JP4991573B2 - 標的薬物送達のための注入点を決める装置 - Google Patents

Description

本発明は、標的を含んでいる標的領域に供給する血管に薬物を注入することによる、患者の身体への標的薬物送達(targeted drug delivery)のための注入点を決める装置及び対応する方法に関する。さらに、本発明は前記方法をコンピュータ上で実施するためのコンピュータプログラムにも関する。

化学塞栓療法(chemoembolization)は、低侵襲手段により切除不可能な腫瘍を治療する効果的な方法である。Ｘ線の誘導をうけて、カテーテルの先端は、腫瘍に供給する動脈内に誘導される。その後、化学塞栓材料がカテーテルを介して腫瘍に注入される。結果として、化学療法が腫瘍に直接送達され、腫瘍への血流が閉鎖される。

腫瘍の主要な供給動脈を位置特定するために、造影剤が候補となる血管に注入され、一連のＤＳＡ(digital subtraction angiography)画像が撮られる。血管樹における造影剤の拡散の目視検査の後、カテーテルが最適な注入点に進められる。この手法は主観的であり、単に試行錯誤に基づいているだけなので、外見上最適な注入点に達するまで、数回のＸ線の取得が必要とされる。

標的薬物送達の位置が慎重に選択されない場合、誤った位置に塞栓がつかえてしまったり、通常な組織からその組織への血液供給を奪ってしまったりする。これは健全な細胞が死ぬことになる。故に、主に腫瘍に供給する動脈に化学塞栓材料を注入する一方、健康な組織の大部分に危害を加えないことが極めて重要である。

現在まで、経カテーテルの薬物送達に基づいた侵襲計画に機能性が対応していない。さらに、造影剤の拡散の現在の目視検査は主に、インターベンショナリスト(interventionalist)に造影剤送達の現在の位置を知らせることを可能にする。故に、カテーテルを良好な薬物注入点に進めることは、試行錯誤の手続きとなる。

米国特許公報US 5,919,135号は、薬物の投与量を決める、及び薬物が再び腫瘍から離れる又は薬物が静脈系により拡散されることを防止するための方法が開示されている。腫瘍の画像領域内にある位置を注入点として使用することが提案されている。しかしながら、この注入点を評価するための（客観的な）計測は使用されず、よりよい注入点が医師に指示されない。注入されなければならない薬物の量を決めると共に、静脈系における上記薬物の拡散を制御するために、フローパターン(flow pattern)が使用される。しかし、どのようにフローパターンが利用されているかは開示されていない。血流の計測は注入により行われるが、注入点を決めるために血流の特性は使用されない。

本発明の目的は、インターベンショナリストがＤＳＡシーケンスの目視検査からインターベンショナリストの主観的な印象に頼らせる代わりに、可能性のある薬物注入点の客観的且つ定量的な評価をインターベンショナリストに提供する装置及び方法を供給することである。本発明による装置及び方法により可能である他の目的は、腫瘍の治療の効果と、すぐ近くにある健康な組織への負の効果との両方を定量化及び視覚化することである。

これら目的は、本発明に従って、
−前記標的領域に供給する血管の血管樹トポロジーを識別するための識別手段、
−前記血管樹において異なる可能性のある注入点へ注入した後、前記標的に送達される薬物材料の割合を決めるための流量決定手段、及び
−前記標的への最も高い割合の薬物送達となる前記可能性のある注入点を最適な注入点として選択する選択手段
を有する請求項１に記載の装置により達成される。

対応する方法は請求項１３に記載されている。コンピュータプログラムがコンピュータ上で実施される場合、前記方法のステップをコンピュータに実行させるプログラムコード手段を有するコンピュータプログラムが請求項１４に記載されている。本発明の好ましい実施例は従属請求項に記載されている。

本発明によれば、可能性のある注入点の客観的な判定が提案され、これは単に造影剤の一回の注入で可能である。結果として、最適な注入点又は好ましい実施例では標的薬物送達のための最適な注入点へのロードマップに関する情報がすぐに得られる。システム化された誘導により、有毒な造影剤の摂取、並びにスタッフ及び患者へのＸ線照射時間が最小化され、使いやすさが向上する。

本発明は、標的薬物送達に対する決定支援を提供すると共に、最適な位置へのシステム化した誘導を補償するために、客観的且つ定量的尺度を用いて、全ての可能性のある薬物注入点、すなわち血管樹のセグメントを判定する考えに基づいている。この目的のために、標的、例えば腫瘍に送達される注入される薬物材料、例えば化学塞栓材料の割合は、異なる可能性のある注入点に対し決められる。決められた割体を使用することにより、最適な注入点が最も高い割合を持つ注入点として選択される、すなわち薬物が最適な注入点で注入される場合、標的への薬物送達の効率は最大であり、健康な組織は最小限の程度の損傷となる。

その上、好ましい実施例において、健康な組織に影響を及ぼす薬物の量もさらに決められる。この情報は、標的への薬物送達の割合とは別に得られることができるが、標的への薬物送達の割合から直接得られることも可能である。健康な組織に影響を及ぼす薬物の量を決める場合、健康な組織において薬物材料により引き起こされる損傷が組織又は器官の種類及び無論薬物材料の種類にも依存していることを考慮する。故に、可能性のある注入点と結び付いた健康の危険性も同様に評価される。たった少量の割合の造影剤が間違った組織領域に誤って誘導された場合でさえも、不可欠の器官にひどい損傷を生じさせる。

好ましい実施例において、血管樹により供給される標的領域又は前記血管樹に供給する動脈に入る薬物材料の量を決めるために、血管樹の最終セグメントにおける体積流量率が計測される。さらに、可能性のある薬物注入点へ体積流量率を逆投影することにより、前記標的に入る薬物材料の割合が決められることができる。

他の実施例によれば、前記体積流量率は重み付け係数により重み付けされ、この係数は、血管樹の夫々の終端セグメントの端部に置かれる組織を前記薬物がどの程度損傷を与えているかを示す。低い重み付け係数は、薬物が組織に殆ど影響を及ぼさないことを示す一方、１に近い重み付け係数は、薬物が細胞を破壊することを示す。故に、この重み付け係数は、前記手続きに使用される薬剤、及びその薬剤が影響を及ぼす組織に依存する。ある組織へのある薬剤の生物学的影響はテーブルに書かれている。最も高い影響を持つ組織に対する重み付け係数は１に等しい。残りはそれに応じてスケーリングされる。

好ましくは、血管樹の各終端セグメントに対する体積流量率は、この特定の動脈により供給される組織の対応する重み付け係数を用いて重み付けされる。次いで、前記終端セグメントから注入点への道筋が決められる。この重み付けされた流量率は、このようにして各分岐に割り当てられる。これにより、前記終端セグメントが腫瘍又は健康な組織に供給する場合、区別されなければならない。この情報は同様に誤差逆伝播(back propagation)、すなわち各上方の分岐に割り当てられる。

本発明の他の好ましい実施例によれば、例えば腫瘍のような標的自身又は完全な標的領域、すなわち標的自身と周辺の組織とを含んでいる標的の周りの領域がセグメント化される。後者の場合、血管樹の終端セグメントにより供給される標的領域の全区画が各終端セグメントに対し決められる。例えば、肝臓にとって、上記異なるセグメントの数及び主な位置はよく知られている。

標的は、ユーザとの対話を介して、例えば腫瘍上でマウスをクリックすることにより好ましくは識別される。しかしながら、一般的に例えば何らかのテクスチャ解析による標的の自動識別も同様に可能である。しかし、標的の識別は医師には非常に簡単であり、より大きな領域の周辺でマウスをクリック又はドラッグすることは簡単な手続きであるため、手動の選択が好ましい。

結果として、最適な注入点の位置が得られる。この位置は、血管樹の表示内に表示されることができる。さらに、前記血管樹の異なるセグメントに対する薬物送達の割合又は評価基準の夫々の結果が表示される。

本発明は、図面を参照してより詳細に説明される。

標的薬物送達のための可能性のある位置のＸ線支援判定用の本発明による装置の実施例が図１にブロック図で概略的に示される。薬物を患者の身体１に注入するための最適な注入点が決められる前に、患者１の画像データは、例えば３Ｄ回転アンギオグラフィ（３ＤＲＡ）用のＸ線装置のような画像データ取得手段２、又はＣＴ、ＭＲ若しくは超音波装置のような他の医療画像診断手段により取得される必要がある。得られた画像データは一般的にメモリ３に記憶される。無論、データ処理装置４による後続する処理が、データの取得後又はデータの記憶後すぐに行われることもできるが、それは後の如何なるときに行うことも可能である。

化学塞栓術の効果(impact)を推定するために、血管樹における造影剤の移送を示す動的なデータ取得中に、標的領域にある血管樹内の造影剤の分布が解析される。この目的のために、血管樹のトポロジーが識別ユニット４１により最初に解析される。特に、血管の端点及び分岐の決定は、後続の処理にとって重要である。さらに、前記標的、例えば腫瘍も識別されなければならない。好ましい実施例において、健康な組織はさらに同じ動脈により供給される区画にセグメント化される。取得した画像データから得られた上記セグメント化された血管樹のトポロジーが図２に示され、この図には、複数の分岐Ｂ_１からＢ_４及び複数のセグメントＳ_１からＳ_９が示される。Ｘ線のような平面取得で血管樹のトポロジーを分析するためのアルゴリズムは、例えばC. Kirbas及びF.K.H. Quek著、"A Review of Vessel Extraction Techniques and Algorithms", Vision Interfaces and Systems Laboratory(VISLab), Department of Computer Science and Engineering, Wright State University, Dayton, Ohio, November 2002に開示されている。他のアルゴリズムは、H. Schmitt他著、"An X-ray-based method for the determination of the contrast agent propagation in 3-D vessel structures", IEET Transactions on Medical Imaging, Vol.21, No.3, March 2002に開示されている。

好ましくは、前記血管樹はセグメント化ユニット４１１において、しきい値セグメント化することによりセグメント化される。次いで、結果生じた３Ｄの血管樹は、領域拡張によりセグメントに分割される。シードポイント(seed point)から始まる場合、接続されるボクセルの全てが検出される。この世代のボクセル全てが接続されているか検査される。全て接続されている場合、全てのボクセルは同じ血管セグメントに属している。血管樹の分岐の場合、世代は２つ以上の接続される構成要素に分割される。これらボクセルは新しい血管セグメントとラベル付けされる。次のステップにおいて、現在の世代の隣にあるボクセルが検出される。全てのボクセルがラベル付けされる、又は残りのボクセルが前記シードポイントにより到達されない場合、この手続きは終了する。

他の実施例において、バイナリの血管樹の骨格が最初に計算される。分岐は３つ以上の隣接部を備えるボクセルである。代わって用いられることも可能である他の手法はさらに、平面取得でのロバスト性を増大させるために、造影剤の力学により提供される情報を利用する。血管樹のトポロジーのセグメント化及び解析は、他の手段により事前に行われることも可能であり、同様にメモリ３において使用されることも可能であることに注意すべきである。

器官の一定の区画は基本的に単一の動脈により供給され、この供給している動脈を介し送られる化学塞栓材料の量は、その特定領域における化学塞栓療法の効果に直接結び付いている。器官の解剖学的構造は予めよく分かっているので、好ましくは個々の患者に対し手動での再調節を併用する自動分割が識別ユニット４１において行われる。化学塞栓材料の望ましい分布と欲しない分布とを区別するために、前記区画は健康な組織と、腫瘍／標的領域とに分けられる。腫瘍自体はＸ線投影で見ることはできないので、例えばＣＴ／ＭＲのような診断画像は、その画像をトポロジー情報と合致させ、標的領域を位置決めするのに用いられる。

その後、標的に送達される薬物物質の割合は、流量決定ユニット４２において決められる。最初に、血管樹の終端セグメントＳ_１、Ｓ_２、Ｓ_５、Ｓ_６及びＳ_７の体積流量率が計測ユニット４２１により計測される。最後の血管セグメントのこの体積流量率Ｑ_ｉは、関連する区画にどの位の量の化学塞栓材料が入るかを示している。しかしながら、局所的な薬物送達の生物学的効果は、薬物の量だけでなく、組織の形式にも依存している。故に、前記体積流量率は、組織がどの位脆弱であるかを示す係数ｗ_ｉにより重み付けユニット４２２において好ましくは重み付けされる。２Ｄでの体積流量率を計測するのによく知られたアルゴリズムは、S.D. Shpilfoygel, R.A. Close, D.J. Valentino及びG.R. Duckwiler著、"X-ray videodensitrometric methods for blood flow and velocity measurement: A critical review of literature" Med. Phys. 27(9), p.2008-2023, 2000に開示されている。最近では、３Ｄでの好ましい手法が利用可能であり、ボーラス(bolus)到達時間のような血流を計測するためのよく知られたビデオデンシトメトリー法(videodensitometoric method)を併用して、ヨーロッパ特許出願番号EP05100798.7（弊社整理番号NL050108, "System for the determination of vessel geometry and flow characteristics"）に記載されるように同様に使用されることができる。図３は、計測ユニット４２１により得られるような血管樹の終端セグメントにおける体積流量率を計測する図を示している。

血流を計測するのによく知られたビデオデンシトメトリー法の概要は、S.D. Shpilfoygel, R.A. Valentino及びG.R. Duckwiler著、"X-ray videodensitometric methods for blood flow and velocity measurement: A critical review of literature", Med. Phys. 27(9). P.2008-2023, 2000に述べられている。重要なアルゴリズムは、例えば造影剤のボーラスの代表的な特性が位置ｌに到達した時間を決めるボーラス到達時間アルゴリズムである。２つの上記観測を行う場合、前記ボーラスが２つの固定したＲＯＩの間にある距離Δｌを移動するのに要した差分Δｔが抽出され、これはその後、血流速度及び体積流量を夫々計算するのに使用される。無論、前記代表的な特性は、ＴＩＣ(time intensity curve)自身を使用する代わりに、ＴＩＣの当てはめられたモデルから抽出されることも可能である。ボーラス到達時間アルゴリズムの代わりに、トラッキングボーラスエッジアルゴリズムも使用することができる。ここで、ＤＳＡ画像内のボーラスの位置は、時刻に対し決められる。２つの上記観測を利用する場合、２つの固定時刻の間にボーラスが移動した距離Δｌが抽出され、再び速度計算のために使用されることができる。

全く異なる手法は、解曲面法である。ここで、単一の流入を持つタンクの体積流量率は、時間差で除算された２つの異なる時刻におけるタンクの含有量の差である。瞬間的な体積流量率は、この時間差ができるだけ小さい場合に得られる。さらに、オプティカルフローに対する連続方程式を利用した手法が知られている。無論、体積流量計測アルゴリズムのこのリストは完全ではなく、他の既知のアルゴリズムも同様に利用されることができる。

その後、重み付けされた体積流量率は、誤差逆伝播ユニット４２３において造影剤の注入点に逆投影される。結果として（図４に示され）、腫瘍Ｔ（すなわち標的）に入る又は標的領域ＴＡの健康な組織Ｈに影響を及ぼす化学塞栓材料の重み付け量は、血管樹の各セグメントに対し知られる。健康な組織は、ある供給動脈により各々与えられる異なる区画に分割されることができる。このセグメント化の結果は図４にも示され、各区画に特定の番号が割り当てられている。

腫瘍に入る化学塞栓材料の割合は、ある位置での標的薬物送達の効率ηを示す。故に、この効率は、例えば腫瘍の供給動脈の重み付けされた体積流量率の合計を重み付けされた体積流量率の総和で除算することにより、流量決定手段４２において計算される。

他方、
μ＝１−η （２）
は、健康な組織における化学塞栓法により生じる損傷に対する指標である。μが０に近く、μが１に近い場合はそれぞれ、化学塞栓材料の大部分は腫瘍に入り、関連する血管セグメントは薬物注入点として適当である。

代替的に、前記効率は別々に計測されることができる。例えば、正に重み付けした係数は腫瘍に割り当てられる一方、負に重み付けした係数は健康な組織に割り当てられる。次いで、重み付けされた流量率は、逆投影手順で累積されなければならない。特定の分岐に対する高度且つ肯定的な結果は、良好な注入点を示すのに対し、否定的な結果は不適切な注入点を表示する。

血管樹の全セグメントは可能性のある薬物注入点であるため、等式（１）を用いて各セグメントに対する標的薬物送達の効率が計算される。その結果が図５に例示的に表されている。標的薬物送達の最適な位置Ｌは、選択ユニット４３により最も高い効率ηを持つセグメントとして選択される。最後に、カテーテルを進める際にインターベンショナリストをサポートするために、最適な薬物注入点へのロードマップが図６に示されるように、表示装置５において任意に表示されることができる。しかし一般的には、視覚化のために各血管の分岐の効率の表示で十分である。無論、最適の注入点での標的薬物送達の効率の検証はさらに、第２のＣＡ取得及び検出した最適の注入点での造影剤の注入により行われる。

可能性のある薬物注入点に対し提案される発明の応用の主要分野は、がん治療中の標的薬物送達の計画をサポートすることである。特に肝臓の腫瘍の化学塞栓法が高まりつつある応用であるため、提案される機能は、既知の工具の応用範囲の重要な拡大である。化学塞栓材料に対する可能性のある注入点の新しい評価は、計画された潅流及び流量のソフトウェアパッケージに加えられ、侵襲にとっての血管造影図の価値を増大させる。

本発明の基本的な考えは、少なくとも血管樹における可能性のある薬物注入点が最初の注入の注入点より下流にある注入点を探す場合、単に１回の造影剤の注入で全ての可能性のある薬物注入点の客観的及び定量的な評価を前記インターベンショナリストに提供する。この目的のために、腫瘍へ送達される注入された化学塞栓材料と、健康か組織に影響を及ぼす薬物の量との割合は、可能性のある注入点各々に対し決められる。例示的な実施例において、腫瘍に入る化学塞栓材料の量は、３Ｄの重み付けされた流量率の誤差逆伝播と併用して、体積血流率計測により概算される。

さらにしっかりと焦点が合わされた薬物送達が提供されるので、誤って送達される化学塞栓材料の量は減少する。幾つかの事前に治療ができない場合において、健康な組織が小さい程度でも傷つけられるので、これにより標的薬物送達が適用可能となることができる。如何なる場合においても、侵襲の結果が改善される。

前記手法は、３Ｄの血管樹に対する可能性のある注入点の評価もマッピングするので、動脈の薬物送達の最適な位置特定に対するシステム化された誘導がさらに提供される。

造影剤の注入が１回で十分であるべきである一方、複数回の注入も同様に可能である。造影剤が異なる位置に注入される場合、全ての注入の効率の結果が合成される。結果として、ある特定の造影剤の注入では見ることができない分岐に関する情報が同様に表される。加えて、特定の分岐に対する既定の効率は、数回の観測からなるので、情報はさらに信頼できる。この特定の分岐に最も近い注入点に対し得られた結果は、他のよりも信頼性があり、これにより可能性のある注入点の評価をより高くさせる。

これは、ビデオデンシトメトリー計測各々に対する不確定性の尺度の自動割当により行われる。この尺度は、より強い重み付け係数がより信頼できる結果に割り当てられる異なる観測を重み付けするのに用いられる。この重み付けステップは、例えば重み付けユニット４２２により上記重み付けに加えて又はそれに代わって行われることも可能である。

本発明による装置のブロック図を示す。 セグメント化された血管樹のトポロジーの図を示す。 血管樹の終端セグメントにおける体積流量率の計測の図を示す。 可能性のある薬物注入点に対する、重み付けされた体積流量率の誤差逆伝播を示す。 夫々の血管セグメントへの薬物注入の効率を示す。 標的薬剤送達の最適な位置へのロードマップを示す。

Claims (12)

1. 標的を含んでいる標的領域への栄養血管に、薬物を注入することによる、患者の身体への標的薬物送達のための注入点を決める装置において、
   −前記標的領域への栄養血管の血管樹のトポロジーを識別するための識別手段、
   −前記血管樹において様々な注入点候補へ注入した後、前記標的に送達される薬物材料の割合を決めるための流量決定手段、及び
   −前記標的への最も高い割合の薬物送達となる前記注入点候補を最適な注入点として選択するための選択手段を有する装置。
2. 前記流量決定手段は、特に前記血管樹の栄養血管に造影剤を注入した後、前記血管樹の終端セグメントの体積流量率を計測するための計測手段を有し、前記体積流量率は、どの位の量の薬物材料が前記終端セグメントを介し前記標的領域に入るかを示し、様々な注入点候補に対する前記薬物送達の割合を決めるのに使用される請求項１に記載の装置。
3. 前記流量決定手段はさらに、前記血管樹における様々な注入点候補に、前記体積流量率を逆投影するための誤差逆伝播手段を有する請求項２に記載の装置。
4. 前記流量決定手段は、注入点候補の評価のために使用される基準を決めることにより前記薬物送達の割合を決め、前記基準は、標的の栄養血管の体積流量率の合計を、体積流量率の総和で除算することにより決められる請求項２に記載の装置。
5. 前記流量決定手段はさらに、前記薬物が前記血管樹の夫々の前記終端セグメントの端部に位置する組織をどの程度傷つけるかを示す、重み付け係数で前記体積流量率を重み付けする重み付け手段を有する請求項２ないし４のいずれか一項に記載の装置。
6. 前記識別手段は、前記標的領域において健康な組織を標的材料と区別し、健康な組織に栄養供給する前記血管樹の第１の終端セグメントを標的材料に栄養供給する前記血管樹の第２の終端セグメントと区別する請求項１に記載の装置。
7. −前記流量決定手段は、前記血管樹における様々な注入点候補に注入した後、前記標的領域における前記標的及び周辺の健康な組織に送達される前記薬物材料の割合を決め、並びに
   −前記選択手段は、前記標的への最も高い割合の薬物送達となると共に、健康な組織への損傷を最小にする前記注入点候補を最適な注入点として選択する
   請求項６に記載の装置。
8. 前記識別手段は、前記標的又は前記標的領域を健康な組織及び標的材料の区画にセグメント化するセグメント化手段を有し、前記区画は前記血管樹の別々の終端セグメントにより栄養供給される請求項１に記載の装置。
9. 前記識別手段は、前記標的領域を識別及び前記血管樹の栄養動脈により栄養供給される区画に分割する請求項１に記載の装置。
10. 前記血管樹及び前記最適な注入点のしるしを表示する表示手段をさらに有する請求項１に記載の装置。
11. 前記表示手段はさらに、前記血管樹における前記血管樹の異なるセグメントに対する前記薬物送達の割合又は評価基準の個々の結果を表示する請求項１０に記載の装置。
12. 前記流量決定手段はさらに、計測された体積流量率がどの位不確定であるかを示す、不確定係数で前記体積流量率を重み付けする重み付け手段を有する請求項２に記載の装置。

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