JP4967081B2 - 癒着性関節包炎の処置方法 - Google Patents
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Description
本願は、2005年1月21日に出願された米国仮特許出願第60/645,772号、2005年5月3日に出願された米国仮特許出願第60/677,440号;および2005年9月22日に出願された米国仮特許出願第60/719,470号の利益を主張する。上記出願(単数か複数)の全体の教示は、参照により本明細書に援用される。
本発明は、全体または部分的に、国立衛生研究所からの助成MO1RR10710により支援された。政府は本発明における特定の権利を有する。
癒着性関節包炎(有痛性肩拘縮症)は、外傷後特発的に、または糖尿病および/もしくは甲状腺障害を有する患者に起こり得る、激痛および有意に減少した肩運動の臨床症候である。障害の持続期間は、数ヶ月〜数年であり得、生活の質にひどく影響を与える。時々コルチゾン注射および/または麻酔下での触診(manipulation)および/または肩関節鏡検査を含む長期理学療法は、現在整形外科治療の基準である。しかしながら、より効果的な治療が必要とされている。
本発明は、コラゲナーゼ注射が肩関節包におけるコラーゲン癒着を溶解するのに効果的であり、該障害、癒着性関節包炎を処置するという発見に関する。このように本発明は、有効量のコラゲナーゼを肩のコラーゲン癒着に注射すること、または送達することを含む、かかる処置を必要とする被験体における癒着性関節包炎または有痛性肩拘縮症の処置方法または予防方法に関する。本発明はまた、癒着性関節包炎を処置するための医薬の製造におけるコラゲナーゼの使用にも関する。
本発明は、コラゲナーゼ注射が肩関節包におけるコラーゲン癒着を溶解するのに効果的であり、該障害、癒着性関節包炎を処置するという発見に関する。このように本発明は、有効量のコラゲナーゼを肩関節包のコラーゲン癒着に注射すること、または送達することを含む、かかる処置を必要とする被験体における癒着性関節包炎または有痛性肩拘縮症の処置方法または予防方法に関する。本発明はまた、癒着性関節包炎を処置するための医薬の製造におけるコラゲナーゼの使用に関する。
実施例1
方法
11人の男性および29人の女性、平均年齢52±8.9歳の40人の患者が研究プロトコルに参加した。最初の説明のとき、全ての患者が癒着性関節包炎を有した時間の平均的長さは16ヶ月(2〜144ヶ月の範囲)であった。18人の患者は特発性であり、6人の患者はI型糖尿病、および6人の患者はII型糖尿病であり、5人の患者は甲状腺低下症を有し、3人の患者は甲状腺低下症と糖尿病を有し、ならびに2人の患者は外傷後癒着性関節包炎を罹患した。局所麻酔のための10ml 2%リドカイン注射の後、すべての患者は、0.145mg、0.29mgもしくは0.58mgクロストリジウム属のコラゲナーゼか、または前関節包(anterior capsule)に指向された総量0.5mlのプラセボ(2mMカルシウムを含有する0.9%食塩水)のいずれかの第一の無作為プラセボコントロール二重盲検注射を受けた。患者を、痛み、肩運動、強度、安定性および機能をスコアする米国肩肘関節外科学会(American Society of Shoulder and Elbow Surgeons)の肩の評価形式に基づいて一ヶ月間連続して評価した。肩運動の評価を角度で測定し、能動的/受動的挙上、能動的/受動的外旋、90度での受動的外旋、および能動的内旋(親指が背中に届いた脊椎レベル)からなった。肩運動スコアまたは痛みスコアが基準値から統計的に有意でなかった場合、患者は、4〜6週間間隔で投与されるさらなるオープンラベル0.58mgコラゲナーゼ注射(単回か複数回)へと前進する選択肢を有した。9人の患者が一回のみの(無作為プラセボ二重盲検)注射を受けた。30人の患者が第二オープンラベル0.58mgコラゲナーゼ注射を受けた。第一の無作為プラセボ二重盲検注射に対する対照処置コード(用量反応)は、合計60人の患者が登録されるまで非マスク化され得ない。しかし、オープンラベルコラゲナーゼ注射の結果は、明確で有意なメリットを示した。全患者を、肩の評価形式を用いて最後の注射の2、3、6、9、12および24ヵ月後に追跡した。追跡調査の平均的長さは10.8±8.2ヶ月であった。統計的分析は、スチューデントt検定による基準肩評価からの平均変化を試験する工程からなった。
40人の患者のうち30人が、第一の無作為プラセボコントロール二重盲検注射後に、一連の短い反復オープンラベル0.58mgコラゲナーゼ注射を必要とした。表1は、ベースラインパラメータを一ヵ月後の二回目および三回目の注射の追跡調査と比較して、患部の肩における肩(should)の運動範囲、機能および痛みの平均増加を示す。全ての増加は統計的に有意であり、p<0.0001であった。糖尿病患者(n=15)は、特発性患者(n=18)と比較したとき、能動的および受動的外旋、内旋(脊椎レベル)ならびに受動的挙上においてベースラインからのより小さな増加を示した。例えば、二回目の注射の一ヵ月後での能動的外旋では、特発性患者における平均増加は、31.4°±14.1°であったが、糖尿病患者では20.5°±15.5°のみ(p=0.02)であった。甲状腺低下症を有する患者、および外傷後の患者は、特発性患者と比較して、肩運動の回復で同等の割合を示した。肩運動、痛みおよび機能における改善は、より長期間にわたって維持され、追跡調査の平均的長さは10.8±8.2ヶ月であった。
第一の無作為プラセボ二重盲検注射後、肩運動、痛みおよび機能において有意な改善が見られる前に、大多数の患者(40のうち30)が、一連の短いオープンラベル(0.58mg)コラゲナーゼ注射を必要とした。したがって、用量反応に対する最初の注射処置がまだ研究者にマスクされるという事実にもかかわらず、癒着性関節包炎のコラゲナーゼ注射が有意なメリットを示したということは明確である。オープンラベルコラゲナーゼ処置は、標準的な整形治療と比較するとき、痛みのない機能への代償として有意に減少した時間をもたらし、それは数ヶ月または数年でさえ持続し得る。この第2相研究は、FDA規制プロセス内での継続研究を保証する、肩関節包のコラゲナーゼ注射が癒着性関節包炎に対して安全で有効な処置方法であることを示した。
このFDAに規制された、予想される第II相無作為プラセボコントロール二重盲検用量反応試験の目的は、コラゲナーゼ注射治療を用いて、癒着性関節包炎(有痛性肩拘縮症)の処置のための非手術的方法を発展させることであった。
本研究は、癒着性関節包炎に対して、プラセボ注射よりも2,500、5,000または10,000単位の単回コラゲナーゼ注射が効果的であることを実証するために計画された。プロトコルは、11の評価結果に対する二分法「好結果」基準および明確に満たさなかったものを規定する。プロトコルはまた、共分散の解析を用いるデータのより高感度な解析を規定し、そのアプローチは実際、コラゲナーゼがこの研究において活性を有するという証拠を提供する。
二重盲検データの共分散の解析において解析されるように、能動的挙上、能動的外旋、受動的挙上および機能スコアの評価結果は、実際に肩の癒着性関節包炎において活性である証拠を示す。この試験で投与される3つのコラゲナーゼ用量は、「好結果」のためのプロトコル定義の基準を満たさなかったので、10,000単位の最大用量にてさえ、コラゲナーゼの単回注射が効果的であると結論し得ない。
全60人の患者における第一の無作為プラセボコントロール二重盲検注射の一ヵ月後に、肩運動は改善されたが、標準値ではなかった。最大コラゲナーゼ用量(0.58mg)は、最も効果的として方向付けられた(図2)。機能スコアはプラセボでは通常の70%、0.145mgコラゲナーゼでは73%、0.29mgでは81%、および0.58mgでは83%であった。痛みのスコアは、プラセボおよび0.145mg用量では通常の66%、ならびに0.29mgおよび0.58mg用量の両方では通常の74%であった。背中に届いた脊椎レベル(能動的内旋)は、プラセボではL3、全コラゲナーゼ用量ではL2であった。標準的な脊椎レベルはT8であった。14人の患者は一ヵ月後に通常の反応を示したので、一回の注射のみを必要とした。
この研究は、癒着性関節包炎のためのコラゲナーゼ注射が、肩運動、機能の初期回復、および痛みの消散のための新規方法であることを示した。使用される最大用量(0.58mg)は、制御された試験において最も効果的だと方向付けられた。しかしながら、0.58mg用量を用いる一連の短い注射が、オープンラベル研究においてより効果的であることは明らかだった。
独立した実施例の使用は、独立した結果の分析よりもむしろ、単独で明瞭な研究を意味する意図ではないことに留意したい。もちろん、本発明はまた、これらの結果に記載される結果を達成するために、本発明のコラゲナーゼ製剤の使用にも関する。これらの研究の結果はまた、以下の表に示されるデータも含む。
Claims (9)
- 被験体における癒着性関節包炎の治療または予防のための医薬の製造におけるコラゲナーゼの使用であって、コラゲナーゼが肩のコラーゲン癒着に送達される、使用。
- コラゲナーゼがヒストリチクス菌由来である、請求項1記載の使用。
- コラゲナーゼが、少なくとも700 SRC単位を含む用量で注射される、請求項2記載の使用。
- コラゲナーゼが0.5 ml未満の体積で注射される、請求項3記載の使用。
- コラゲナーゼが、コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを含む、請求項3記載の使用。
- 注射液が、三角筋と胸筋の間の間隔に1回の注射で送達される、請求項4記載の使用。
- 被験体がヒト患者である、請求項1記載の使用。
- 患者が、わずか90度の能動的前方挙上(active forward elevation)および50度未満の能動的外旋(active external rotation)を特徴とする、請求項7記載の使用。
- コラゲナーゼの少なくとも1回の投与を受けた1ヶ月後、被験体が、ベースラインよりも少なくとも15°大きい能動的外旋を達成する、請求項1記載の使用。
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