患および/または心筋症の処置のためのキットであって、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の組成物、該組成物を心臓に送達するためのデバイス、および該組成物を心臓に注入するための指示書を含む、キット。
- 前記第1の治療薬が、1ng〜10mgの範囲の用量を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の治療薬が、1ng〜50mgの量で前記組成物中に存在する、請求項1に記載の組成物。
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