JP5010798B2 - 自己免疫疾患を抑制するためのコポリマー、及びその使用方法 - Google Patents
自己免疫疾患を抑制するためのコポリマー、及びその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明の方法には、特定の対立遺伝子によってコード化されたクラスIIMHCタンパク質に結合し得るような薬剤の使用が含まれる。そのような薬剤は特定のクラスIIMHCタンパク質に結合して、自己免疫疾患に関連する自己抗原の結合を阻害し及び/又は阻止することができ、又は結合の間にアネルギーを導入することができる。その結果、自己抗原に対する免疫応答がなくなる。
薬学的に許容可能なキャリヤーには、生理学的に相溶性である、任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、抗微生物剤(例えば、抗菌剤及び抗真菌剤)、等浸透圧及び吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、当該キャリヤーは、静脈内、筋肉内、経口、腹膜内、経皮、又は皮下投与に適しており、さらに、活性化合物は、酸の働き又はその他の不都合な自然条件による不活性化から保護するための物質によって被膜することができる。
コポリマー、ペプチド、及び抗体
Cop1とほぼ等しいモル比のポリ(Y,E,A,K)(これをYEAKと表わす)、ポリ(V,E,A,K)又はVEAK、ポリ(F,E,A,K)又はFEAKを(ここで、V又はFは、Cop1におけるYと同じモル比で存在する)、各サイクルで所望の比で混合されるFmocアミノ酸を用い、14−、35−、及び50−merとして固相法(Chiron Technologies、Clayton、オーストラリア)によって合成した。1Y:1.5E:4.3A:3.3Kのモル比(これは、1:1.5:4.4:3.3のモル比を有するY:E:A:Kを表わす)であって、8150の平均分子量(MW)を有するCop1のバッチ52596(B.Teitelbaumら、Eur.J.Immunol.、1巻、242−248頁、1971年)を、Teva Pharmaceutical Industries(Petach Tikva、イスラエル)から入手した。酢酸グラチラス(Cop1、Copaxone(商標))は、Teva Marion Partners(Kansas City、ミズリー州)から入手した。Cop1のビオチン化は、DMSO中で過剰のN−ヒドロキシサクシンイミドビオチン(Sigma)を用いて行った(M.Fridkis−Hareliら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、91巻、4872−4876頁、1994年)。未反応のビオチンは、透析により除去した(Spectra/Por(商標)メンブレンMWCO;Spectrum Medical Industries、Laguna Hills、カリフォルニア州)。
可溶性HLA−DR−2分子を、ショウジョウバエS2細胞中で発現させ、上述のように精製した(A.Kalandadzeら、J.Biol.Chem.、271巻、20156−20162頁、1996年)。細胞は、0−5%のウシ胎児血清(Sigma Chemicals、St.Louis、ミズリー州)を補足したExCell401培地(JRH Biosciences、Lenexa、カンザス州)を用いて、回転びん中で26℃において成長させた。細胞は、1mM CuSO4の導入の4−5日後に回収した。回収した細胞の上澄みを、順次、タンパク質A、タンパク質B、及びタンパク質A−LB3.1カラムに通し、その後、50mMの3−(シクロへキシルアミノ)−1−プロパンスルホン酸(CAPS)(pH11.5)を用いて結合しているHLA−DRを流出させ、200mMのリン酸(pH6.0)で中和した。タンパク質は、Centriprep10メンブレン(Amicon、Beverly、マサチューセッツ州)で捕集した。
異なるコポリマーを分離し、上述のようにプールを配列決定した(M.Fridkis−Hareliら、J.Immunol.、162巻、4697−4704頁、1999年)。詳細には、1040ダイオードアレイ検出器を有するHewlett−Packard1090HPLCにおけるZorbax C18 1.0mmの逆相カラムを用いて、microboreHPLCにより分画を行った。アセトニトリル中で0.055%のトリフルオロ酢酸(TFA)の勾配(0乃至10分では0%、73分では33%、及び105分では60%)により、54μl/分の流速でコポリマーを流出させた。ピーク選択、逆相分離、及びエドマンマイクロシークエンシングにおける戦略は、既に説明されている(R.M.Chiczら、J.Exp Med.、178巻、27−47頁、1993年)。プールしたフラクションについて、生産者のルーチン3.5を用いるHewlett−Packard G1005A(Palo Alto、カリフォルニア州)のタンパク質シークエンサーにおいて、自動化エドマン分解を行った。
(A)溶液
当該分析に用いた溶液は以下のとおりである。結合緩衝液は、特に示さない限り、20mMの2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸(MES)、140mMのNaCl、0.05%のNaN3、pH5.0である。PBSは、150mMの塩化ナトリウム、7.5mMのリン酸水素二ナトリウム、2.5mMのリン酸二水素ナトリウム、pH7.2である。TBSは、137mMの塩化ナトリウム、25mMのトリス、pH8.0、2.7mMの塩化カリウムである。TTBSは、TBSに0.05%のTween−20を加えたものである。
イムノアッセイ用プレート(96ウェルのマイクロタイター、PRO−BIND(商標)、Falcon、Lincoln Park、ニュージャージー州)を、PBS中で1μg/ウェルの親和性精製LB3.1モノクローナル抗体(総量100μl)を用いて、4℃で18時間コーティングした。その後、37℃で1時間、TBS/3%BSAでウェルをブロックし、TTBSで3回洗浄した。試料の添加の前に、50μlのTBS/1%BSAを各ウェルの添加した。
50μlの結合緩衝液中で最終濃度0.13μMのビオチン化ペプチドMBP86−100(配列番号1)を、非標識化阻害剤(ランダムコポリマー又はMBP85−99、配列番号2)及びHLA−DR−2分子と共に、37℃で40時間培養した。
ストレプタビジン複合アルカリ性ホスファターゼを用いて、結合したペプチド−ビオチンを以下のように検出した。プレートをTTBSで3回洗浄し、100μlのストレプタビジン複合アルカリ性ホスファターゼ(1:3000、BioRad、Richmond、カリフォルニア州)と共に37℃で1時間培養した。その後、トリエタノールアミン緩衝液(BioRad)中のp−ニトロフェニルリン酸を添加した。410nmにおける吸収を、マイクロプレート読み取り機(モデルMR4000、Dynatech、Chantilly、バージニア州)によりモニターした。
HLA−DR−2制限T細胞は、DR−2(8073、患者Ob(DRB1*1501)及びHy1B、患者Hy(DRB1*1602))を有する再発軽減MSの患者から得たTCRに対する遺伝子をBW58TCRα−/β−細胞に輸送するMBP84−102−特異的形質移入体(M.Fridkis−Hareiら、Human.Immunol.、62巻、753−763頁、2001年);及び、HLA−DR−2トランジェニックマウスからのMBP84−102特異的(2E12)及びPLP40−60特異的(106A)ハイブリドーマ(L.S.Madsenら、Nat.Genet.、23巻、343−347頁、1999年)である。マウスT細胞ハイブリドーマは、PLP139−151特異的H−2s−制限されている(hPLP/1及びhPLP/c4、L.Santambrogioら、J.Immunol.、151巻、1116頁、1993年)。抗原提示細胞(APC)は、L466(HLA−DR−2b(DRB1*1501)で形質移入されたL細胞)、L416(HLA−DR−2a(DRB5*0101)で形質移入されたL細胞)、MGAR(DRB1*1501でホモ接合されたEBV形質転換B細胞)、及びSJL/J(H−2s)マウスからの脾細胞である。T細胞刺激実験は、96ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、200μlの総量で実施した。照射(3000rad)APC(2.5x104/ウェル)を、所定の濃度のコポリマー、及びMBP85−99(配列番号1)、PLP40−60(配列番号3)、又はPLP139−151(配列番号4)と共に、37℃で2時間培養した。その後、T細胞(5x104/ウェル)を添加し、プレートを37℃で24時間培養した。上澄み(30μl)を取り、IL−2−依存CTLL(5x104/ウェル)と共に12時間培養し、その後、3H−チミジン(1μCi/ウェル)を用いて12時間標識化した。プレートを回収し、1450microbetaPlus液体シンチレーションカウンタ(Wallac、Gaithersburg、メリーランド州)を用いて放射能をモニターした。
SJL/J(H−2s)マウス(8−12週間の年齢)をJackson Laboratories(Bar Harbor、メイン州)から購入し、the Committee on Animals of Harvard University及びthe Committee on Care and Use of Laboratory Animal Resources,National Research Councel(Department of Health and Human Services Publication85−23、1987年改訂)のガイドラインに従ってHarvard Universityの動物施設の保存した。ヒト化マウス(L.S.Madsenら、Nat.Genet.23(3)巻、343−347頁、1999年;及び、D.Altman、D.Hafler、及びV.Kuchroo、未公表文献)は、導入遺伝子HLA DR−2(DRA*0101及びDRB1*1501)及びMS患者ObからのTCR(クローンOb.1A12から増幅したTCRα及びTCRβのV(D)J再構成)を保因する(carry)。
マウスの尾の付け根及び首の項部に、上述のように調製した全脊髄ホモジェネート(WSCH、500μg/マウス)(L.Santambrogioら、J.Immunol.、151巻、1116−1127頁、1993年)皮下注射し、又は、同量のPBS及び完全フロイントアジュバント(CFA;Sigma Chemical Co.、St.Louis、ミズーリ州)を含有するエマルション中の結核菌H37Ra(BD Difco Laboratories、Sparks、メリーランド州)とPLP139−151ペプチド(50μg/マウス)を皮下注射した。免疫付与の1日後、百日咳毒素(List Bilogical Laboratories、Campbell、カリフォルニア州、200ng)を尾に静脈注射した。上述の病状の重症度に従って(L.Santambrogioら、J.Immunol.、151巻、1116頁、1993年)、1−5の目盛の範囲でマウスについてのEAE臨床的徴候を毎日記録した。EAEの抑制の評価において、各コポリマー(500μg/マウス)を混合し、上述の脳炎誘発性エマルションを注入した。
炎症及び脱髄の評価のために、マウスにおいて、40mlのトランプ固定液(0.1Mリン酸バッファー中(pH7.4)における4%パラホルムアルデヒド、1%グルタルアルデヒド)を麻酔下において上行大動脈を経てかん流させた。脳及び脊髄の薄片を、冷1%四酸化オスミウムで1時間後置し、増大エタノール(increasing ethanol)を有する溶媒で脱水し、エポキシ樹脂に埋め込んだ。1μmの断片を得て、トルイジンブルーで染色し、光学顕微鏡で観測した。
それぞれ14−、35−、及び50−merの長さである、ランダム4成分アミノ酸コポリマーYEAK、VEAK、及びFEAKを固相法で合成した。以下の構造情報に基づいて、Yを置換するものとしてV又はFを選択した。すなわち、DRB1*1501のP1ポケットが、Yには大き過ぎるが、VやFには適切である小ポケットをもたらすβ86Vを含むこと(ただし、高ペプチド濃度の場合は除く、J.I.Krieger、J.Immunol.、146巻、2331−2340、1991年)。MBP85−99(配列番号2)の結合においてP1に生じる残基はVであり、及び、Fはよりタイトなフィットを提供すると考えられること。MBP85−99においてP4に生じる残基がFであること。
N−カルボキシアミノ酸無水物を用いて溶液中で合成されたCop1及び3つのアミノ酸のランダムコポリマー(D.Teitelbaumら、Eur.J.Immunol.、1巻、242−248頁、1971年)、すなわち、Y、E、A、及びKのうちの3つのアミノ酸を含むコポリマーは、精製HLA−DR−2と結合し、MBP−85−99の結合と競合することがわかっている(M.Fridkis−Hareli及びJ.L.Strominger、J.Immunol.、160巻、4386−4397、1998年;M.Fridkis−Hareliら、Int.Immunol.、11巻、635−641頁、1999年)。
いくつかのMBP84−102特異的T細胞クローン(上記「原料及び方法」を参照)を有する各ランダムコポリマーの生物活性を評価するために、一連の増殖アッセイを行った。
ランダムコポリマーが、MSにおける別の潜在的な自己抗原(すなわち、PLP)の提示を阻害することができるかを検証するため、2つの異なるPLPエピトープを用いた。DRB1*1501に結合するヒトPLP40−60(配列番号3)(M.Krogsgaardら、J.Exp.Med.、191巻、1395−1412頁、2000年)、及び、H−2sと結合し、SJL/Jマウスにおいて脳炎誘発性のマウスPLP139−151(配列番号4)ペプチド(V.K.Tuohyら、J.Immunol.、142巻、1523−1527頁、1989年)。当該アッセイに用いたT細胞は、106A(HLA−DR−2トランスジェニックマウスからのPLP40−60特異的ハイブリドーマ;L.S.Madsenら、Nat.Genet.、23巻、343−347頁、1999年)、及びhPLP/1及びhPLP/c4(SJL/JマウスからのPLP139−151特異的H−2s制限ハイブリドーマ;L.Santambrogioら、J.Immunol.、151巻、1116−1127頁、1993年)である。T細胞ハイブリドーマの増殖は、投与量に依存して対応ペプチドによってもたらされる。その後、各コポリマーを抗原提示アッセイに添加した。
VEAK及びFEAKランダムコポリマーが、SJL/JマウスにおけるEAEの臨床経過に与える影響を調べるために、いくつかの生体内実験を行った。疾患導入の手順は、皮下注射して、WSCH(500μg)及び各ポリマー(500μg)を両方とも免疫付与することである。これは、Cop1によるEAEの抑制についての過去の研究における手順と同様のものである(D.Teitelbaumら、J.Neuroimmunol.、64巻、209−217頁、1996年)。疾患の導入の後、マウスについて、典型的なEAEの臨床的徴候の様子を40日間毎日観測した(表1)。
本発明のランダムコポリマーが慢性再発性EAEの発症に与える影響を検証するため、50μgのPLP139−151(配列番号4;SJL/J菌株における脳炎誘発性エピトープ)のみ、又は50μgのPLP139−151(配列番号4)と500μgのコポリマーをマウスに皮下注射した。マウスについて、疾患の導入の後90日間毎日測定した。
アミノ酸Y、E、A、及びKで構成されるランダムコポリマーの50−merは、14−又は35−merよりも、MS関連HLA−DR−2(DRB1*1501)へのヒト免疫優性エピトープMBP85−99(配列番号2)の結合に対する強力な阻害剤である。これらのコポリマーのいくつかは、HLA−DR−2制限MBP84−102特異的T細胞の応答を阻害し、さらに、脳炎誘発エピトープPLP139−151(配列番号4)によって誘発された感受性SJL/J菌株におけるEAEを抑制した。
固相法によって合成されたY及びF含有ランダムコポリマーが、HLA−DR−2との結合において、自己抗原MS関連エピトープMBP85−99(配列番号2)と競合するか否かを検証するため、ビオチン化MBP86−100(配列番号1)及び非標識化ランダムコポリマーを用いて、競合結合アッセイを行った。
MBP85−99(配列番号2)ペプチドに応答する3つの異なるT細胞クローンの増殖における、各50−merコポリマーFAK、YFAK(0.2:0.8)、YFAK(0.5:0.5)、及びYFAK(0.8:0.2)の存在による効果を検証した。2つの独立した実験の結果を図5に示す。
Y及びF含有50−merランダムコポリマーがSJL/JマウスにおけるEAEの臨床経過に与える影響を調べるために、生体内実験を行った。上記の実施例と同様に、同時免疫付与の手順は、脳炎誘発性エピトープPLP139−151(配列番号4;50μg)とコポリマー製剤(500μg)をSJL/Jマウスに皮下注射することである。疾患の導入の後、マウスについて、典型的なEAEの徴候の様子を70日間毎日観測した。
HLA−DR−2(DRB1*1501)のペプチド結合ポケットは、P1にβ86Val残基を有しており、そのサイズは、V又はF残基には適切であるが、Y又はWには十分なサイズではない。一方、大きな疎水性ポケットP4はβ71Alaを有しており、それは、Y又はW等の大きなサイズの残基に適切である。P9ポケットは、乱交雑である。当該構造的考察に基づいて、AとKと共に、バリン(V)及びチロシン(Y)を含有する、又はバリン(V)及びトリプトファン(W)を含有するコポリマーを合成し、MBP85−99(配列番号2)によって誘発されたEAEの進行及び症状における効果を試験した。
Claims (34)
- チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、アラニン(A)、及びリシン(K)を含み、アミノ酸がランダムに重合され、重合のためのアミノ酸(Y+F):A:Kが約1:5:3のモル比である線状ランダムアミノ酸コポリマーYFAKの混合物。
- 前記アミノ酸が固相反応又は溶液化学によって重合される、請求項1に記載のコポリマー。
- F対Yのモル比が約1である、請求項1に記載のコポリマー。
- F対Yのモル比が少なくとも2である、請求項1に記載のコポリマー。
- F対Yのモル比が4である、請求項1に記載のコポリマー。
- (Y+F)を含み、そのモル比において、YがFよりも大きい、請求項1に記載のコポリマー。
- Y対Fのモル比が少なくとも2である、請求項1に記載のコポリマー。
- Y対Fのモル比が少なくとも4である、請求項1に記載のコポリマー。
- 少なくとも25のアミノ酸残基を含む、請求項1に記載のコポリマー。
- 少なくとも35のアミノ酸残基を含む、請求項1に記載のコポリマー。
- 少なくとも50のアミノ酸残基を含む、請求項1に記載のコポリマー。
- 少なくとも70のアミノ酸残基を含む、請求項1に記載のコポリマー。
- 実質的に、0.2:0.8:5:3のモル比のY:F:A:Kよりなる、請求項1に記載の線状ランダムアミノ酸コポリマー。
- 実質的に、0.5:0.5:5:3のモル比のY:F:A:Kよりなる線状ランダムアミノ酸コポリマー。
- 実質的に、0.8:0.2:5:3のモル比のY:F:A:Kよりなる線状ランダムアミノ酸コポリマー。
- 前記アミノ酸が固相反応を用いて重合される、請求項12乃至15のいずれか1請求項に記載のコポリマー。
- 少なくとも1の更なる治療薬と組み合わされる、請求項1乃至16のいずれか1請求項に記載のコポリマー。
- 前記更なる治療薬が、抗体、酵素阻害剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗代謝剤、サイトカイン、サイトカイン遮断剤、接着分子遮断剤、又は可溶性サイトカインレセプターよりなる群から選択される、請求項17に記載のコポリマー。
- 前記サイトカインが、β−インターフェロン、インターロイキン−4、及びインターロイキン−10よりなる群から選択される、請求項18に記載のコポリマー。
- 請求項1乃至19のいずれか1項に記載のコポリマーを少なくとも1単位用量で含む、治療用組成物の調製のためのキット。
- コポリマーのアミノ酸A:K:(Y+Fの合計)のモル比が5:3:1である、請求項20に記載のキット
- 自己免疫疾患を有する被検体の治療に用いられる組成物の製造方法であって、当該組成物が請求項1に記載の線状ランダムアミノ酸コポリマーYFAKの混合物を含む、当該製造方法。
- 前記コポリマーが少なくとも50残基の長さを有する、請求項22に記載の方法。
- 前記コポリマーが少なくとも70残基の長さを有する、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物が薬学的に許容可能なキャリヤーを更に含む、請求項22に記載の方法。
- MHCクラスIIタンパク質−ペプチド複合体に対するクラスII特異的T細胞応答を阻害するコポリマーを選択することを更に含む、請求項22に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、橋本甲状腺炎、突発性粘液水腫、重症甲状腺機能低下症、多発性硬化症、脱髄疾患、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、自己免疫性卵巣炎、慢性免疫血小板減少性紫斑病、大腸炎、糖尿病、グレーブス病、乾癬、尋常性天疱瘡、及び関節リウマチから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項22に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項22に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が糖尿病である、請求項22に記載の方法。
- 前記更なる治療薬が、抗体、酵素阻害剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗代謝剤、サイトカイン、サイトカイン遮断剤、接着分子遮断剤、又は可溶性サイトカインレセプター、及び更なるランダム線状アミノ酸コポリマー組成物よりなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記サイトカインが、β−インターフェロン、インターロイキン−4、及びインターロイキン−10よりなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記酵素阻害剤が、プロテアーゼ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤よりなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項22に記載の方法。
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