JP5033794B2 - 麻酔用プロポフォールの時間制御された静脈投与用デバイス - Google Patents
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Description
適切な用量（ｄｏｓｅ）プロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）の決定と、メタリングユニット（ｍｅｔｅｒｉｎｇ ｕｎｉｔ）として作用する注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）ポンプの対応した制御と、のための手順（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）による麻酔用プロポフォール（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ｐｒｏｐｏｆｏｌ）の時間制御された投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）用のデバイスに関する。
多くの医学的介入（ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｏｎｓ）、特に侵襲性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）外科的介入（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）は単なる一般的な麻酔（ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）の下で行われる。該麻酔薬（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ）の精確に時間制御された投与は患者の安全及び処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の成功に重要である。理想的には、麻酔のクール（ｃｏｕｒｓｅ）は長方形プロファイルを有すべきであり、すなわち麻酔は精確に規定された時刻に急速に導入（ｉｎｄｕｃｅｄ）され、次いで或る時間に亘りほぼ一定に保たれ、そして介入の完了後、急いで終了すべきである。麻酔薬は時間で変わる適切な注入レート（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｅ）で投与されねばならない。この目的で、医学は注入レートのプログラミングを可能にする電子制御注入ポンプ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｐｕｍｐｓ）を使う。しかしながら、これは、麻酔のクールを決定する麻酔薬の時間／効果プロファイルが、注入レートと、１連の、患者に関係する解剖学的（ａｎａｔｏｍｉｃａｌ）、生理学的（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、生化学的（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）そして遺伝子的（ｇｅｎｅｔｉｃ）な要因と、の両者に影響される事実で、複雑になっている。麻酔薬が患者のシステム的循環に入るや否や、該物質は該身体内の配分を経る。該麻酔薬はそれが最終的にそこで細胞内に移る、種々の器官へと血流内を運ばる。これらの器官配分動態学（ｏｒｇａｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、例えば、種々の器官内の個別血流レートで決定され、該レートは或る部分母集団（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）（例えば、子供、高齢の病気の患者、妊婦）では典型的健康成人（ｔｙｐｉｃａｌ ｈｅａｌｔｈｙ ａｄｕｌｔｓ）とは実質的に異なり得る。加えて、排出器官（ｅｘｃｒｅｔｏｒｙ ｏｒｇａｎ）（大部分の肝臓、部分的には小腸又は腎臓の様な他の器官も然り）内の代謝レートであるクリアランス（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）は、麻酔の保持（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）と終了（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）に中心的に重要な除去動態学（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を決定する。このクリアランスは又患者関連事項の個人的要因、例えば、年齢、性別、代謝酵素（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ）の表現レベル（ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）、そして除去器官（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｎｇ ｏｒｇａｎ）を通る血流レート、に大いに左右される。
薬物力学的（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ）観点から、これが麻酔のクールを決定するので、特に関心があるのは、その作用部位（ｓｉｔｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ）、脳に於ける麻酔薬の濃度（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の時間クール（ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ）である。
薬物動態学的モデル（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌ）を使って決定される入力機能付きのコンピュータ制御注入ポンプは従来技術から公知であり、“テーシーアイ（ＴＣＩ）”｛＝目標制御注入（ｔａｒｇｅｔ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）｝の用語で商業的に入手可能である。テーシーアイの主な応用は麻酔用プロポフォールの静脈投与の制御である。
特許文献１は用量濃度ルーチン（ｄｏｓｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｒｕｔｉｎｅ）が、該システム内の唯一の患者パラメーターとして体重指数（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｄｅｘ）を使い、該濃度の粗いシミュレーションのみを達成するテーシーアイシステムを説明している。アストラゼネツア（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）からディプリムヒューザーテーエム（ＤｉｐｒｉｆｕｓｏｒＴＭ）として市販される麻酔用プロポフォールのための注入ポンプの制御用の商業的システムがある（非特許文献２３）。特に子供に於ける使用のためのもう１つの注入システムを開発中である（非特許文献１）。従来技術では、プロポフォルの薬物動態学的プロファイル、すなわち投与後の時間の関数としてのその広がり（ｓｐｒｅａｄ）と分布（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は、開いた３コンパートメントモデル（ｔｈｒｅｅ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌ）により説明される（非特許文献２、非特許文献１）。この３つのコンパートメントモデルの中央コンパートメントは血液プール（ｂｌｏｏｄ ｐｏｏｌ）を、１つの周辺（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ）コンパートメントはその作用部位での麻酔薬の濃度の時間クールを説明するいわゆる“効果コンパートメント（ｅｆｆｅｃｔ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）”を、そして第３コンパートメントは低血液灌流（ｌｏｗ ｂｌｏｏｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）を有する器官を表すが、該低血液灌流はその除去に影響する該麻酔薬のゆっくりした再配分（ｓｌｏｗ ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を引き起こす。このシステムの患者関連入力パラメーアーは年齢、体重そして患者血液内の目標濃度である。使われるべき注入レートは、実験データに適合された開いた３コンパートメントモデルに基づいてこれらから計算される。この３コンパートメントモデルでのパラメーター｛該コンパートメントの容積、質量伝達レート（ｍａｓｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒａｔｅｓ）、及び除去レート（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ）｝は、年齢及び／又は体重に左右される。全体システムに中心的に重要なのは、該中央（血液）コンパートメントと効果コンパートメントの間の輸送レート（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｒａｔｅ）（ｋｅｏ）であり、それはその作用部位でのプロポフォールの時間クール、かくして麻酔のクールを究極的に調整する。プロポフォール用の幾つかのこの様なパラメーターセットは文献で刊行されて来た（非特許文献３及び１）。下にある３コンパートメントモデルはインターネット上で見出すことが可能で、公的にアクセス可能である（非特許文献４）。
この公知デバイスの欠点は、これらのあてはめられたモデルパラメーターが下にある実験的研究の患者を表す平均値に過ぎないことである。これらのモデルは該パラメーターが体重及び部分的に年齢にも依存することを考慮することが出来るが、もっと広い個人化と、特定患者への薬物学的動態モデルパラメーターの調整と、の可能性は無い。かくして、説明された該開いた３コンパートメントモデルは、特定患者グループ、例えば子供又は高齢又は病気の患者の生理学的独特さを許容することが出来ない。この例は、子供の脳（プロポフォールの目標器官）内の血流の非線形的な年齢依存性を示す。２才児の体重正規化された血流レートは５歳児に於ける２倍と高く（非特許文献５）、効果コンパートメントでの年齢から独立した質量伝達レート（ａｇｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｓｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒａｔｅ）（Ｋｅ０）では説明出来ない事実である。等しく、身体の組成（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）（水、脂肪及びタンパク質のその相対比率に関する）の年齢関連差異（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）はプロポフォールの配分容積、かくして該動態学に非常に実質的に影響する。同様に、肥満患者のプロポフォールの薬物動態学は体重に依存するばかりでなく、脂肪の比率にも依存する。高齢の及び病気の患者では、子供でも又、代謝レート（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒａｔｅ）の差異は血液及び脳内のプロポフォールレベルに決定的に影響する。中央コンパートメントの容積は肥満及び正常体重の人々では同様であり、それはこの様な個人間では良く灌流された組織の容積の比較的低い変動により説明され得る。他方、特に灌流の乏しい組織を表す周辺コンパートメントは特異的に異なり、それは肥満でのより大きな分布容積に導く。結果として、一般的麻酔の誘起の時間は同様であるが、回復は肥満患者の方が速い（非特許文献６）
。肥満に於けるそれと同様な挙動が新生児（ｎｅｏｎａｔｅ）で観察され、そこでは周辺コンパートメントの容積が成人に於けるより比較的大きく、それは新生児に於ける身体脂肪の比較的高い比率により説明される。新生児は又プロポフォール注入の終了後一般的麻酔からもっと速く目覚めるが、後遺症からは比較的ゆっくりにしか回復せず、それは低下したシステム的クリアランスに帰せられる（非特許文献７）。
。肥満に於けるそれと同様な挙動が新生児（ｎｅｏｎａｔｅ）で観察され、そこでは周辺コンパートメントの容積が成人に於けるより比較的大きく、それは新生児に於ける身体脂肪の比較的高い比率により説明される。新生児は又プロポフォール注入の終了後一般的麻酔からもっと速く目覚めるが、後遺症からは比較的ゆっくりにしか回復せず、それは低下したシステム的クリアランスに帰せられる（非特許文献７）。
麻酔のクールへのこの様な生理学的、解剖学的、そして生化学的又は遺伝子的な特色の影響は、従来技術で公知のデバイスでは不適切にしか説明されてない。開いた３コンパートメントモデルの使用は、身体組成、血流レートそして代謝レート、肥満度（ｏｂｅｓｉｔｙ）又は妊娠（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）、他での年齢依存差（ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）の様な患者の異なる条件を考慮する柔軟さを限定する。
レウイット他（Ｌｅｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．）は静脈投与後のプロポフォールの血漿薬物動態学のシミュレーション用の生理学ベースの薬物動態学モデルを説明している（非特許文献８）。該モデルは成人患者の血漿内のプロポフォールの濃度／時間クールの良い説明を提供するが、該モデルを使って計算された脳内濃度がプロポフォールの効果の現実の時間クールを反映する程度を説明はしない。このモデルの有用性は、実験的相関式（ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｅｑｕａｔｉｏｎ）に基づく患者の脂肪含有量と、プロポフォールクリアランスと、のみが個人的パラメーターとして含まれる事実により更に限定される。より広い患者個人のパラメーター化は行われない。特に、プロポフォールの様な急速分布を伴う物質の全体的分布の動態学（ｅｎｔｉｒｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）への実質的影響を有する、周辺器官への血流レートの個人差が考慮されない。レビット他（Ｌｅｖｉｔｔ ｅｔ ａｌ．）によって刊行されたモデルを使う子供のプロポフォールの薬物動態学のシミュレーションは、該モデルが成人用の平均生理学的パラメーターのみを記述するので、可能でない。更に、レビット他はプロポフォールの血漿の薬物動態学のシミュレーション用モデルのみを説明し、プロポフォールの時間制御された投与用のデバイスを説明しない。
本発明の目的は、説明された従来技術からスタートして、患者の個人的な生理学的、解剖学的、生化学的そして遺伝子的要因を考慮してプロポフォールの精確な時間制御された投与を可能にする改良されたデバイスの開発である。
従って、本発明は、指定された時間目標プロファイルへの、脳内の濃度／時間クールか、又は薬物力学的効果／時間クールか、何れかの繰り返し調整（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）により、個別患者用の投与の最適時間クールを決定するために、ピービーピーケー／ピーデー（ＰＢＰＫ／ＰＤ）モデルを使うデバイスに関する。投与用のこの最適化された時間クールは次いで用量メタリングデバイス用の入力関数（ｉｎｐｕｔ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ）として使われる。生理学的パラメーターの実時間測定と組み合わせて、生理学的知識を使わない従来技術で引用されるブラックボックス（ｂｌａｃｋ−ｂｏｘ）デバイスより実質的に良い閉じた制御サイクルが創られる。
ｆｕｎｃｔｉｏｎ）として使われる。生理学的パラメーターの実時間測定と組み合わせて、生理学的知識を使わない従来技術で引用されるブラックボックス（ｂｌａｃｋ−ｂｏｘ）デバイスより実質的に良い閉じた制御サイクルが創られる。
本発明の最重要特性は生理学ベースの薬物動態学的及び／又は薬物力学的モデル（ピービーピーケー／ピーデー）と、自動的用量メタリングデバイス（ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｄｏｓｅ ｍｅｔｅｒｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）、例えば電子制御注入ポンプ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｐｕｍｐ）と、の組み合わせにある。ピービーピーケー／ピーデーモデルは非生理学的コンパートメントモデルに優る利点を有するが、それは前者が個人的な生理学的、解剖学的、生化学的、そして遺伝子的な要因の薬物動態学及び薬物力学への影響を詳細に説明出来るからである。
本発明のデバイスの略図表現が図１で与えられる。主要素はピービーピーケー／ピーデーモデル（１０１）であり、該モデルは哺乳動物（ｍａｍｍａｌｉａｎ）（特に人間）の身体を説明し、入力値として多数の種々のパラメーターを要する。
１．）投与されるべき麻酔薬の特定物質パラメーター（１０２）。
典型的特定物質パラメーターは、脂肪親和性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）、人体血清アルブミン及び／又は他の血漿タンパク質との結合定数（ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ）、非結合血漿部分、水性バッフアー溶液又は小腸ジュース（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｊｕｉｃｅ）内への溶解性（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）、分子のサイズ｛分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ）又はモル体積（ｍｏｌａｒ ｖｏｌｕｍｅ）として表された｝、肝性（ｈｅｐａｔｉｃ）及び／又は腎性（ｒｅｎａｌ）のクリアランス、例えば、人工的又は生物学的膜を介した、透過係数（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）、そして血漿（又は血液）及び種々の器官の間の平衡分布係数（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）、の様な物理化学的パラメーターを含む。
２．）関係患者の特性である特定種の生理学的、解剖学的、生化学的、及び／又は遺伝子的な入力パラメーター（１０３）。これらの種類のパラメーターは、特に、体重、全身体容積に対する個別器官の容積比率、個別器官内の血流レート、個別器官内の水、脂肪、そして脂質（ｌｉｐｉｄ）の比率、のみならず、代謝的に活性の酵素（特に肝臓及び小腸内の）の表現（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）及び機能（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）又は細胞膜を通しての分子の活性の輸送（ａｃｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ
）用のタンパク質の表現と機能を特徴付けるバラメーター、を含む。これらのパラメーターは直接測定されるか、又はそれらは、或る母集団について、年齢、性別、体重及びやせたボデイマス（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）の様な容易に測定される患者パラメーターと相関付けられる（非特許文献９）。これらのパラメーターの或るもの又は幾つかは本発明の手順で使われる。又血流レートの様にこれらのパラメーターの或るもの又は幾つかは時間が経って変化するので、シミュレーション時のこれらの変化を考慮することが賢明である。
）用のタンパク質の表現と機能を特徴付けるバラメーター、を含む。これらのパラメーターは直接測定されるか、又はそれらは、或る母集団について、年齢、性別、体重及びやせたボデイマス（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）の様な容易に測定される患者パラメーターと相関付けられる（非特許文献９）。これらのパラメーターの或るもの又は幾つかは本発明の手順で使われる。又血流レートの様にこれらのパラメーターの或るもの又は幾つかは時間が経って変化するので、シミュレーション時のこれらの変化を考慮することが賢明である。
３．）時間の関数として投与される用量を説明する用量プロファイル（１０４）。
加えて、下記が指定される。
４．）目標器官の生化学的目標に於いて、血漿内、血液内又は直接的に投与されるべき麻酔薬の望ましい濃度／時間クール、又は望ましい効果／時間クールを示す、目標プロファイル｛“ノミナルプロファイル（ＮＯＭＩＮＡＬ ｐｒｏｆｉｌｅ）”、１０５｝。麻酔薬の投与の場合、可能な最も急峻な側面（ｆｌａｎｋｓ）を有する長方形効果プロファイル（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｏｆｉｌｅ）が目的であり、すなわち望ましい麻酔効果は自然に（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ）スタートし、規定された時間に亘り出来るだけ一定に留まり、次いで処置の終了に於いて再び急速に静まる（ｓｕｂｓｉｄｅ）べきである。目標プロファイルは単純な時間関数Ｚ（ｔ）であるか、又は代わりに又は加えて、トレランス範囲（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｒａｎｇｅ）｛最大及び最小値［Ｚｍｉｎ（ｔ）．．Ｚｍａｘ（ｔ）］を有するインターバル（ｉｎｔｅｒｖａｌ）として規定される｝であるか何れかであり得る。
用量プロファイル用に賢明に選ばれたスタート関数（ｓｔａｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）からスタートして、該ピービーピーケー／ピーデーモデルは、考慮下の物質用の個別濃度／時間プロファイル又は効果／時間プロファイルを計算するため１．）又は２．）からの情報を使う｛“現実プロファイル（ＡＣＴＵＡＬ ｐｒｏｆｉｌｅ）”、１０６｝。
原理的には該ピービーピーケー／ピーデーモデルを使って麻酔薬の投与の種々のルートを考慮することが出来る。静脈投与は特に重要であり、望ましい。
繰り返し最適化の助けを得て、投与プロファイルは、シミュレートされた濃度／時間プロファイル又は効果／時間プロファイルが該ノミナルプロファイルにマッチするまで変更される（１０７，１０８）。この数値的最適化の結果として、個別患者の考慮下の物質に望ましい濃度／時間又は効果／時間クールを示すか、又はこれからの最小偏差を示す時間／用量プロファイルが得られる。可能な数値的最適化法は勾配法（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、勾配フリー法（ｇｒａｄｉｅｎｔ−ｆｒｅｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、確率的方法（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）又は進化的方法（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）を含む。特に好まれる勾配法は準ニュートン又はニュートン法（ｑｕａｓｉ−Ｎｅｗｔｏｎ ｏｒ Ｎｅｗｔｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）であり、勾配フリー法の中では、特に入れ子型インターバル法（ｎｅｓｔｅｄ−ｉｎｔｅｒｖａｌｓ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）がある。確率的方法（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）の中では、モンテカルロ法（Ｍｏｎｔｅ−Ｃａｒｌｏ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）が特に好ましく、遺伝子的最適化法（ｇｅｎｅｔｉｃ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）は特に好まれる形式の進化的方法（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）である。
この用量プロファイルは自動用量メタリングデバイスを制御するために最終過程で使われる。
従って、本発明は又麻酔用プロポフォールの時間制御された投与のためのデバイスに関しており、該デバイスが下記の面を有することを特徴とする。
ａ）脳内の望ましい濃度／時間クールか、又は望ましい効果／時間クールを示す、物質依存の目標プロファイル。
ｂ）患者の個人的パラメーターと、投与されるべき麻酔薬の特定物質の入力パラメータと、を考慮して、時間経過で変わり得る用量プロファイルを用いた生理学ベースの薬物動態学的及び／又は薬物力学的シミュレーション。
ｃ）該シミュレートされた時間プロファイルが指定された目標プロファイルと合致（ａｇｒｅｅｓ）するか、又はそれとの最大の達成可能な合致を示すまでの、該用量プロファイルの繰り返し数値的あてはめ（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｆｉｔ）。
ｄ）ｃ）の結果に基づき制御されメーターされる用量デバイス（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｄｅｖｉｃｅ）。
或る場合には、該望ましい薬物動態学的又は薬物力学的目標プロファイルに基づく用量メタリングデバイスを単に調整するのでなく、外部測定パラメーター、例えば脳波（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ）｛イーイージー（ＥＥＧ）｝から得られたパラメーターを、追加入力パラメーターとして含むことが賢明である。特別な実施例では、又麻酔の深さ（ｄｅｐｔｈ）が１つ以上の適当なセンサーでオンラインでモニターされ、該測定された信号は追加入力パラメーターとしてその手順に一体化される。該用量メタリングデバイスの制御は次いで該薬物動態学的又は薬物力学的時間プロファイルにより調整されのみならず、外部測定信号も使う（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｓｉｇｎａｌ）。かくして、例えば、麻酔薬の用量は、もし測定された麻酔の深さが危険レベル（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌ）の下に降下するならば、増加され得る。この方法で、閉じた制御サイクルを創ることが可能であり、該サイクルは、オンライン測定値と生理学的シミュレーションとに基づいて実時間で時間の関数として麻酔薬の用量を最適化する。可能なオンライン測定値は脳波（イーイージー）の助けを得て得られるパラメーター、例えばバイスペクトラルインデックス（ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ ｉｎｄｅｘ）｛ビーアイエス（ＢＩＳ）｝を含むことが出来る。この実施例では、そのセンサーにより示された様に、患者の要求への麻酔薬投与のレートを再調整ために、該生理学的シミュレーションからの薬物力学的又は薬物動態学的プロファイルの既知の応答は投与のレートを変えるよう使われる。もう１つの特殊な実施例では、危険な状態があるなら、センサーからのそれ自身に関する信号が短時間の調整用に使われる（例えば、もし患者が麻酔から早過ぎた覚醒をする危険があるなら）。
パラメーターベースと名付けられた何れの手順も原理的に該シミュレーション手順としての使用に好適であり、特許文献２及び３で請求される手順及び対応する生理学ベースのピーケー／ピーデーモデルは特に好適であり、本発明｛ｗｗｗ．ＰＫ−Ｓｉｍ．ｃｏｍでピーケーシムアール（ＰＫ−Ｓｉｍ（Ｒ））として市販されるもの、非特許文献１０｝の意味で好ましい。このシミュレーション手順は、器官サイズと組成、血流レート、他の様な個別の生理学的及び解剖学的パラメーターの医学的プロダクトの薬物動態学的挙動への影響を時間の関数として考慮する。これらの生理学的及び解剖学的パラメーターは、体重及びボデイマス指数（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）の様な少なく容易に測定されるパラメーターから得られてもよい。加えて、これらのパラメーターは年齢に、性別にそして時には人種に依存する。又特許文献４は如何に生化学的及び遺伝子情報（ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、例えば、代謝的に活性の酵素又は活性のトランスポータ
ー（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）に関する表現データ（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ）が、患者に個別に誂えられた用量を決定するよう使われ得るかを説明している。
ー（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）に関する表現データ（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ）が、患者に個別に誂えられた用量を決定するよう使われ得るかを説明している。
１つの研究が、ピーケー−シムアールで計算された作用部位での麻酔用プロポフォールの濃度／時間クールが現実に麻酔のクールを予測することを示した（非特許文献１１）。この研究はルドブルック他（ＬＵＤＢＲＯＯＫ ｅｔ ａｌ．）（非特許文献１２）の実験データに基づいたが、該ルドブルック他は、麻酔の深さのメザー（ｍｅａｓｕｒｅ）であるイーイージーから得られたパラメーターである、バイスペクトラルインデックス（ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ ｉｎｄｅｘ）｛ビーアイエス（ＢＩＳ）｝と一緒に、静脈投与後の血漿内プロポフォールの濃度／時間プロファイルを決定した。この場合、該測定された血漿濃度／時間クールは麻酔の時間クールと相関しなかった。もしビーアイエスが血漿濃度の関数としてプロットされたら、ヒステレシス曲線が得られる（非特許文献１１）。ピーケー−シムアールを用いたプロポフォール薬物動態学のシミュレーションは該血漿濃度との非常に良い合致を与えた。興味あることは、該血漿に対する脳内のシミュレートされた活性物質濃度はプロポフォールのよりゆっくりした形成を示したが、それは該ビーアイエスプロファイルと良く時間的に合致している。もしルドブルック他により実験的得られた該ビーアイエス値（非特許文献１２）が、ピーケーシムアールにより予測される脳内活性物質濃度の関数としてプロットされれば、該ヒステレシスは崩壊（ｃｏｌｌａｐｓｅｓ）し、それは麻酔の薬物力学的効果に関するシミュレートされた脳プロファイルの予測的性質の強い証拠になる（非特許文献１１）。
用量メタリングデバイスと組み合わされたこのシミュレーション手順は患者の個人的な生理学的、解剖学的、生化学的、そして遺伝子的要因を許容するプロポフォールの望ましい時間制御された投与を可能にする。
本発明の使用のための目標グループは人間と哺乳動物（ｍａｍｍａｌｓ）、特に、家畜類（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、飼育動物（ｂｒｅｅｄｉｎｇ ａｎｉｍａｌｓ）、実験室動物（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ）、試験動物（ｔｅｓｔ ａｎｉｍａｌｓ）、そしてペットを含む。該手順は人間の治療処置又は人間での医療研究での補助として使用のために特に好ましい。
該家畜類及び飼育動物は、牛、馬、羊、豚、山羊、ラクダ、水牛（ｗａｔｅｒ ｂｕｆｆａｌｏｅｓ）、ロバ、ウサギ、ダマジカ（ｆａｌｌｏｗ ｄｅｅｒ）、トナカイ（ｒｅｉｎｄｅｅｒ）、そして毛皮用に飼育される動物、例えば、ミンク、チンチラ、又はアライグマ（ｒａｃｃｏｏｎ）の様な哺乳動物を含む。
該実験室及び試験動物はハツカネズミ、ネズミ、ギニーピッグ（ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ）、ハムスター、ウサギ、犬、猫、豚、そして全ての種（ｓｐｅｃｉｅｓ）、亜種（ｓｕｂ−ｓｐｅｃｉｅｓ）、そしてブリードの猿、を含む。
該ペットは特に猫と犬を含む。
可能な電子制御用量メタリングデバイスは、特に、電子制御注入ポンプを含む。
例
応用例は、バイエルテクノロジーサービスゲーエムベーハー（Ｂａｙｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ）により開発された、商業的に入手可能な生理学ベースの薬物動態学的モデルピーケー−シムアールと、インターネット上で刊行され、入手可能なチバ−トレイナーディプリフューザーテーエム（ＴＩＶＡ−Ｔｒａｉｎｅｒ ＤｉｐｒｉｆｕｓｏｒＴＭ）ソフトウエアと、を用いたシミュレーションに基づく。ピーケ
ー−シムアール用の物質依存の入力パラメーターとしてプロポフォールの下記値が使われた（表１）。
応用例は、バイエルテクノロジーサービスゲーエムベーハー（Ｂａｙｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ）により開発された、商業的に入手可能な生理学ベースの薬物動態学的モデルピーケー−シムアールと、インターネット上で刊行され、入手可能なチバ−トレイナーディプリフューザーテーエム（ＴＩＶＡ−Ｔｒａｉｎｅｒ ＤｉｐｒｉｆｕｓｏｒＴＭ）ソフトウエアと、を用いたシミュレーションに基づく。ピーケ
ー−シムアール用の物質依存の入力パラメーターとしてプロポフォールの下記値が使われた（表１）。
ピーケー−シムアールを用いた初期シミュレーションは器官内の細胞膜を通しての拡散がこれらの物理化学的特性を有する分子で期待されるより速いことを示した。この効果を補償するため、ピーケー−シムアール内の全べての特定器官用の透過係数（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）は２０の因数で掛け算されたので、周辺コンパートメント内への分布は純粋に血流レートによって限定される。
最初に、多数の異なる個人のプロポフォールの血漿−濃度／時間クールを上記引用の値と仮定に基づいて説明するためにピーケー−シムアールを使うことが原理的に可能であることが示される。これを行うために、プロポフォールの血漿−濃度／時間クールに関する文献データが集められ、ピーケー−シムアール及びディプリフューザーテーエムモデル（チバ−トレイナー）でのシミュレーションの結果と比較された。子供（非特許文献１３、１４，１５）、若い成人（非特許文献１６），正常体重及び肥満の成人（非特許文献１７、１８，１９，２０、２１）、そして妊婦（非特許文献２２）からの薬物動態学的及び／又は薬物力学的データが比較された。下記表に展望が与えられる。
ピーケー−シムアール内の“個別創生（Ｃｒｅａｔｅ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）”機能は、年齢、性別、人種（種々の人種が指定される）と、体重（ＢＷ）、ボデイマス指数（
ＢＭＩ）又は身長（Ｈ）から選択された２つのパラメーター（これらのパラメーターは式ＢＭＩ＝ＢＷ／Ｈ２により関係付けられる）と、を引用することにより特徴付けられる、仮想的個人（ｖｉｒｔｕａｌ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）のシミュレーションを可能にする。もう１つの重要な入力パラメーターはクリアランスであり、それは物質の除去レート（ｒａｔｅ ｏｆ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）である。プロポフォールは肝臓で代謝される。代謝酵素の活動は年齢に依存（ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）することが知られている。図２は年齢の関数としてのプロポフォールクリアランスを説明する実験データ（シンボル）を通るあてはめ（ｆｉｔ）（線）を示す。該“個別創生”機能は表２で引用された研究をシミュレートするため使われる。これらの場合は又チバ−トレイナーディプリフューザーテーエムソフトウエアを、そして小児科の研究の場合はパエドフューザーモデル（Ｐａｅｄｆｕｓｏｒ ｍｏｄｅｌ）を、使ってシミュレートされた。
ＢＭＩ）又は身長（Ｈ）から選択された２つのパラメーター（これらのパラメーターは式ＢＭＩ＝ＢＷ／Ｈ２により関係付けられる）と、を引用することにより特徴付けられる、仮想的個人（ｖｉｒｔｕａｌ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）のシミュレーションを可能にする。もう１つの重要な入力パラメーターはクリアランスであり、それは物質の除去レート（ｒａｔｅ ｏｆ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）である。プロポフォールは肝臓で代謝される。代謝酵素の活動は年齢に依存（ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）することが知られている。図２は年齢の関数としてのプロポフォールクリアランスを説明する実験データ（シンボル）を通るあてはめ（ｆｉｔ）（線）を示す。該“個別創生”機能は表２で引用された研究をシミュレートするため使われる。これらの場合は又チバ−トレイナーディプリフューザーテーエムソフトウエアを、そして小児科の研究の場合はパエドフューザーモデル（Ｐａｅｄｆｕｓｏｒ ｍｏｄｅｌ）を、使ってシミュレートされた。
図３は子供（平均年齢１．９才）の静脈投与後の血液プロポフォール濃度の予測（線）と実験値（シンボル、データは非特許文献１４から）を示す。
図４は子供（平均年齢５．５才）の静脈投与後の血液プロポフォール濃度の予測（線）と実験値（シンボル、データは非特許文献１５から）を示す。
図５は子供（平均年齢６．５才）の静脈投与後の血液プロポフォール濃度の予測（線）と実験値（シンボル、データは非特許文献１３から）を示す。
図６は妊婦（平均年齢２７．１才）の静脈投与後の血液プロポフォール濃度の予測（線）と実験値（シンボル、データは非特許文献２２から）を示す。
図７は若い男性（平均年齢２４才）の静脈投与後の血液プロポフォール濃度の予測（線）と実験値（シンボル、非特許文献１６から）を示す。
図８は成人（平均年齢４５．２才）の静脈投与後の血液プロポフォール濃度の予測（線）と実験値（シンボル、非特許文献１７から）を示す。
該予測血漿濃度の質のメザー（ｍｅａｓｕｒｅ）として、下記式を使って、各場合に該ピーケー−シムアールとチバ−トレイナーで予測される曲線について平均相対偏差（ｍｅａｎ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）｛エムアールデー（ＭＲＤ）｝が計算された。
この式で、ｙは測定された血漿濃度、
は予測血漿濃度、そしてｎは測定値の数である。
下記のエムアールデー値は図３から８に示す曲線について得られた。
一緒に纏めると、図３から８と表３で計算されたエムアールデー値は、プロポフォールの個別濃度／時間クールは大抵の場合、従来の開いた３コンパートメントモデルを用いるよりも生理学ベースモデルによりもっと精密に予測されることを示す。
次の過程では、種々の部分母集団（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）でのプロポフォールの薬物動態学的効果も又、従来の３コンパートメントモデルによるよりも生理学ベースのモデル、ピーケー−シムアールによりもっと精密に予測され得ることが示される。該プロポフォール効果の敏感なメザーはプロポフォール注入のスタート後の意識喪失の時間（ｔＬＯＣ）である。文献は、正常体重及び肥満の人と、妊婦と、のｔＬＯＣの多くの値を含んでいる。この比較で、（ピーケー−シムアールにより計算される脳内の活性成分濃度と対照的に）下にある３コンパートメントモデルの効果コンパートメントが何等生理学的基礎を有しないので、チバ−トレイナーにより計算された効果コンパートメント内の理論的“濃度”は真実の濃度の意味を有さないことを注意しておかれるべきである。この理由で、それは予測の質のメザーとしての意味がある絶対値ではなく、種々の部分母集団内の脳又は効果コンパートメント濃度の分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）の係数である。
サービン他（Ｓｅｒｖｉｎ ｅｔ ａｌ．）は８人の肥満の成人及び１０人の正常体重の成人に於けるプロポフォールの薬物動態学及び薬物力学を調査した（非特許文献６）。患者がプロポフォール注入のスタート後意識を失う時間である個別ｔＬＯＣ値が該研究で報告されている。これらの患者の各々について、該プロポフォール投与がピーケー−シムアール及びチバ−トレイナーでシミュレートされ、該活性成分の脳内濃度（ピーケー−シムアール）又は効果コンパートメント内濃度（チバ−トレイナー）が関連時間ｔＬＯＣで計算された。これらの濃度値の相対標準偏差が予測の質のメザーとして決定された。ピーケー−シムアールシミュレーションの場合、意識喪失の時の脳内の活性成分濃度の該相対標準偏差は正常体重母集団で２７％であった。該チバ−トレイナーモデルを使うと、この母集団について該効果コンパートメント内の該濃度の相対標準偏差は３２％であった。肥満の母集団では、ピーケー−シムアールで決定した該標準偏差は正常体重母集団に於けるより実質的に多くなかった（４１％）。該チバ−トレイナーを用いると、対照的に、該肥満母集団での該標準偏差は９３％で、実質的により大きかった。
カザマ他（Ｋａｚａｍａ ｅｔ ａｌ．）によるもう１つの薬物動態学的研究（非特許文献２０）は正常体重成人に於けるプロポフォールの種々の注入レートの影響を調査した
。この場合、ピーケー−シムアールで計算された脳内の活性成分濃度の相対標準偏差は１８％であり、チバ−トレイナーでの効果コンパートメント濃度のそれは２１％であった。
。この場合、ピーケー−シムアールで計算された脳内の活性成分濃度の相対標準偏差は１８％であり、チバ−トレイナーでの効果コンパートメント濃度のそれは２１％であった。
意識の喪失の時間のみならず、麻酔からの覚醒（ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）時の意識回復の時間も又プロポフォールの濃度と相関がある。麻酔の始まり（ｏｎｓｅｔ）とそれからの覚醒（ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）は脳内の非常に似た活性成分濃度と組み合わされていると期待される筈である。表４に示す様に、ピーケー−シムアールにより予測される意識回復の時の脳内の活性成分の濃度（３．４ｍｇ／ｌ）は意識の喪失時に於ける脳内の該活性成分濃度と非常に良く合致する。これらの脳内濃度のしきい値は絶対範囲２．２から４．０ｍｇ／ｌ内にある。チバ−トレイナーにより計算された効果コンパートメント内の濃度値は、意識回復の時間については２．２であり、意識喪失のシミュレートされた喪失については１．０から１．６であり、それは該２つの値間の明らかな合致の欠如を示す。加えて、ピーケー−シムアールは最小ビーアイエス値の時間を非常に精密に予測出来た（相対偏差＋８．３％）が、ディプリフューザーモデルの予測は殆ど２の因数だけ外れた。
それなので、生理学ベースの薬物動態学的モデルに基づく、血漿内及び麻酔薬の作用部位でのプロポフォール濃度の生理学ベースの予測は有利であることが１連の実際的場合で示されたので、この手順が注入ポンプの自動制御用システムの改良で使われ得る方法をここで説明する。
上記で得られた約６０のビーアイエス（ＢＩＳ）値に対応する３．５ｍｇ／ｌの平均脳内活性成分濃度（ａｖｅｒａｇｅ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ）を使って、該脳内のプロポフォールのノミナルプロファイル（ｎｏｍｉｎａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ）Ｚ（ｔ）を説明することが出来る。加えて、安全の理由で、麻酔時間中越えたり、又は下に降下してはならないしきい値｛Ｚｍｉｎ（ｔ）及びＺｍａｘ（ｔ）｝を指定することが可能である。該限界の下の値の場合、患者が手術中に意識を取り戻す危険がある一方、該限界の上の値の場合有害な副作用
が排除され得ない。
が排除され得ない。
合理的なノミナルプロファイル（ｎｏｍｉｎａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ）Ｚ（ｔ）は例えば、麻酔時間（ｔａｎｅｓｔｈ）中プロポフォールの３．５ｍｇ／ｌの高台値（ｐｌａｔｅａｕ ｖａｌｕｅ）を有する脳内活性成分濃度の長方形プロファイルである。上下限界は脳内で３．０ｍｇ／ｌと４．０ｍｇ／ｌにセットされる。時間ｔＬＯＣは意識喪失の望ましい時点を規定する。これは目標プロファイルＺ（ｔ）について下記関数を与える。
代わりに、該ビーアイエス値用のノミナルプロファイルは直接規定されてもよい。
次の過程では、注入レート、すなわち時間間隔当たり静脈投与される用量は繰り返し変えられる。ステップ幅は、それが該物質の分布及び除去動態学（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）に適切であるよう賢明の選ばれるべきである。
得られたシミュレーション結果｛＝現実のプロファイル（ＡＣＴＵＡＬ ｐｒｏｆｉｌｅ）｝は次いでノミナルプロファイル（ＮＯＭＩＮＡＬ ｐｒｏｆｉｌｅ）と比較される。もし該現実の（ＡＣＴＵＡＬ）プロファイルと該ノミナル（ＮＯＭＩＮＡＬ）プロファイルとの間の差が妥当な（ｖａｌｉｄ）トレランス範囲（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｒａｎｇｅ）外に外れれば、対応する時間ステップで投与される量は、全体の現実の（ＡＣＴＵＡＬ）プロファイルが該トレランス範囲の枠組み内で該ノミナル（ＮＯＭＩＮＡＬ）プロファイルと合致するまで変更される。ここで適当な数値的最適化手順は例えば、勾配法、特に準ニュートン又はニュートン法、入れ子型インターバル法の様な勾配フリー法、そしてモンテカルロ法の様な確率的方法を含む。これらの用量プロファイルはかくして、従来の自動用量メタリングユニット、好ましくは電子制御注入ポンプがよいが、それを制御するための入力関数として本発明の手順の最後の過程で使われる。
Claims (7)
- 麻酔薬の時間制御された投与用のコンピュータ制御されたデバイスであって、
ａ）時間に応じて投与される脳内の望ましい濃度／時間クール又は望ましい効果／時間クールを示す物質依存的な目標プロファイルと同様に患者の個人的パラメーターと投与される麻酔薬の物質固有の入力パラメーターを入力するためのモジュールであって、ｂ）に接続されるモジュールと
ｂ）生理学ベースの及び／又は薬力学コンピューターモデルモジュールであって、
患者の個人的パラメーターと、投与されるべき麻酔薬の物質固有の入力パラメーターと、を考慮した、時間に応じて投与される投与量を特徴付ける投与時間プロファイルを用いた生理学ベースの薬物動態学的及び／又は薬物力学的シミュレーションのための該モジュールであって、ここでシュミレートされた投与時間プロファイルは、目標プロファイルに合致するか又は目標プロファイルに対して最大達成可能適合を示す、適合投与量が得られるまで反復して数値的に最適化され、そして、
適合投与時間プロファイルを出力する、
生理学ベースの及び／又は薬力学コンピューターモデルモジュールと、
ｃ）出力された適合投与時間プロファイルに基づき制御された定量デバイスと、そして麻酔薬がプロポフォールであること、
を具備する該デバイス。 - 該麻酔薬が人間又は動物に投与されることを特徴とする請求項１の該デバイス。
- 該考慮されるべき患者の個人的パラメーターが下記、すなわち、体重、年齢、ボデイマス指数（ビーエムアイ）、血流レート、個別器官の容積及び組成、代謝的に活性の酵素又は活性トランスポーターの遺伝子表現データ、から選択したもの含むことを特徴とする請求項１の該デバイス。
- １つ以上の解剖学的、生理学的及び／又は遺伝子的パラメーターが時間に亘り変化し得ることを特徴とする請求項３の該デバイス。
- 投与プロファイルをあてはめる方法が下記の数値的最適化法、すなわち、勾配法、詳細には準ニュートン法又はニュートン法；入れ子型インターバル法などの勾配フリー法、モンテカルロ法などの確率的方法、の１つを使うことを特徴とする請求項１のデバイス。
- １つ以上の解剖学的、生理学的及び／又は遺伝子的なパラメーターが投与中実時間で測定されることを特徴とする請求項３の該デバイス。
- 治療結果が１つ以上の適当なセンサーを使ってオンラインでモニターされることが可能であり、該測定される信号又は複数信号が用量計測デバイスの制御に寄与出来ることを特徴とする請求項１の該デバイス。
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