JP4906716B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター - Google Patents
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Description
（発明の技術分野）
本発明は、HIV野生型及びNNRTI耐性変異株に対して活性な化合物及びその医薬的に許容しうる塩、そのHIV感染症の治療又は予防における単独での使用又は他の治療薬と組み合わせた使用、並びに該化合物を含む医薬組成物に関する。
（発明の背景）
後天性免疫不全症候群（AIDS）として知られる疾患は、ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）、特にHIV-1として知られる菌株によって引き起こされる。宿主細胞によってHIVが複製されるためには、宿主細胞のDNAに該ウイルスゲノムの情報が組み込まれなければならない。しかし、HIVはレトロウイルス、すなわち遺伝情報はRNAの形態である。従って、HIV複製サイクルは該ウイルスゲノム（RNA）のDNAへの転写の段階を必要とし、これは事象の通常連鎖の逆である。うまくダビングされた酵素、逆転写酵素（RT）はウイルスRNAのDNAへの転写を果たす。HIVビリオンは、ウイルスRNAと共にRTのコピーを含む。
逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有する。すなわち、逆転写酵素はRNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、かつDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、ウイルスRNAのRTは一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、RTは原ウイルスRNAを破壊して、その原RNAから生じたDNAを自由にする。最終的に、DNA依存性DNAポリメラーゼとして作用してRTは鋳型として最初のDNAポリメラーゼを用いて第２の相補性DNA鎖を作る。この２本の鎖が二本鎖DNAを形成し、インテグラーゼと呼ばれる別の酵素で宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
本発明は、HIV野生型及びNNRTI耐性変異株に対して活性な化合物及びその医薬的に許容しうる塩、そのHIV感染症の治療又は予防における単独での使用又は他の治療薬と組み合わせた使用、並びに該化合物を含む医薬組成物に関する。
（発明の背景）
後天性免疫不全症候群（AIDS）として知られる疾患は、ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）、特にHIV-1として知られる菌株によって引き起こされる。宿主細胞によってHIVが複製されるためには、宿主細胞のDNAに該ウイルスゲノムの情報が組み込まれなければならない。しかし、HIVはレトロウイルス、すなわち遺伝情報はRNAの形態である。従って、HIV複製サイクルは該ウイルスゲノム（RNA）のDNAへの転写の段階を必要とし、これは事象の通常連鎖の逆である。うまくダビングされた酵素、逆転写酵素（RT）はウイルスRNAのDNAへの転写を果たす。HIVビリオンは、ウイルスRNAと共にRTのコピーを含む。
逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有する。すなわち、逆転写酵素はRNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、かつDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、ウイルスRNAのRTは一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、RTは原ウイルスRNAを破壊して、その原RNAから生じたDNAを自由にする。最終的に、DNA依存性DNAポリメラーゼとして作用してRTは鋳型として最初のDNAポリメラーゼを用いて第２の相補性DNA鎖を作る。この２本の鎖が二本鎖DNAを形成し、インテグラーゼと呼ばれる別の酵素で宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
HIV-1逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は、感染細胞内におけるHIV-1の複製を阻害する。ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、テノフォビル、ネビラピン、デラビルジン及びエファビレンツのような既知のRTインヒビターによって実証されるように、このような化合物はヒト対象のHIV-1感染症の予防又は治療に有用なので、これら主要な逆転写酵素インヒビターはAIDSの治療用途で認可されている。
いずれかの抗ウィルス療法によるのと同様、AIDSの治療におけるRTインヒビターの使用は、究極的に、与えられた薬物に対して敏感に反応しないウイルスをもたらす。これら薬物に対する耐性（感性の低減）は、pol遺伝子の逆転写酵素セグメント内で起こる突然変異の結果である。HIVのいくつかの変異株が特徴づけされており、既知治療薬に対する抵抗性は、RT遺伝子の突然変異によると考えられている。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターのために臨床的にさらに一般的に観察されている変異株の１つは、K103N変異株であり、この変異株ではコドン103のリジン(K)がアスパラギン(N)残基に変化している。既知の抗ウイルス薬を用いた治療中に頻度を変えて現れる他の変異株として単変異株Y181C、G190A、Y188C、及びP236L、並びに二重変異株K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iが挙げられる。
HIV感染症の治療及び予防で抗ウイルス薬の使用を続ける限り、新しい耐性株の出現が増加すると予想される。従って、種々の耐性変異株に対して異なるパターンの効力を有する、RTの新しいインヒビターが要望されている。
チアジアゾリルオキシアセトアミド又はチアジアゾリルチオアセトアミド成分を含有する、HIVに対して活性な抗ウイルス薬は、JP 07-188017(Soyaku Gijutsu Kenkyusho)に開示され、かつトリアゾリル及びイミダゾリル成分を含有する野生型HIV逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビターはWO 2004/030611(Ribapharm)に開示されている。本発明は、野生型HIV逆転写酵素に対してのみならず、単変異株及び二重変異株に強力な活性を示す新規化合物を提供する。
（発明の概要）
本発明は、HVIに感染したヒトのHIV感染症の治療に有用な下記式(I)の化合物を提供する。本化合物は、HIV-1 RTの野生型（WT）及び二重変異株、特に二重変異K103N/Y181Cの強力なインヒビターである。
第１局面では、本発明は、下記式(I)で表される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩又はエステルを含む）を提供する。
いずれかの抗ウィルス療法によるのと同様、AIDSの治療におけるRTインヒビターの使用は、究極的に、与えられた薬物に対して敏感に反応しないウイルスをもたらす。これら薬物に対する耐性（感性の低減）は、pol遺伝子の逆転写酵素セグメント内で起こる突然変異の結果である。HIVのいくつかの変異株が特徴づけされており、既知治療薬に対する抵抗性は、RT遺伝子の突然変異によると考えられている。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターのために臨床的にさらに一般的に観察されている変異株の１つは、K103N変異株であり、この変異株ではコドン103のリジン(K)がアスパラギン(N)残基に変化している。既知の抗ウイルス薬を用いた治療中に頻度を変えて現れる他の変異株として単変異株Y181C、G190A、Y188C、及びP236L、並びに二重変異株K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iが挙げられる。
HIV感染症の治療及び予防で抗ウイルス薬の使用を続ける限り、新しい耐性株の出現が増加すると予想される。従って、種々の耐性変異株に対して異なるパターンの効力を有する、RTの新しいインヒビターが要望されている。
チアジアゾリルオキシアセトアミド又はチアジアゾリルチオアセトアミド成分を含有する、HIVに対して活性な抗ウイルス薬は、JP 07-188017(Soyaku Gijutsu Kenkyusho)に開示され、かつトリアゾリル及びイミダゾリル成分を含有する野生型HIV逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビターはWO 2004/030611(Ribapharm)に開示されている。本発明は、野生型HIV逆転写酵素に対してのみならず、単変異株及び二重変異株に強力な活性を示す新規化合物を提供する。
（発明の概要）
本発明は、HVIに感染したヒトのHIV感染症の治療に有用な下記式(I)の化合物を提供する。本化合物は、HIV-1 RTの野生型（WT）及び二重変異株、特に二重変異K103N/Y181Cの強力なインヒビターである。
第１局面では、本発明は、下記式(I)で表される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩又はエステルを含む）を提供する。
（式中、
Arは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-員芳香族ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、任意に、置換可能な位置でRArにて置換されていてもよく（ここで、RArは、H、(C1-4)アルキル、CF3又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつ基XとR1は、該Ar環上の相互に直接隣接した位置に結合している）；
Xは、O及びSから選択され；
R1は、下記式：
Arは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-員芳香族ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、任意に、置換可能な位置でRArにて置換されていてもよく（ここで、RArは、H、(C1-4)アルキル、CF3又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつ基XとR1は、該Ar環上の相互に直接隣接した位置に結合している）；
Xは、O及びSから選択され；
R1は、下記式：
（式中、
R11はハロであり；かつ
R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、シアノ、-O-(C1-4)アルキル、-OCF3及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；或いは
R12とR13、R13とR14、又はR14とR15が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しうる5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環を形成し、残りのR12、R13、R14及びR15は前記定義どおりである）の基であり；
R2は、ハロ、ニトロ及び(C1-4)アルキルから選択され；
R3は、H及びハロから選択され；
R4は、以下の基：
a) 下記基：
R11はハロであり；かつ
R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、シアノ、-O-(C1-4)アルキル、-OCF3及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；或いは
R12とR13、R13とR14、又はR14とR15が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しうる5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環を形成し、残りのR12、R13、R14及びR15は前記定義どおりである）の基であり；
R2は、ハロ、ニトロ及び(C1-4)アルキルから選択され；
R3は、H及びハロから選択され；
R4は、以下の基：
a) 下記基：
（式中、R42は、該フェニル環の2位又は3位に結合しており、H、ハロ及び(C1-4)アルキルから選択され；かつR41は、該フェニル環の3位又は4位に結合しており、下記基：
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（前記Hetは任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記-N((C1-6)アルキル)2中の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方が任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され、但しR42とR41の両者が同時に該フェニル環の3位に結合しえない）；
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意に(C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで置換されていてもよいHet；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43は、H又は(C1-6)アルキルであり、かつR44は、(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され；前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；或いは
R43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
f) -C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6（式中、R5はH又は(C1-6)アルキルであり、R6は、下記基：
i) フェニル（任意に、-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキルは任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）;
ii) (C1-4)アルキル（任意に、-COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) Het（任意に、(C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61は(C1-4)アルキル又はフェニルである）
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；
g) -NHC(=O)-R7（式中、R7は、下記基：
i) (C1-6)アルキル（任意に、-COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び(C1-6)アルキル（任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) フェニル（任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよい）；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択される）；
h) -NHSO2R8（式中、R8はフェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択され；かつ
i) -C≡C-R9（式中、R9は、下記基：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) (C3-7)シクロアルキル（任意に-OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）、又は(C1-4)アルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91はHであり、かつR92は、Hetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、下記基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) Het（任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよい）；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH又は(C1-4)アルキルであり、かつR94は、H、任意にR941で置換されていてもよい(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又はフェニル（任意に、-OHで置換されていてもよい）であり、
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHet（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；或いは
R942は、(C1-4)アルキル（任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよく；前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び(C1-6)アルキル（任意にHetで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい）である）;
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHであり、かつR96は(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され、ここで、
R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) -O(C1-4)アルキル（任意にR97で置換されていてもよく、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分はそれぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R971はH又は(C1-4)アルキルであり、R972は、H、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）;
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）から選択される）
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される）；
から選択され；
ここで、Hetは、4-、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、それがさらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、それがさらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。）
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（前記Hetは任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記-N((C1-6)アルキル)2中の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方が任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され、但しR42とR41の両者が同時に該フェニル環の3位に結合しえない）；
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意に(C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで置換されていてもよいHet；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43は、H又は(C1-6)アルキルであり、かつR44は、(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され；前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；或いは
R43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
f) -C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6（式中、R5はH又は(C1-6)アルキルであり、R6は、下記基：
i) フェニル（任意に、-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキルは任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）;
ii) (C1-4)アルキル（任意に、-COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) Het（任意に、(C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61は(C1-4)アルキル又はフェニルである）
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；
g) -NHC(=O)-R7（式中、R7は、下記基：
i) (C1-6)アルキル（任意に、-COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び(C1-6)アルキル（任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) フェニル（任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよい）；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択される）；
h) -NHSO2R8（式中、R8はフェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択され；かつ
i) -C≡C-R9（式中、R9は、下記基：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) (C3-7)シクロアルキル（任意に-OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）、又は(C1-4)アルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91はHであり、かつR92は、Hetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、下記基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) Het（任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよい）；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH又は(C1-4)アルキルであり、かつR94は、H、任意にR941で置換されていてもよい(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又はフェニル（任意に、-OHで置換されていてもよい）であり、
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHet（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；或いは
R942は、(C1-4)アルキル（任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよく；前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び(C1-6)アルキル（任意にHetで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい）である）;
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHであり、かつR96は(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され、ここで、
R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) -O(C1-4)アルキル（任意にR97で置換されていてもよく、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分はそれぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R971はH又は(C1-4)アルキルであり、R972は、H、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）;
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）から選択される）
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される）；
から選択され；
ここで、Hetは、4-、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、それがさらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、それがさらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。）
本発明のさらなる局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含み、任意に１種以上の医薬的に許容しうる担体を含んでよい医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを１種以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含み、任意に１種以上の医薬的に許容しうる担体を含んでよい、HIV感染症の治療又は予防用医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる局面は、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを１種以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて含み、任意に１種以上の医薬的に許容しうる担体を含んでよい、HIV感染症の治療又は予防用医薬組成物を提供する。
本発明の別の重要な局面は、哺乳類のHIV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、抗-HIV効力のある量の、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、その医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又は上記組成物を単独で投与し、或いは少なくとも１種の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて一緒に投与し、又は別個に投与することを含む前記方法を包含する。
本発明のさらに別の局面は、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、哺乳類のHIV感染症の治療又は予防のための使用を提供する。
本発明の別の局面により、HIV-1複製の阻害方法であって、前記ウイルスに、阻害量の、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルをさらすことによってHIV-1の複製を阻害する方法が提供される。
本発明のさらに別の局面は、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、HIV-1複製を阻害するための使用を提供する。
本発明の別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、HIV感染症の治療又は予防用薬物の製造のための使用を提供する。
本発明のなお別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、HIV感染症の治療又は予防用薬物の製造のための、１種以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた使用が提供される。
本発明の別の局面は、HIV感染症の治療又はHIVの逆転写酵素の阻害に有効な組成物と、該組成物を用いてヒト免疫不全症ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含んでなる製品であって、前記組成物が、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む、前記製品を提供する。
本発明のさらに別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを１種以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含み、任意に１種以上の医薬的に許容しうる担体を含んでよい、HIV感染症の治療又は予防用医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる局面は、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを１種以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて含み、任意に１種以上の医薬的に許容しうる担体を含んでよい、HIV感染症の治療又は予防用医薬組成物を提供する。
本発明の別の重要な局面は、哺乳類のHIV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、抗-HIV効力のある量の、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、その医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又は上記組成物を単独で投与し、或いは少なくとも１種の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて一緒に投与し、又は別個に投与することを含む前記方法を包含する。
本発明のさらに別の局面は、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、哺乳類のHIV感染症の治療又は予防のための使用を提供する。
本発明の別の局面により、HIV-1複製の阻害方法であって、前記ウイルスに、阻害量の、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルをさらすことによってHIV-1の複製を阻害する方法が提供される。
本発明のさらに別の局面は、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、HIV-1複製を阻害するための使用を提供する。
本発明の別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、HIV感染症の治療又は予防用薬物の製造のための使用を提供する。
本発明のなお別の局面により、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、HIV感染症の治療又は予防用薬物の製造のための、１種以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた使用が提供される。
本発明の別の局面は、HIV感染症の治療又はHIVの逆転写酵素の阻害に有効な組成物と、該組成物を用いてヒト免疫不全症ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含んでなる製品であって、前記組成物が、上で定義し、また後述する式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む、前記製品を提供する。
（発明の詳細な説明）
定義：
別に言及しない限り、以下の定義を適用する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C1-n)アルキル”は、それぞれ1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、1-メチルエチル(i-Pr)、ブチル(Bu)、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル(iBu)、及び1,1-ジメチルエチル(tBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略語を括弧内に示した。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“-O-(C1-n)アルキル”は、1〜n個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味し、限定するものではないが、メトキシ(-OMe)、エトキシ(-OEt)、プロポキシ(-OPr)、1-メチルエトキシ(-OiPr)、ブトキシ(-OBu)及び1,1-ジメチルエトキシ(-OtBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略語を括弧内に示した。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“-S-(C1-n)アルキル”は、1〜n個の炭素原子を含有するアルキルチオ基を意味し、メチルチオ(-SMe)、エチルチオ(-SEt)、プロピルチオ(-SPr)、1-メチルエチルチオ(-S-iPr)、ブチルチオ(-SBu)、1,1-ジメチルエチルチオ(-S-tBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略語を括弧内に示した。-S-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書では、用語“オキソ”は、置換基として二重結合で炭素原子に結合している酸素原子(=O)を意味する。
本明細書では、用語“チオキソ”は、置換基として二重結合で炭素原子に結合しているイオウ原子(=S)を意味する。
本明細書では、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロ基を意味する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C2-n)アルケニル”は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が相互に二重結合で結合している不飽和の非環式基を意味し、限定するものではないが、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3及び-CH(Me)CH=CH2。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニルが挙げられる。(C2-n)アルケニルのシス及びトランス異性体並びにその混合物もこの用語に包含されうる。(C2-n)アルケニル基は、そうでなければ水素原子を有するであろうそのいずれの炭素原子のところでも置換されうる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C2-n)アルキニル”（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が相互に三重結合で結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C3-m)シクロアルキル”（mは整数である）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書では、“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”（n及びmは共に整数である）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が直接結合している、1〜n個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-が置換されている場合、別に特定しない限り、そのシクロアルキル部分又はアルキル部分のどちらかに置換基が結合しているものと解釈する。
定義：
別に言及しない限り、以下の定義を適用する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C1-n)アルキル”は、それぞれ1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、1-メチルエチル(i-Pr)、ブチル(Bu)、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル(iBu)、及び1,1-ジメチルエチル(tBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略語を括弧内に示した。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“-O-(C1-n)アルキル”は、1〜n個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味し、限定するものではないが、メトキシ(-OMe)、エトキシ(-OEt)、プロポキシ(-OPr)、1-メチルエトキシ(-OiPr)、ブトキシ(-OBu)及び1,1-ジメチルエトキシ(-OtBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略語を括弧内に示した。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“-S-(C1-n)アルキル”は、1〜n個の炭素原子を含有するアルキルチオ基を意味し、メチルチオ(-SMe)、エチルチオ(-SEt)、プロピルチオ(-SPr)、1-メチルエチルチオ(-S-iPr)、ブチルチオ(-SBu)、1,1-ジメチルエチルチオ(-S-tBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略語を括弧内に示した。-S-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書では、用語“オキソ”は、置換基として二重結合で炭素原子に結合している酸素原子(=O)を意味する。
本明細書では、用語“チオキソ”は、置換基として二重結合で炭素原子に結合しているイオウ原子(=S)を意味する。
本明細書では、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロ基を意味する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C2-n)アルケニル”は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が相互に二重結合で結合している不飽和の非環式基を意味し、限定するものではないが、CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3及び-CH(Me)CH=CH2。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニルが挙げられる。(C2-n)アルケニルのシス及びトランス異性体並びにその混合物もこの用語に包含されうる。(C2-n)アルケニル基は、そうでなければ水素原子を有するであろうそのいずれの炭素原子のところでも置換されうる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C2-n)アルキニル”（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が相互に三重結合で結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C3-m)シクロアルキル”（mは整数である）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書では、“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”（n及びmは共に整数である）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が直接結合している、1〜n個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-が置換されている場合、別に特定しない限り、そのシクロアルキル部分又はアルキル部分のどちらかに置換基が結合しているものと解釈する。
本明細書では、用語“Het”は、飽和、不飽和若しくは芳香族でよく、かつそれぞれ、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4-、5-若しくは7-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環として定義され、特に断らない限り、前記Nヘテロ原子はそれぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子はそれぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“ヘテロ環”は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から水素を除去して誘導される一価基を意味することを意図する。このようなヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド。ピリダジン、ピラジン若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“ヘテロ環”は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員飽和若しくは不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から水素を除去して誘導される一価基を意味することを意図する。このようなヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、フラン、チオフェン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド。ピリダジン、ピラジン若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“ヘテロニ環”は、別の環（ヘテロ環、フェニル又はいずれかの他の環）に縮合した上記定義どおりのヘテロ環を意味する。このようなヘテロニ環の例として、限定するものではないが、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、チアゾロ[4,5-b]-ピリジン、キノリン、イソキノリン、若しくはクマリン、又は以下のニ環が挙げられる。
本明細書では、用語“HIV複製のインヒビター”は、RNA鋳型からDNAコピーを複製するためのHIV-1逆転写酵素の能力を実質的に低減でき、或いは本質的に排除できる物質を指す。
本明細書では、用語“単変異株又は二重変異株”は、WT HIV-1株に存在する1又は2個のアミノ酸残基が、該WT株では見られない残基と置き換わっていることを意味する。例えば、単変異株Y181Cでは、残基181でチロシンがシステイン残基と置き換わっている。同様に、二重変異株K103N/Y181Cでは、残基103でアスパラギン残基がリジンに取って代わり、残基181でシステイン残基がチロシンに取って代わっている。
用語“その塩”は、本発明のいずれの酸付加塩及び／又は塩基付加塩をも意味し；好ましくはその医薬的に許容しうる塩を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩”は、ヒト及び下等動物の組織と接触して使うために適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利益/危険比でよく釣り合った、一般的に水又は油に溶け又は分散しうる、かつ意図した用途で有効なゾンデ医学判断の範囲内にある化合物の塩を意味する。適用可能かつ式(I)の化合物の化学的性質と適合可能な場合、この用語は、医薬的に許容しうる酸付加塩と医薬的に許容しうる塩基付加塩を包含する。好適な塩のリストは、例えばS.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に与えられている。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカノン酸などのような有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他に望ましくなくない当該塩を意味する。
本明細書では、用語“単変異株又は二重変異株”は、WT HIV-1株に存在する1又は2個のアミノ酸残基が、該WT株では見られない残基と置き換わっていることを意味する。例えば、単変異株Y181Cでは、残基181でチロシンがシステイン残基と置き換わっている。同様に、二重変異株K103N/Y181Cでは、残基103でアスパラギン残基がリジンに取って代わり、残基181でシステイン残基がチロシンに取って代わっている。
用語“その塩”は、本発明のいずれの酸付加塩及び／又は塩基付加塩をも意味し；好ましくはその医薬的に許容しうる塩を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩”は、ヒト及び下等動物の組織と接触して使うために適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利益/危険比でよく釣り合った、一般的に水又は油に溶け又は分散しうる、かつ意図した用途で有効なゾンデ医学判断の範囲内にある化合物の塩を意味する。適用可能かつ式(I)の化合物の化学的性質と適合可能な場合、この用語は、医薬的に許容しうる酸付加塩と医薬的に許容しうる塩基付加塩を包含する。好適な塩のリストは、例えばS.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に与えられている。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカノン酸などのような有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他に望ましくなくない当該塩を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のよう金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩と形成される、遊離酸の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他に望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミンの塩、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
用語“そのエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能がアルコキシカルボニル官能で置き換えられている、ある化合物のいずれのエステルをも意味し、限定するものではないが、その医薬的に許容しうるエステルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“その医薬的に許容しうるエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能、好ましくはカルボキシ末端が下記式のアルコキシカルボニル官能で置き換えられている式(I)の化合物のエステルを意味する。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“その医薬的に許容しうるエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能、好ましくはカルボキシ末端が下記式のアルコキシカルボニル官能で置き換えられている式(I)の化合物のエステルを意味する。
ここで、エステルのR成分は、アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル)；アルコキシアルキル(例えばメトキシメチル)；アルコキシアシル(例えばアセトキシメチル)；アラルキル(例えばベンジル)；アリールオキシアルキル(例えばフェノキシメチル)；アリール(例えばフェニル)（任意にハロゲン、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシで置換されていてもよい）から選択される。他の適切なエステルは、Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)で見つけることができる。このような医薬的に許容しうるエステルは、通常、哺乳類に投与されるとインビボ加水分解して式(I)の化合物の酸形態に変換する。上述したエステルに関しては、別に特定しない限り、存在するいずれのアルキル成分も、有利には1〜16個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子を含有する。このようなエステル中に存在するいずれのアリール成分も、有利にはフェニル基を含む。特に、エステルは(C1-16)アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも１つのハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルでよい。
本明細書では、例えば下記式のように、結合が環の中心から発するように引かれている場合、特に断らない限り、該結合が、そうでなければ水素で置換されるであろう、環上のいずれのフリーな位置にもつながりうることを意味する。
このような結合は該環の置換基に連結することができ、或いは別の構造上の置換基として環の連鎖を示すことがある。
本明細書では、用語“治療”は、HIV疾患の症候を軽減又は排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
本明細書では、相互交換可能に用いられる用語“予防(prevention)”及び“予防(prophylaxis)”は、個体のウイルスへの暴露後であるが病気の症候が現れる前、及び／又は血液内の該ウイルスの検出前に、該疾患の症候の出現を阻止し、及び／又は血液内でウイルスが検出可能レベルに達することを阻止するために本発明の化合物又は組成物を投与すること、並びに生まれる前の母への投与及び生まれて数日間の子供への投与によって、周生期伝達を阻止するために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
サブ式では以下の記号を用いて、定義している分子の残部に連結される結合を示す。
本明細書では、用語“治療”は、HIV疾患の症候を軽減又は排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
本明細書では、相互交換可能に用いられる用語“予防(prevention)”及び“予防(prophylaxis)”は、個体のウイルスへの暴露後であるが病気の症候が現れる前、及び／又は血液内の該ウイルスの検出前に、該疾患の症候の出現を阻止し、及び／又は血液内でウイルスが検出可能レベルに達することを阻止するために本発明の化合物又は組成物を投与すること、並びに生まれる前の母への投与及び生まれて数日間の子供への投与によって、周生期伝達を阻止するために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
サブ式では以下の記号を用いて、定義している分子の残部に連結される結合を示す。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
以下の好ましい実施形態において、本発明式(I)の化合物の基及び置換基について詳述する。
Ar：
本発明の第１局面の好ましい実施形態により、下記式(I)の化合物が提供される。
以下の好ましい実施形態において、本発明式(I)の化合物の基及び置換基について詳述する。
Ar：
本発明の第１局面の好ましい実施形態により、下記式(I)の化合物が提供される。
式中、X、R1、R2、R3及びR4は本明細書の定義どおりであり、かつArは以下の基から選択される。
さらに好ましくは、Arが以下の基から選択される。
最も好ましくは、Arが下記基である。
従って、本発明は、好ましくは下記式(Ia)〜(Ii)の化合物を提供する。
（式中、X、RAr、R1、R2、R3及びR4は、本明細書の定義どおりである。）
さらに好ましくは、本発明は下記式(Ia)及び(Ib)の化合物を提供する。
さらに好ましくは、本発明は下記式(Ia)及び(Ib)の化合物を提供する。
（式中、X、RAr、R1、R2、R3及びR4は、本明細書の定義どおりである。）
RArは、好ましくはH、CH3、CF3及びシクロプロピルから選択される。
最も好ましくは、本発明は下記式(Ia)の化合物を提供する。
RArは、好ましくはH、CH3、CF3及びシクロプロピルから選択される。
最も好ましくは、本発明は下記式(Ia)の化合物を提供する。
（式中、X、R1、R2、R3及びR4は、本明細書の定義どおりである。）
本明細書で述べるArのいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるX、R1、R2、R3及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
本明細書で述べるArのいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるX、R1、R2、R3及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
X：
Ar、R1、R2、R3及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、好ましくは、XはSである。
本明細書で述べるXのいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、R1、R2、R3及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
Ar、R1、R2、R3及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、好ましくは、XはSである。
本明細書で述べるXのいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、R1、R2、R3及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
R1：
Ar、X、R2、R3及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、R1は下記式の基である。
Ar、X、R2、R3及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、R1は下記式の基である。
式中、R11は、好ましくはクロロ又はブロモである。
さらに好ましくは、R11がクロロである。）
好ましくは、R12がH、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され、或いはR12とR13が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成している。
さらに好ましくは、R12がH、メチル、CF3、クロロ、ブロモ及びシクロプロピルから選択され；或いはR12とR13が、それらが結合している炭素原子と一緒に、R1がナフチル、ベンゾチアゾリル及びキノリニルから選択される縮合環系になるように結合している。
なおさらに好ましくは、R12がH、CF3又はシクロプロピルである。
最も好ましくは、R12がHである。
さらに好ましくは、R11がクロロである。）
好ましくは、R12がH、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され、或いはR12とR13が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい）を形成している。
さらに好ましくは、R12がH、メチル、CF3、クロロ、ブロモ及びシクロプロピルから選択され；或いはR12とR13が、それらが結合している炭素原子と一緒に、R1がナフチル、ベンゾチアゾリル及びキノリニルから選択される縮合環系になるように結合している。
なおさらに好ましくは、R12がH、CF3又はシクロプロピルである。
最も好ましくは、R12がHである。
好ましくは、R13がH、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成している。
さらに好ましくは、R13がH、メチル、CF3、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-メチルシクロプロピル、及び-OCF3から選択される；或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に、R1がナフチル、ベンゾチアゾリル、インダニル及びキノリニルから選択される縮合環系になるように結合している。
最も好ましくは、R13がH、メチル、1,1-ジメチルエチル又はシクロプロピルである。
さらに好ましくは、R13がH、メチル、CF3、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-メチルシクロプロピル、及び-OCF3から選択される；或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に、R1がナフチル、ベンゾチアゾリル、インダニル及びキノリニルから選択される縮合環系になるように結合している。
最も好ましくは、R13がH、メチル、1,1-ジメチルエチル又はシクロプロピルである。
好ましくは、R14がH、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され、或いはR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成している。
さらに好ましくは、R14がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、CF3、1,1-ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、1-メチルエトキシ、及びジメチルアミノから選択され、或いはR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に、R1がナフチル及びインダニルになるように結合している。
なおさらに好ましくは、R14がH、シクロプロピル又はCF3である。
最も好ましくは、R14がHである。
好ましくは、R15がH、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される。
さらに好ましくは、R15がH、フルオロ、クロロ、メチル又はCF3である。
最も好ましくは、R15がHである。
従って、好ましいR1置換基は、以下の基から選択される。
さらに好ましくは、R14がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、CF3、1,1-ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、1-メチルエトキシ、及びジメチルアミノから選択され、或いはR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に、R1がナフチル及びインダニルになるように結合している。
なおさらに好ましくは、R14がH、シクロプロピル又はCF3である。
最も好ましくは、R14がHである。
好ましくは、R15がH、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される。
さらに好ましくは、R15がH、フルオロ、クロロ、メチル又はCF3である。
最も好ましくは、R15がHである。
従って、好ましいR1置換基は、以下の基から選択される。
さらに好ましくは、R1が以下の基から選択される。
最も好ましくは、R1が以下の基から選択される。
本明細書で述べるR1のいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、X、R2、R3及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
R2：
Ar、X、R1、R3及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、好ましくは、R2はハロ、ニトロ及びメチルから選択される。
さらに好ましくは、R2がハロ又はニトロである。
なおさらに好ましくは、R2がハロである。
なおさらに好ましくは、R2がクロロ又はブロモである。
最も好ましくは、R2がクロロである。
本明細書で述べるR2のいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、X、R1、R3及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
R3：
Ar、X、R1、R2及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、最も好ましくは、R3がH又はフルオロである。
本明細書で述べるR3のいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、X、R1、R2及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
R4：
Ar、X、R1、R2及びR3が前記及び後記定義どおりの場合、R4は、好ましくは以下のとおりに定義される。
代わりの一実施形態において、R4は下記式である。
R2：
Ar、X、R1、R3及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、好ましくは、R2はハロ、ニトロ及びメチルから選択される。
さらに好ましくは、R2がハロ又はニトロである。
なおさらに好ましくは、R2がハロである。
なおさらに好ましくは、R2がクロロ又はブロモである。
最も好ましくは、R2がクロロである。
本明細書で述べるR2のいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、X、R1、R3及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
R3：
Ar、X、R1、R2及びR4が前記及び後記定義どおりの場合、最も好ましくは、R3がH又はフルオロである。
本明細書で述べるR3のいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、X、R1、R2及びR4のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
R4：
Ar、X、R1、R2及びR3が前記及び後記定義どおりの場合、R4は、好ましくは以下のとおりに定義される。
代わりの一実施形態において、R4は下記式である。
（式中、R42は、該フェニル環の2位又は3位に結合しており、H、ハロ及び(C1-4)アルキルから選択され；かつR41は、該フェニル環の3位又は4位に結合しており、以下の基：
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく；かつ前記-N((C1-6)アルキル)2の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方ともが任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され；
但し、R42とR41が両方とも同時に該フェニル環の3位に結合することはない。）
好ましくはR42がH、Cl、F及びCH3から選択される。最も好ましくは、R42がHである。
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく；かつ前記-N((C1-6)アルキル)2の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方ともが任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され；
但し、R42とR41が両方とも同時に該フェニル環の3位に結合することはない。）
好ましくはR42がH、Cl、F及びCH3から選択される。最も好ましくは、R42がHである。
好ましくはR41が以下の基から選択される：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチル（それぞれ-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-CH3、又は-OHで置換されている）；
ii) -CH=CH-COOH、-CH=CH-COOCH3又は-CH=CH-COOCH2CH3；
iii) -O-CH3又は-O-CH2CH3（それぞれ任意に-COOH、Het、又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、Hetは下記基から選択され；
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチル（それぞれ-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-CH3、又は-OHで置換されている）；
ii) -CH=CH-COOH、-CH=CH-COOCH3又は-CH=CH-COOCH2CH3；
iii) -O-CH3又は-O-CH2CH3（それぞれ任意に-COOH、Het、又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、Hetは下記基から選択され；
前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記-N((C1-4)アルキル)2の(C1-4)アルキル基のどちらか又は両方ともが任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO2NH2、又は-SO2-CH3。
iv) -OH、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO2NH2、又は-SO2-CH3。
この実施形態においてさらに好ましくは、R41が-OH、-OCH3、-COOH、-COOCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2COOH、-CH2CONHSO2CH3、-C(CH3)2-COOH、-OCH2COOH、並びに以下の基から選択される。
最も好ましくは、R41が-CH2COOH、-C(CH3)2-COOH、-OCH2COOH、並びに以下の基から選択される。
好ましい実施形態では、R41は該フェニル環の4位に結合している。
別の代替実施形態では、R4が以下の基から選択される：
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) (C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで任意に置換されていてもよいHet（Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員芳香族単環式ヘテロ環である）；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR44が(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され、ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり（前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、かつ前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が直接-OHにも結合することはない）；及び
h) -NHSO2R8（式中、R8は、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択され、該Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である））。
別の代替実施形態では、R4が以下の基から選択される：
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) (C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで任意に置換されていてもよいHet（Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員芳香族単環式ヘテロ環である）；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR44が(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され、ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり（前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、かつ前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が直接-OHにも結合することはない）；及び
h) -NHSO2R8（式中、R8は、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択され、該Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である））。
この実施形態の範囲内で好ましくは、R4が以下の基から選択される：
b) -COOH又は-COOCH3で置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意にCH3、-NH2、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよいHet（ここで、Hetは下記基から選択される）；
b) -COOH又は-COOCH3で置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意にCH3、-NH2、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよいHet（ここで、Hetは下記基から選択される）；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43がH又はCH3であり、かつR44が(C1-4)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)OCH3、及びHetから選択され（ここで、Hetは下記基から選択され；
かつ前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、前記Hetは、任意にCH3で置換されていてもよい）；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意にCH3又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは下記基から選択され；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意にCH3又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは下記基から選択され；
かつ前記Hetは、任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；及び
h) -NHSO2R8（式中、R8は、フェニル、フェニルメチル及び下記基から選択される。）
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；及び
h) -NHSO2R8（式中、R8は、フェニル、フェニルメチル及び下記基から選択される。）
この実施形態の範囲内でさらに好ましくは、R4が以下の基：
SO2NHMe、-SO2NHCH(Me)2、-SO2N(Me)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NHCH2COOH、
及び-NHSO2R8から選択される（ここで、R8は、フェニル、フェニルメチル及び下記基から選択される。）
さらに別の代替実施形態では、R4が-C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6であり、このとき、R5はH又は(C1-6)アルキルであり、かつR6は以下の基：
i) -OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり；前記(C1-4)アルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）；
ii) -COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにOに結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) (C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環（それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61が(C1-4)アルキル又はフェニルである）；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。）
i) -OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり；前記(C1-4)アルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）；
ii) -COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにOに結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) (C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環（それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61が(C1-4)アルキル又はフェニルである）；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。）
この実施形態の範囲内でさらに好ましくは、R4が-C(=O)N(R5)R6（式中、R5及びR6は、本明細書の定義どおり）である。
好ましくは、R5がH又はCH3であり、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N(CH3)2、CH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、並びに以下の基：
好ましくは、R5がH又はCH3であり、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N(CH3)2、CH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、並びに以下の基：
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル；
ii) -COOH、-OH、-S-CH3及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、以下の基から選択され；
ii) -COOH、-OH、-S-CH3及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、以下の基から選択され；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-（前記フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (4-カルボキシシクロヘキシル)メチル；
v) メチル、フェニルメチル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（ここで、前記Hetは、以下の基から選択される）；
iii) フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-（前記フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (4-カルボキシシクロヘキシル)メチル；
v) メチル、フェニルメチル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（ここで、前記Hetは、以下の基から選択される）；
vi) シクロプロピル；
vii) -SO2-CH3及び-SO2-Ph；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員飽和ヘテロ環（任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、CH3及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。
vii) -SO2-CH3及び-SO2-Ph；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員飽和ヘテロ環（任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、CH3及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。
さらに好ましくは、基-N(R5)R6が-NHCH3、-NHCH2CH3、並びに以下の基から選択される。
最も好ましくは、基-N(R5)R6が以下の基から選択される。
さらなる代替実施形態では、R4が-NHC(=O)-R7であり、R7が以下の基から選択される：
i) -COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-6)アルキル（ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでよく、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；かつ前記フェニルは、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び(C1-6)アルキル（任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）;
ii) 任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-。
i) -COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-6)アルキル（ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでよく、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；かつ前記フェニルは、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び(C1-6)アルキル（任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）;
ii) 任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-。
好ましくは、R7が以下の基から選択される：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル又は3-メチルブチル（それぞれ任意に、-COOH、-O-CH3、-NHC(=O)-CH3、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；Hetは以下の基から選択され；
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル又は3-メチルブチル（それぞれ任意に、-COOH、-O-CH3、-NHC(=O)-CH3、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；Hetは以下の基から選択され；
かつ前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-CH3、-NO2、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、及びCF3からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) 任意に-OH、Cl又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NH-フェニル又はフェニル-CH2-NH-（前記-NH-フェニル及びフェニル-CH2-NH-のフェニル部分は、任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよい）；及び
iv) エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル。
さらに好ましくは、R7が以下の基から選択される。
ii) 任意に-OH、Cl又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NH-フェニル又はフェニル-CH2-NH-（前記-NH-フェニル及びフェニル-CH2-NH-のフェニル部分は、任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよい）；及び
iv) エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル。
さらに好ましくは、R7が以下の基から選択される。
最も好ましくは、R7が以下の基から選択される。
さらに別の代替実施形態では、R4が-C≡C-R9であり、R9が以下の基から選択され；
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) -OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、又は(C1-4)アルキルで任意に置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91がHで、R92がHetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；前記ヘテロ環は、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) 任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよいHet；
c) -N(R93)R94（式中、R93がH又は(C1-4)アルキルで、かつR94がH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；
ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHetであり（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R942は、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意にHetで置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95がHで、かつR96が(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され；
ここで、R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分は、それぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R971がH又は(C1-4)アルキルで、R972がH、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、各場合独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4-、5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) -OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、又は(C1-4)アルキルで任意に置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91がHで、R92がHetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；前記ヘテロ環は、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) 任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよいHet；
c) -N(R93)R94（式中、R93がH又は(C1-4)アルキルで、かつR94がH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；
ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHetであり（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R942は、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意にHetで置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95がHで、かつR96が(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され；
ここで、R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分は、それぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R971がH又は(C1-4)アルキルで、R972がH、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、各場合独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4-、5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。
好ましくは、R9は以下の基から選択される：
i) H、-COOH、フェニル、エテニル又は2-プロペニル；
ii) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ任意に-OH、-COOH又はCH3で置換されていてもよく、このとき、前記CH3は、任意に-OH又は-N(R91)R92（式中、R91がHで、R92が以下の基であり；
i) H、-COOH、フェニル、エテニル又は2-プロペニル；
ii) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ任意に-OH、-COOH又はCH3で置換されていてもよく、このとき、前記CH3は、任意に-OH又は-N(R91)R92（式中、R91がHで、R92が以下の基であり；
或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、前記ヘテロ環は、任意に、CH3及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）で置換されていてもよい）；
iii) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル又は1-エチルプロピル（それぞれ任意に、以下の基からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NHCH3、CF3、-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3；
b) 任意にCH3又は-OHで置換されていてもよいHet（このとき、Hetは以下の基から選択される）；
iii) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル又は1-エチルプロピル（それぞれ任意に、以下の基からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NHCH3、CF3、-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3；
b) 任意にCH3又は-OHで置換されていてもよいHet（このとき、Hetは以下の基から選択される）；
c) -N(R93)R94（式中、R93がH、CH3又はCH2CH3であり、かつR94がH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-CH3及び-C(=O)-R942から選択され；
このとき、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、シクロプロピル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり；Hetは、以下の基から選択され；
このとき、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、シクロプロピル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり；Hetは、以下の基から選択され；
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、シクロプロピル又はHetであり；Hetは、以下の基から選択され；
かつ前記シクロプロピルは任意に-COOHで置換されていてもよく、前記Hetは任意にCH3又は-OHで置換されていてもよい；或いは
R942は、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、
R942は、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、
-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキルであり；このとき、Hetは、以下の基から選択され；
かつ前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び(C1-4)アルキル（任意に、下記基：
で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意に下記基：
で置換されていてもよい）；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95がHで、かつR96がシクロプロピル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は、CH3、CH2CH3、フェニル、シクロプロピル、又は-N(CH3)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N(CH3)2、又はHetであり；ここで、Hetは、以下の基から選択され；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95がHで、かつR96がシクロプロピル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は、CH3、CH2CH3、フェニル、シクロプロピル、又は-N(CH3)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N(CH3)2、又はHetであり；ここで、Hetは、以下の基から選択され；
かつ前記フェニルは、任意に-N(CH3)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-CH2CH2-NHCH3、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-CH2CH2-NHCH3、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、
及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
Hetは、以下の基から選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
Hetは、以下の基から選択され；
かつ前記Hetは、任意に、ハロ、オキソ、CH3及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R971がH又はCH3で、かつR972がH、-OH、-NHC(=O)-CH3、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、シクロプロピル、フェニル及びHetから選択され（ここで、Hetは、以下の基から選択され；
R971がH又はCH3で、かつR972がH、-OH、-NHC(=O)-CH3、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、シクロプロピル、フェニル及びHetから選択され（ここで、Hetは、以下の基から選択され；
かつ前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N(CH3)2又は下記基：
で置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記シクロプロピルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；かつ前記ヘテロ環は、任意にCH3又は-COOHで置換されていてもよい））。
かつ前記シクロプロピルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；かつ前記ヘテロ環は、任意にCH3又は-COOHで置換されていてもよい））。
さらに好ましくは、R9がH、-COOH、並びに以下の基から選択される。
なおさらに好ましくは、R9が-COOH、並びに以下の基から選択される。
最も好ましくは、R9が以下の基から選択される。
本明細書で述べるR4のいずれの及びあらゆる個々の定義も本明細書で述べるAr、X、R1、R2及びR3のいずれの及びあらゆる個々の定義と組み合わせうる。
従って、この発明の一実施形態は、下記式(I)で表される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む）を提供する。
従って、この発明の一実施形態は、下記式(I)で表される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む）を提供する。
（式中、
Arは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-員芳香族ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、任意に、置換可能な位置でRArにて置換されていてもよく（ここで、RArは、H、(C1-4)アルキル、CF3又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつ基X及びR1は、該Ar環上の相互に直に隣接する位置に結合している）；
Xは、O及びSから選択され；
R1は、下記式：
Arは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-員芳香族ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、任意に、置換可能な位置でRArにて置換されていてもよく（ここで、RArは、H、(C1-4)アルキル、CF3又は(C3-7)シクロアルキルであり、かつ基X及びR1は、該Ar環上の相互に直に隣接する位置に結合している）；
Xは、O及びSから選択され；
R1は、下記式：
（式中、
R11はハロであり；かつ
R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、シアノ、-O-(C1-4)アルキル、-OCF3及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択され（このとき、前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；或いは
R12とR13、R13とR14、又はR14とR15が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよく、かつ残りのR12、R13、R14及びR15は、前記定義どおりである）を形成していてもよい）の基であり；
R2は、ハロ、ニトロ及び(C1-4)アルキルから選択され；
R3は、H及びハロから選択され；
R4は、以下の基：
a) 下記基：
R11はハロであり；かつ
R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、シアノ、-O-(C1-4)アルキル、-OCF3及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択され（このとき、前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；或いは
R12とR13、R13とR14、又はR14とR15が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよく、かつ残りのR12、R13、R14及びR15は、前記定義どおりである）を形成していてもよい）の基であり；
R2は、ハロ、ニトロ及び(C1-4)アルキルから選択され；
R3は、H及びハロから選択され；
R4は、以下の基：
a) 下記基：
（式中、R42は、該フェニル環の2位又は3位に結合しており、H、ハロ及び(C1-4)アルキルから選択され；かつR41は、該フェニル環の3位又は4位に結合しており、以下の基：
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（ここで、前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記-N((C1-6)アルキル)2の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方が任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され；
但し、R42とR41が両方とも同時に該フェニル環の3位に結合することはない）；
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意に(C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで置換されていてもよいHet；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43がH又は(C1-6)アルキルで、かつR44が(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（このとき、前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
f) -C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6（式中、R5がH又は(C1-6)アルキルで、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）；
ii) -COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) (C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61は(C1-4)アルキル又はフェニルである）；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；
g) -NHC(=O)-R7（式中、R7は、以下の基から選択される：
i) -COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-6)アルキル（前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) -OH、ハロ又は-COOHで任意に置換されていてもよいフェニル；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-
）；
h) -NHSO2R8（式中、R8は、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択される）；及び
i) -C≡C-R9（式中、R9は、以下の基から選択される：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) -OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、又は(C1-4)アルキルで任意に置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、R91がHで、かつR92がHetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) 任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよいHet；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH又は(C1-4)アルキルであり、かつR94はH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；
このとき、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルから選択され；
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHetであり（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；又は
R942は、任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意にHetで置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHで、かつR96は(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962はフェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され（前記Hetは、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）；
R971がH又は(C1-4)アルキルであり、かつR972がH、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している））
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい））；
から選択され；
ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでよく、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。）
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（ここで、前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記-N((C1-6)アルキル)2の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方が任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され；
但し、R42とR41が両方とも同時に該フェニル環の3位に結合することはない）；
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意に(C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで置換されていてもよいHet；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43がH又は(C1-6)アルキルで、かつR44が(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（このとき、前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
f) -C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6（式中、R5がH又は(C1-6)アルキルで、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）；
ii) -COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) (C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61は(C1-4)アルキル又はフェニルである）；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；
g) -NHC(=O)-R7（式中、R7は、以下の基から選択される：
i) -COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-6)アルキル（前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) -OH、ハロ又は-COOHで任意に置換されていてもよいフェニル；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-
）；
h) -NHSO2R8（式中、R8は、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択される）；及び
i) -C≡C-R9（式中、R9は、以下の基から選択される：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) -OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、又は(C1-4)アルキルで任意に置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、R91がHで、かつR92がHetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) 任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよいHet；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH又は(C1-4)アルキルであり、かつR94はH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；
このとき、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルから選択され；
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHetであり（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；又は
R942は、任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意にHetで置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHで、かつR96は(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962はフェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され（前記Hetは、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）；
R971がH又は(C1-4)アルキルであり、かつR972がH、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している））
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい））；
から選択され；
ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでよく、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。）
好ましい実施形態は、式中：
Arが以下の基：
Arが以下の基：
（式中、RArはH、CH3、CF3及びシクロプロピルから選択され、かつ
から選択され；
XがSであり；
R1が下記式：
XがSであり；
R1が下記式：
（式中、
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が下記式：
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が下記式：
（式中、R42は該フェニル環の2位又は3位に結合しており、かつH、ハロ及び(C1-4)アルキルから選択され；R41は該フェニル環の3位又は4位に結合しており、かつ以下の基：
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく；かつ前記-N((C1-6)アルキル)2の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方とも任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され；
但し、R42とR41が両方とも同時に該フェニル環の3位に結合していることはない）
である、式(I)の化合物を提供する。
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく；かつ前記-N((C1-6)アルキル)2の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方とも任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され；
但し、R42とR41が両方とも同時に該フェニル環の3位に結合していることはない）
である、式(I)の化合物を提供する。
好ましい代替実施形態は、式中：
Arが以下の基：
Arが以下の基：
から選択され；
XがSであり；
R1が下記式：
XがSであり；
R1が下記式：
（式中、
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、以下の基：
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意に(C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで置換されていてもよいHet（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員芳香族単環式ヘテロ環である）；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR44が(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり；前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；及び
h) -NHSO2R8（式中、R8はフェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択され、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である）；
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、以下の基：
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意に(C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで置換されていてもよいHet（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員芳香族単環式ヘテロ環である）；
d) -SO2N(R43)R44（式中、R43がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR44が(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-、-C(=O)NH(C1-4)アルキル、-C(=O)O(C1-4)アルキル、及びHetから選択され（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり；前記(C1-6)アルキルは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
或いはR43とR44が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-6)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；及び
h) -NHSO2R8（式中、R8はフェニル、フェニル-(C1-4)アルキル-及びHetから選択され、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である）；
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の好ましい代替実施形態は、式中：
Arが以下の基：
Arが以下の基：
から選択され；
XがSであり；
R1が下記式：
XがSであり；
R1が下記式：
（式中、
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、-C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6（式中、R5がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり；前記(C1-4)アルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記(C2-4)アルケニルは、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
ii) -COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) (C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61は(C1-4)アルキル又はフェニルである）;
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）である、式(I)の化合物を提供する。
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、-C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6（式中、R5がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり；前記(C1-4)アルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記(C2-4)アルケニルは、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
ii) -COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) (C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61は(C1-4)アルキル又はフェニルである）;
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）である、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の好ましい代替実施形態は、式中：
Arが以下の基：
Arが以下の基：
から選択され；
XがSであり；
R1が下記式：
XがSであり；
R1が下記式：
（式中、
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、-NHC(=O)-R7（式中、R7は、以下の基：
i) -COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-6)アルキル（ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでよく、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；かつ前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) 任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-；
から選択される）である、式(I)の化合物を提供する。
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、-NHC(=O)-R7（式中、R7は、以下の基：
i) -COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-6)アルキル（ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでよく、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；かつ前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) 任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-；
から選択される）である、式(I)の化合物を提供する。
なお別の好ましい代替実施形態は、式中：
Arが以下の基：
Arが以下の基：
から選択され；
XがSであり；
R1が下記式：
XがSであり；
R1が下記式：
（式中、
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、-C≡C-R9（式中、R9は、以下の基：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) 任意に-OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、又は(C1-4)アルキルで置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、このとき、R91がHで、かつR92がHetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意にN、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) 任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよいHet；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH又は(C1-4)アルキルであり、かつR94はH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；
ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり、
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHetであり（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R942は、任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（ここで、前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意にHetで置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHであり、かつR96は(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetである（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい））；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分は、それぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個で置換されていてもよく；かつ
R971がH又は(C1-4)アルキルであり、かつR972がH、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意にN、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される）であり；
ここで、Hetは、各場合独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4-、5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい、式(I)の化合物を提供する。
R11は、クロロ又はブロモであり；
R12は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され；
R13は、H、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R14は、H、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；
R15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される）の基であり；
R2が、ハロ、ニトロ及びメチルから選択され；
R3が、H又はフルオロであり；かつ
R4が、-C≡C-R9（式中、R9は、以下の基：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) 任意に-OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、又は(C1-4)アルキルで置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、このとき、R91がHで、かつR92がHetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意にN、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) 任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよいHet；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH又は(C1-4)アルキルであり、かつR94はH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；
ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり、
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHetであり（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R942は、任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（ここで、前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意にHetで置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHであり、かつR96は(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetである（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい））；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分は、それぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個で置換されていてもよく；かつ
R971がH又は(C1-4)アルキルであり、かつR972がH、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意にN、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される）であり；
ここで、Hetは、各場合独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4-、5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい、式(I)の化合物を提供する。
さらに好ましい実施形態は、下記式(Ia)の化合物を提供する。
（式中、
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
R2は、クロロであり；
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、下記式：
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、下記式：
（式中、R42は、該フェニル環の2位又は3位に結合しており、かつH、Cl、F及びCH3から選択され；R41は、該フェニル環の4位に結合しており、かつ以下の基：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチル（それぞれ-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-CH3、又は-OHで置換されている）；
ii) -CH=CH-COOH、-CH=CH-COOCH3又は-CH=CH-COOCH2CH3；
iii) -O-CH3又は-O-CH2CH3（それぞれ任意に-COOH、Het、又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、Hetは、以下の基：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチル（それぞれ-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-CH3、又は-OHで置換されている）；
ii) -CH=CH-COOH、-CH=CH-COOCH3又は-CH=CH-COOCH2CH3；
iii) -O-CH3又は-O-CH2CH3（それぞれ任意に-COOH、Het、又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、Hetは、以下の基：
から選択され；かつ前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、前記-N((C1-4)アルキル)2のどちらか又は両方の(C1-4)アルキル基は、任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO2NH2、又は-SO2-CH3；から選択される）
である。）
iv) -OH、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO2NH2、又は-SO2-CH3；から選択される）
である。）
さらに好ましい代替実施形態は、下記式(Ia)の化合物を提供する。
（式中、
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
R2は、クロロであり；
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、-C(=O)N(R5)R6（式中、R5はH又はCH3であり、かつR6は、以下の基：
i) フェニル（任意に、-OH、-COOH、-N(CH3)2、CH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、下記式：
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、-C(=O)N(R5)R6（式中、R5はH又はCH3であり、かつR6は、以下の基：
i) フェニル（任意に、-OH、-COOH、-N(CH3)2、CH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、下記式：
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) -COOH、-OH、-S-CH3及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、以下の基：
ii) -COOH、-OH、-S-CH3及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、以下の基：
から選択され；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-（前記フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (4-カルボキシシクロヘキシル)メチル；
v) メチル、フェニルメチル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（前記Hetは、以下の基：
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-（前記フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (4-カルボキシシクロヘキシル)メチル；
v) メチル、フェニルメチル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（前記Hetは、以下の基：
から選択される）；
vi) シクロプロピル；
vii) -SO2-CH3及び-SO2-Ph；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員飽和ヘテロ環（任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、CH3及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）である。）
vi) シクロプロピル；
vii) -SO2-CH3及び-SO2-Ph；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員飽和ヘテロ環（任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、CH3及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）である。）
さらに別の好ましい代替実施形態は、下記式(Ia)の化合物を提供する。
（式中、
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
R2は、クロロであり；
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、-NHC(=O)-R7（式中、R7は、下記基：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル又は3-メチルブチル（それぞれ任意に、-COOH、-O-CH3、-NHC(=O)-CH3、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Hetは、以下の基：
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、-NHC(=O)-R7（式中、R7は、下記基：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル又は3-メチルブチル（それぞれ任意に、-COOH、-O-CH3、-NHC(=O)-CH3、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Hetは、以下の基：
から選択され；かつ前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-CH3、-NO2、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、及びCF3からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) 任意に-OH、Cl又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NH-フェニル又はフェニル-CH2-NH-（前記-NH-フェニル及びフェニル-CH2-NH-のフェニル部分は、任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよい）；及び
iv) エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル；
から選択される）である。）
ii) 任意に-OH、Cl又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NH-フェニル又はフェニル-CH2-NH-（前記-NH-フェニル及びフェニル-CH2-NH-のフェニル部分は、任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよい）；及び
iv) エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル；
から選択される）である。）
なお別のさらに好ましい代替実施形態は、下記式(Ia)の化合物を提供する。
（式中、
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
XはSであり；
R1は、以下の基から選択され；
R2は、クロロであり；
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、-C≡C-R9（式中、R9は、以下の基：
i) H、-COOH、フェニル、エテニル又は2-プロペニル；
ii) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ任意に-OH、-COOH又はCH3で置換されていてもよく、前記CH3は、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91がHで、R92が下記基：
R3は、H又はフルオロであり；かつ
R4は、-C≡C-R9（式中、R9は、以下の基：
i) H、-COOH、フェニル、エテニル又は2-プロペニル；
ii) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ任意に-OH、-COOH又はCH3で置換されていてもよく、前記CH3は、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91がHで、R92が下記基：
であり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、CH3及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）； iii) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル又は1-エチルプロピル（それぞれ任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NHCH3、CF3、-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3；
b) 任意にCH3又は-OHで置換されていてもよいHet（ここで、Hetは、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NHCH3、CF3、-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3；
b) 任意にCH3又は-OHで置換されていてもよいHet（ここで、Hetは、以下の基：
から選択される）；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH、CH3又はCH2CH3であり、かつR94はH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-CH3及び-C(=O)-R942から選択され；
ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、シクロプロピル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり（このとき、Hetは以下の基：
c) -N(R93)R94（式中、R93はH、CH3又はCH2CH3であり、かつR94はH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-CH3及び-C(=O)-R942から選択され；
ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、シクロプロピル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり（このとき、Hetは以下の基：
から選択される）；
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、シクロプロピル又はHetであり（このとき、Hetは、以下の基：
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、シクロプロピル又はHetであり（このとき、Hetは、以下の基：
から選択され；かつ前記シクロプロピルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にCH3又は-OHで置換されていてもよい）；或いは
R942は、任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、下記基：
R942は、任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、下記基：
-NH((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（このとき、Hetは、以下の基：
から選択され；かつ前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意に下記基：
で置換されていてもよい(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意に下記基：
で置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHであり、かつR96はシクロプロピル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は、CH3、CH2CH3、フェニル、シクロプロピル、又は-N(CH3)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N(CH3)2、又はHetであり、Hetは、以下の基：
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHであり、かつR96はシクロプロピル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は、CH3、CH2CH3、フェニル、シクロプロピル、又は-N(CH3)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N(CH3)2、又はHetであり、Hetは、以下の基：
から選択され；かつ前記フェニルは、任意に-N(CH3)2で置換されていてもよく、前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-CH2CH2-NHCH3、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、下記基：
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-CH2CH2-NHCH3、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、下記基：
及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
Hetは、以下の基：
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
Hetは、以下の基：
から選択され；かつ前記Hetは、任意に、ハロ、オキソ、CH3及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R971はH又はCH3であり、R972は、H、-OH、-NHC(=O)-CH3、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、シクロプロピル、フェニル及びHetから選択され（このとき、Hetは、以下の基：
R971はH又はCH3であり、R972は、H、-OH、-NHC(=O)-CH3、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、シクロプロピル、フェニル及びHetから選択され（このとき、Hetは、以下の基：
から選択され；かつ前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N(CH3)2又は下記基：
で置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記シクロプロピルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意にCH3又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
から選択される）である。）
かつ前記シクロプロピルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意にCH3又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
から選択される）である。）
（特有の実施形態）
表１〜７に示されるような式(I)の各単一化合物が本発明に含まれる。
式(I)の化合物は、野生型HIVのみならず二重変異酵素K103N/Y181Cの有効なインヒビターである。本発明の化合物は、単変異酵素V106A、Y188L、K103N、Y181C、P236L及びG190A(とりわけ)をも阻害しうる。本化合物は、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iといった他の二重変異酵素をも阻害することができる。
式(I)の化合物は、HIV-1複製に対して阻害活性を有する。適切な剤形で投与すると、本化合物は、AIDS、ARC及びHIV-1感染と関係ある関連障害の治療に有用である。従って、本発明の別の局面は、HIV-1感染症の治療方法であって、HIV-1に感染したヒトに、治療的に有効量の上記式(I)の化合物を投与することを含む方法である。治療と称し、又は予防と称しても、出産前の母への投与及び生まれて数日間の子供への投与によって、本化合物を用いて、HIV-1の母から赤ん坊への周生期伝達を阻止することもできる。
式(I)の化合物は、経口、非経口又は局所経路により単一用量又は分割用量で投与することができる。式(I)の化合物の適切な経口用量は１日当たり約0.5mg〜3gの範囲である。式(I)の化合物の好ましい経口用量は、体重70kgの患者で１日当たり約100mg〜800mgの範囲である。非経口製剤では、適切な用量単位は0.1〜250mg、好ましくは1mg〜200mgの前記化合物を含みうる。局所投与では、0.01〜1%の活性成分を含む製剤が好ましい。しかし、患者によって投与量が変化しうることを理解すべきである。いずれの特定患者の用量も臨床医の判断によって左右され、臨床医は、正確な用量を決定するための基準として、患者の大きさや状態及び該薬物に対する患者の反応を使用するだろう。
表１〜７に示されるような式(I)の各単一化合物が本発明に含まれる。
式(I)の化合物は、野生型HIVのみならず二重変異酵素K103N/Y181Cの有効なインヒビターである。本発明の化合物は、単変異酵素V106A、Y188L、K103N、Y181C、P236L及びG190A(とりわけ)をも阻害しうる。本化合物は、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iといった他の二重変異酵素をも阻害することができる。
式(I)の化合物は、HIV-1複製に対して阻害活性を有する。適切な剤形で投与すると、本化合物は、AIDS、ARC及びHIV-1感染と関係ある関連障害の治療に有用である。従って、本発明の別の局面は、HIV-1感染症の治療方法であって、HIV-1に感染したヒトに、治療的に有効量の上記式(I)の化合物を投与することを含む方法である。治療と称し、又は予防と称しても、出産前の母への投与及び生まれて数日間の子供への投与によって、本化合物を用いて、HIV-1の母から赤ん坊への周生期伝達を阻止することもできる。
式(I)の化合物は、経口、非経口又は局所経路により単一用量又は分割用量で投与することができる。式(I)の化合物の適切な経口用量は１日当たり約0.5mg〜3gの範囲である。式(I)の化合物の好ましい経口用量は、体重70kgの患者で１日当たり約100mg〜800mgの範囲である。非経口製剤では、適切な用量単位は0.1〜250mg、好ましくは1mg〜200mgの前記化合物を含みうる。局所投与では、0.01〜1%の活性成分を含む製剤が好ましい。しかし、患者によって投与量が変化しうることを理解すべきである。いずれの特定患者の用量も臨床医の判断によって左右され、臨床医は、正確な用量を決定するための基準として、患者の大きさや状態及び該薬物に対する患者の反応を使用するだろう。
本発明の化合物を経口投与する場合、適合性の医用担体材料と共に本発明の化合物を含む医薬製剤の形態の薬物として本化合物を投与することができる。このような担体材料は、経口投与に適した不活性な有機又は無機の担体材料でよい。このような担体材料の例は、水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。
式(I)の化合物は、個体のHIV感染症を治療又は予防するための同時、個別又は逐次投与に有用な混合製剤として、当業者に既知の１種以上の他の抗レトロウイルス薬と併用することができる。式(I)の化合物と併用療法で使用しうる認可薬及び治験薬を含む抗レトロウイルス薬の例として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
・NRTI(ヌクレオシド又はヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；限定するものではないが、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、及びテノフォビルが挙げられる)；
・NNRTI(非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；限定するものではないが、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン(capravirine)、エテラビリン(etravirine)、リルピビリン(rilpivirine)、GW695634及びBILR 355が挙げられる)；
・プロテアーゼインヒビター(限定するものではないが、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、VX-385及びTMC-114が挙げられる)；
・エントリーインヒビター、限定するものではないが、CCR5アンタゴニスト(限定するものではないが、マラビロック(maraviroc)(UK-427,857)、SCH-417690、GW873140及びTAK-652が挙げられる)、CXCR4アンタゴニスト(限定するものではないが、AMD-11070が挙げられる)、融合インヒビター(限定するものではないが、エンフュヴァタイド(enfuvirtide)(T-20)が挙げられる)及びその他(限定するものではないが、PRO-542及びBMS-488043が挙げられる)；
・インテグラーゼインヒビター(限定するものではないが、c-1605、BMS-538158及びJTK-303が挙げられる)；
・TATインヒビター；
・成熟インヒビター(限定するものではないが、PA-457が挙げられる)；
・免疫調節薬(限定するものではないが、レバミゾールが挙げられる)；及び
・抗真菌又は抗細菌薬(限定するものではないが、フルコナゾールが挙げられる)。
さらに、少なくとも１種の他の式(I)の化合物と式(I)の化合物を併用できる。
式(I)の化合物は、個体のHIV感染症を治療又は予防するための同時、個別又は逐次投与に有用な混合製剤として、当業者に既知の１種以上の他の抗レトロウイルス薬と併用することができる。式(I)の化合物と併用療法で使用しうる認可薬及び治験薬を含む抗レトロウイルス薬の例として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
・NRTI(ヌクレオシド又はヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；限定するものではないが、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、及びテノフォビルが挙げられる)；
・NNRTI(非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；限定するものではないが、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン(capravirine)、エテラビリン(etravirine)、リルピビリン(rilpivirine)、GW695634及びBILR 355が挙げられる)；
・プロテアーゼインヒビター(限定するものではないが、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、VX-385及びTMC-114が挙げられる)；
・エントリーインヒビター、限定するものではないが、CCR5アンタゴニスト(限定するものではないが、マラビロック(maraviroc)(UK-427,857)、SCH-417690、GW873140及びTAK-652が挙げられる)、CXCR4アンタゴニスト(限定するものではないが、AMD-11070が挙げられる)、融合インヒビター(限定するものではないが、エンフュヴァタイド(enfuvirtide)(T-20)が挙げられる)及びその他(限定するものではないが、PRO-542及びBMS-488043が挙げられる)；
・インテグラーゼインヒビター(限定するものではないが、c-1605、BMS-538158及びJTK-303が挙げられる)；
・TATインヒビター；
・成熟インヒビター(限定するものではないが、PA-457が挙げられる)；
・免疫調節薬(限定するものではないが、レバミゾールが挙げられる)；及び
・抗真菌又は抗細菌薬(限定するものではないが、フルコナゾールが挙げられる)。
さらに、少なくとも１種の他の式(I)の化合物と式(I)の化合物を併用できる。
常法で医薬製剤を調製でき、完成剤形は固体剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等でよく、或いは液体剤形、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン等でよい。医薬製剤は、殺菌のような通常の製薬操作に供してよい。さらに、医薬製剤は、通常のアジュバント、例えば保存剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝液、浸透圧を変えるための塩などを含んでよい。使用可能な固形担体材料として、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)が挙げられる。
非経口用途では、医薬的に許容しうる油又は液体混合物中の水溶液若しくは非水系溶液、懸濁液又はエマルジョン中（静菌剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝液又は血液と溶液を等張にさせる他の溶質、増粘剤、懸濁剤又は他の医薬的に許容しうる添加剤を含有しうる）で式(I)の化合物を投与することができる。この種の添加剤として、限定するものではないが、例えば、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液及び酢酸緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、前者の複合物(例えば、EDTA)、抗酸化剤(例えば、亜硫酸水素ナトリウム、異性亜硫酸水素ナトリウム、及びアスコルビン酸)、粘度調節用高分子量ポリマー(例えば、液体ポリエチレンオキシド)及び無水ソルビトールのポリエチレン誘導体が挙げられる。必要ならば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び他の四級アンモニウム化合物のような保存剤を添加してもよい。
この発明の化合物を鼻適用溶液として投与することもでき、この発明の化合物に加えて、水性媒体中に適切な緩衝液、緊張度調節剤、微生物防腐剤、抗酸化剤及び増粘剤を含有しうる。粘度を高めるために用いられる薬剤の例は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
さらに、本発明で提供される化合物は座剤で投与しうる。
非経口用途では、医薬的に許容しうる油又は液体混合物中の水溶液若しくは非水系溶液、懸濁液又はエマルジョン中（静菌剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝液又は血液と溶液を等張にさせる他の溶質、増粘剤、懸濁剤又は他の医薬的に許容しうる添加剤を含有しうる）で式(I)の化合物を投与することができる。この種の添加剤として、限定するものではないが、例えば、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液及び酢酸緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、前者の複合物(例えば、EDTA)、抗酸化剤(例えば、亜硫酸水素ナトリウム、異性亜硫酸水素ナトリウム、及びアスコルビン酸)、粘度調節用高分子量ポリマー(例えば、液体ポリエチレンオキシド)及び無水ソルビトールのポリエチレン誘導体が挙げられる。必要ならば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び他の四級アンモニウム化合物のような保存剤を添加してもよい。
この発明の化合物を鼻適用溶液として投与することもでき、この発明の化合物に加えて、水性媒体中に適切な緩衝液、緊張度調節剤、微生物防腐剤、抗酸化剤及び増粘剤を含有しうる。粘度を高めるために用いられる薬剤の例は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
さらに、本発明で提供される化合物は座剤で投与しうる。
（方法論と合成）
一般的に、式(I)の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、反応物に適することが分かっている反応条件を用いて既知の方法で調製される。以下のスキーム１〜７は式(I)の化合物を調製するために使用される一般的方法を示す。
スキーム１に、式(I)（式中、Yはハロ(例えば、Cl、Br又はI)であり、Pは保護基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar、及びXは本明細書の定義どおりであり、かつR4aはR4の前駆体(又はR4と同一)である）の化合物を調製するための一般的方法を示す。
スキーム１：式(I)の化合物の一般的合成方法
一般的に、式(I)の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、反応物に適することが分かっている反応条件を用いて既知の方法で調製される。以下のスキーム１〜７は式(I)の化合物を調製するために使用される一般的方法を示す。
スキーム１に、式(I)（式中、Yはハロ(例えば、Cl、Br又はI)であり、Pは保護基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar、及びXは本明細書の定義どおりであり、かつR4aはR4の前駆体(又はR4と同一)である）の化合物を調製するための一般的方法を示す。
スキーム１：式(I)の化合物の一般的合成方法
要するに、塩基の存在下、チオール又はアルコール1(i)をα-ハロ酢酸エステルでアルキル化して1(ii)を得、そのエステル保護基の加水分解後に酸1(iii)に変換することができる。或いは、α-ハロ酢酸によるアルキル化によって1(iii)を直接得ることができる。アミドを調製するための標準的な方法を用いる酸1(iii)とアニリン1(iv)の反応がアミド1(v)を与えうる。或いは、アミド1(v)は、1(i)と1(vi)（アニリン1(iv)とα-ハロアセチルクロリド又はブロミドから容易に得られる）のアルキル化によっても得られる。最後に、R4aがR4と異なる場合、当業者に周知の方法でアミド1(v)を容易に式(I)の化合物に変換することができる。例えば、R4aが-OH、又はその保護型の場合、α-ハロ酢酸エステルフラグメントによるアルキル化によって基R4aを-OCH2COOH基に変換後、該エステルを脱保護して化合物1(vi)を与えうる。技術的に周知の方法によるこの酸と式HN(R5)R6のアミンのカップリングが一般式1(vii)の化合物を与える。或いは、R4aが-COOH又はその保護型の場合、技術的に周知の方法を用いて式HN(R5)R6のアミンとカップリングさせることによって基R4aを式-CON(R5)R6の基に変換して一般式1(viii)の化合物を与えうる。さらに、R4aが-NH2又はその保護型の場合、周知のアシル化手順を用いて基R4aを式-NH(C=O)R7の基に変換して一般式1(ix)の化合物を与えうる。さらに、保護基の除去、アルキル化、カップリング、アミド形成又は官能基修飾を熟慮して、式(I)の他化合物への1(v)の他の変換を行う。
1(iv)のようなアニリンは商業的に入手可能であり、又は既知の方法で調製することができる。置換アニリン2(ii)及び2(iii)（式中、Yがハロ(例えばBr又はI)であり、R2、R3、R9、R41及びR42が本明細書の定義どおりであり、かつR9a及びR41aがそれぞれR9及びR41の前駆体(又はR9及びR41と同一)である）を調製するための一般的方法をスキーム２に示す。
スキーム２：置換アニリンの合成
1(iv)のようなアニリンは商業的に入手可能であり、又は既知の方法で調製することができる。置換アニリン2(ii)及び2(iii)（式中、Yがハロ(例えばBr又はI)であり、R2、R3、R9、R41及びR42が本明細書の定義どおりであり、かつR9a及びR41aがそれぞれR9及びR41の前駆体(又はR9及びR41と同一)である）を調製するための一般的方法をスキーム２に示す。
スキーム２：置換アニリンの合成
要するに、4-ブロモ又は4-ヨードアニリン2(i)は、薗頭反応又は鈴木カップリングの典型的条件を用いて、容易にアニリン2(ii)又は2(iii)に変換することができる。
式(I)（式中、Arがテトラゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール又は1,2,3-トリアゾールであり、かつR11、R12、R13、R14、R15及びRArが本明細書の定義どおりである）の化合物の製法をスキーム３に示す。
スキーム３：テトラゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール及び1,2,3-トリアゾール誘導体の合成
式(I)（式中、Arがテトラゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール又は1,2,3-トリアゾールであり、かつR11、R12、R13、R14、R15及びRArが本明細書の定義どおりである）の化合物の製法をスキーム３に示す。
スキーム３：テトラゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール及び1,2,3-トリアゾール誘導体の合成
主要なイソシアネート3(ii)は商業的に入手可能であり、又は既知の方法でアニリン3(i)から容易に調製される。イソシアネート3(ii)をアジ化ナトリウムと反応させてテトラゾール3(iii)を調製することができる。トリアゾール3(iv)は、イソシアネート3(ii)とアシルヒドラジドの縮合後、塩基又は酸で処理して得られる。イミダゾール3(v)は、3(ii)を1-アミノ-2,2-エチレンジオキシプロパンで処理して得られる。トリアゾール3(vi)は、トリメチルシリルジアゾメタンのリチウム塩を3(ii)と反応させた後、tert-ブチルブロモアセテートによるアルキル化及び水酸化カリウム処理によって調製される。最後に、スキーム１に記載のさらなる工程を用いて3(iii)、3(iv)、3(v)及び3(vi)から式(I)の化合物が得られる。
式(I)（式中、Arがチアゾール又はチアジアゾールであり、Pが保護基であり、かつR11、R12、R13、R14及びR15が本明細書の定義どおり）の化合物の製法をスキーム４に示す。
スキーム４：チアゾール及びチアジアゾール誘導体の製法
式(I)（式中、Arがチアゾール又はチアジアゾールであり、Pが保護基であり、かつR11、R12、R13、R14及びR15が本明細書の定義どおり）の化合物の製法をスキーム４に示す。
スキーム４：チアゾール及びチアジアゾール誘導体の製法
ブロモメチルケトン4(i)とベンゾトリアゾールの反応後、p-トルエンスルホニルヒドラジドによる処理が中間体4(ii)を与える。チアジアゾール4(iii)は、4(ii)から、塩化チオニルによる処理によって調製される。4(iii)のチオグリコラートとの処理が4(iv)を与え、スキーム１に記載のシーケンスを用いて最終的に式(I)の化合物を与える。ブロモメチルケトン4(i)は、塩基の存在下でチオグリコラートと反応させることによってスルフィド4(v)に変換することもできる。4(v)の臭素化後、チオホルムアミドとの処理が4(vi)を与え、スキーム１に記載のシーケンスを用いて容易に式(I)の化合物に変換することができる。
式(I)（式中、Arがピラゾールであり、Pが保護基であり、R11、R12、R13、R14及びR15が本明細書の定義どおりである）の化合物の製法をスキーム５〜７に示す。
スキーム５：ピラゾール誘導体の製法(方法１)
式(I)（式中、Arがピラゾールであり、Pが保護基であり、R11、R12、R13、R14及びR15が本明細書の定義どおりである）の化合物の製法をスキーム５〜７に示す。
スキーム５：ピラゾール誘導体の製法(方法１)
ピラゾール5(ii)は、ヒドラジン5(i)を3,3-ジメトキシプロピオン酸メチルと反応させることによって容易に得られる。Lawesson試薬でヒドロキシピラゾール5(ii)を対応するチオール誘導体5(iii)に変換することができる。最後に、スキーム１に記載のシーケンスを用いてピラゾール誘導体5(ii)及び5(iii)を式(I)の化合物に変換することができる。
スキーム６：ピラゾール誘導体の製法(方法２)
スキーム６：ピラゾール誘導体の製法(方法２)
フェニルアセテート6(i)で出発してピラゾール誘導体6(iv)及び6(vi)が得られる。6(i)の適切な求電子試薬、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン又は無水酢酸との反応が中間体6(ii)及び6(v)を与え、ヒドラジンによる処理で、それぞれピラゾール6(iii)及び6(vi)に容易に変換される。メチルエーテル誘導体6(iii)は、対応するヒドロキシピラゾール6(iv)に変換される。最後に、スキーム１の工程を用いて6(iv)及び6(vi)が式(I)の化合物に変換することができる。
スキーム７：ピラゾール誘導体の製法(方法３)
スキーム７：ピラゾール誘導体の製法(方法３)
ピラゾール7(iii)は、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下でアセトフェノン7(i)とギ酸エチルのクライゼン縮合で7(ii)を得た後、ヒドラジンとの縮合によって得られる。ピラゾール7(iii)を臭素で処理してブロモ誘導体7(iv)に変換することができる。ピラゾール7(iv)を異性体の混合物(7(v)と異性体)に変換し、(i-Pr3Si-S)2の存在下、n-ブチルリチウムで処理後、α-ハロ酢酸エステルの存在下でテトラブチルアンモニウムフルオライドと反応させて7(vi)に変換することができる。最後に、スキーム１に記載の工程のシーケンスを用いて、7(vi)を式(I)の化合物に変換することができる。
式Ｉの化合物を調製するための方法及び反応物については、実施例で後述する。
式Ｉの化合物を調製するための方法及び反応物については、実施例で後述する。
（実施例）
以下の非限定例によって本発明をさらに詳述する。特に断らない限り、すべての反応は窒素又はアルゴン雰囲気内で行った。室温は18〜22℃（摂氏温度）である。溶液のパーセンテージ又は比率は、特に断らない限り体積-対-体積の関係で表す。逆相HPLC(RP-HPLC)による精製は、TFA(0.06%)を含有するMeCN/H2O(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm、5μ,120A)の勾配を用いて行った。分析用HPLCは、標準的な条件下、Combiscreen ODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50×4.6mm内径、5μM、220nMで120Åを用いて、下表に示されるような線形勾配による溶出(溶媒AはH2O中0.06% TFA；溶媒BはCH3CN中0.06% TFA)で行った。
以下の非限定例によって本発明をさらに詳述する。特に断らない限り、すべての反応は窒素又はアルゴン雰囲気内で行った。室温は18〜22℃（摂氏温度）である。溶液のパーセンテージ又は比率は、特に断らない限り体積-対-体積の関係で表す。逆相HPLC(RP-HPLC)による精製は、TFA(0.06%)を含有するMeCN/H2O(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm、5μ,120A)の勾配を用いて行った。分析用HPLCは、標準的な条件下、Combiscreen ODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50×4.6mm内径、5μM、220nMで120Åを用いて、下表に示されるような線形勾配による溶出(溶媒AはH2O中0.06% TFA；溶媒BはCH3CN中0.06% TFA)で行った。
本明細書で使用する略語又は記号として以下のものが挙げられる。
Ac：アセチル
Boc：tert-ブトキシカルボニル；
Bu：ブチル；
tBu：1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)
tBuOH：tert-ブタノール；
CHAPS：3-{(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ}-1-プロパンスルホネート；
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；
DMF：N,N-ジメチルホルミアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
dppf：1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
DTT：DL-ジチオトレイトール(threitol)；
Et：エチル；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOH：エタノール；
EtOAc：酢酸エチル；
GSH：グルタチオン；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
iPr：1-メチルエチル(イソプロピル)；
LiHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド；
Me：メチル；
MeOH：メタノール；
MeCN：アセトニトリル；
n-BuLi：n-ブチルリチウム；
NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；
NMR：核磁気共鳴；
Ph：フェニル；
Pr：プロピル；
RP-HPLC：逆相高速液体クロマトグラフィー；
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオライド；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー。
Ac：アセチル
Boc：tert-ブトキシカルボニル；
Bu：ブチル；
tBu：1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)
tBuOH：tert-ブタノール；
CHAPS：3-{(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ}-1-プロパンスルホネート；
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；
DMF：N,N-ジメチルホルミアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
dppf：1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
DTT：DL-ジチオトレイトール(threitol)；
Et：エチル；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOH：エタノール；
EtOAc：酢酸エチル；
GSH：グルタチオン；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
iPr：1-メチルエチル(イソプロピル)；
LiHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド；
Me：メチル；
MeOH：メタノール；
MeCN：アセトニトリル；
n-BuLi：n-ブチルリチウム；
NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；
NMR：核磁気共鳴；
Ph：フェニル；
Pr：プロピル；
RP-HPLC：逆相高速液体クロマトグラフィー；
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオライド；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー。
（合成）
以下の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。
実施例１：(エントリー2015)
以下の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。
実施例１：(エントリー2015)
a) 化合物1.2
酢酸(3.0mL)と12N HCl(4.6mL)の混合物中のN-[4-(tert-ブチル)フェニル]アセトアミド1.1(2.00g,10.5mmol)の溶液に、水(1mL)中のNaClO3(170mg,1.60mmol)の溶液を滴加した。30分後、結果の橙色懸濁液を水(80mL)で希釈し、沈殿をろ別し、水洗して乾燥させて化合物1.2(2.0g,収率84%)をオフホワイトの固体として得た。
b) 化合物1.3
36N H2SO4(14mL)と水(2.9mL)の混合物中のN-[4-(tert-ブチル)-2-クロロフェニル]アセトアミド1.2(2.00g,8.86mmol)の溶液を120℃で18時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、NaOH水溶液(10M)をpHがアルカリ性になるまで加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果の油1.3(767mg,収率40%)をそのまま次工程で用いた。
c) 化合物1.4
CH2Cl2(5mL)中の化合物1.3(765mg,4.16mmol)の溶液に、ジ-2-ピリジルチオカーボネート(966mg,4.16mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を連続的にNaHCO3飽和水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物1.4を得た(930mg,収率99%)。
d) 化合物1.5
EtOH(200mL)中の化合物1.4(925mg,4.10mmol)の溶液にNaN3(4.3g,66mmol)を加え、混合物を70℃で加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷まして12N HCl(2mL)を加えた。混合物を濃縮してEtOAcで希釈した。有機層を1N NaOH水溶液で抽出した。水層を6N HCl水溶液で酸性にすると白色沈殿が生じた。この懸濁液をろ過し、結果の固体をEt2O/ヘキサン(1/1)と摩砕して化合物1.5(941mg,収率85%)をオフホワイトの固体として得た。
e) 化合物1.6
DMSO(25mL)中のピリジン(0.34mL,4.20mmol)と化合物1.5(930mg,3.46mmol)の溶液に2-ブロモ酢酸エチル(392μL,3.46mmol)を加えた。結果の明黄色溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製エステルをTHF(30mL)とMeOH(10mL)に溶かし、1N NaOH水溶液(3mL,3mmol)を加えた。溶液を55℃で60分撹拌した。減圧下でTHF/MeOHを蒸発させ、残留物を1N NaOH水溶液に希釈した。この溶液を1N HCl水溶液で0℃でpH 2まで緩徐に酸性にした。この懸濁液をろ過し、結果の固体を水ですすぎ、減圧下で乾燥させて化合物1.6(600mg,収率99%)を白色固体として得た。
f) 化合物1.7
DMSO(100mL)中の4-ブロモ-2-クロロアニリン(4.00g, 19.37mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.90g,23.2mmol)及びKOAc(12.3g,58.1mmol)の溶液の中で45分間窒素を泡立てて脱酸素した。次に、PdCl2(dppf)(1.42g,1.94mmol)とdppf(1.07g,1.94mmol)を加え、混合物を100℃で4時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAcで希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでCH2Cl2を用いて2回精製して中間体1.7(2.15g,収率44%)を白色固体として得た。
g) 化合物1.8
1,4-ジオキサン(5mL)中の(4-ブロモフェニル)酢酸メチル(対応する酸(267.5mg,1.2mmol)から過剰のジアゾメタンで処理して得た)の溶液に中間体1.7(315mg,1.20mmol)とK3PO4(792mg,3.73mmol)を加えた。反応混合物を45分間脱気後、PdCl2(dppf)(137mg,0.19mmol)とdppf(136mg,0.06mmol)を加え、混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(80/20)を用いて精製して化合物1.8(164mg,収率48%)を得た。
h) 化合物2015
ピリジン(3mL)中の酸1.6(30.6mg,0.09mmol)とアニリン1.8(25.8mg,0.09mmol)の氷冷溶液にPCl3(8.3μL)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、数滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶かし、結果溶液を連続的に10%クエン酸水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(75/25)を用いて精製して対応するエステル(20mg,収率37%)を白色固体として得た。
このエステル(20mg,0.034mmol)のTHF(3mL)/MeOH(1mL)中の溶液に1N NaOH(70μL,0.070mmol)を加えた。55℃で1時間後、反応を濃縮し、粗製酸をRP-HPLCで精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して化合物2015(6.5mg,収率33%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.35(bs s, 1H); 10.03(s, 1H); 7.83-7.79(m, 3H); 7.73-7.63(m, 5 H); 7.36-7.34(m, 2H); 4.47(s, 2H); 3.62(s, 2H); 1.36(s, 9H)。
酢酸(3.0mL)と12N HCl(4.6mL)の混合物中のN-[4-(tert-ブチル)フェニル]アセトアミド1.1(2.00g,10.5mmol)の溶液に、水(1mL)中のNaClO3(170mg,1.60mmol)の溶液を滴加した。30分後、結果の橙色懸濁液を水(80mL)で希釈し、沈殿をろ別し、水洗して乾燥させて化合物1.2(2.0g,収率84%)をオフホワイトの固体として得た。
b) 化合物1.3
36N H2SO4(14mL)と水(2.9mL)の混合物中のN-[4-(tert-ブチル)-2-クロロフェニル]アセトアミド1.2(2.00g,8.86mmol)の溶液を120℃で18時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、NaOH水溶液(10M)をpHがアルカリ性になるまで加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果の油1.3(767mg,収率40%)をそのまま次工程で用いた。
c) 化合物1.4
CH2Cl2(5mL)中の化合物1.3(765mg,4.16mmol)の溶液に、ジ-2-ピリジルチオカーボネート(966mg,4.16mmol)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を連続的にNaHCO3飽和水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物1.4を得た(930mg,収率99%)。
d) 化合物1.5
EtOH(200mL)中の化合物1.4(925mg,4.10mmol)の溶液にNaN3(4.3g,66mmol)を加え、混合物を70℃で加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷まして12N HCl(2mL)を加えた。混合物を濃縮してEtOAcで希釈した。有機層を1N NaOH水溶液で抽出した。水層を6N HCl水溶液で酸性にすると白色沈殿が生じた。この懸濁液をろ過し、結果の固体をEt2O/ヘキサン(1/1)と摩砕して化合物1.5(941mg,収率85%)をオフホワイトの固体として得た。
e) 化合物1.6
DMSO(25mL)中のピリジン(0.34mL,4.20mmol)と化合物1.5(930mg,3.46mmol)の溶液に2-ブロモ酢酸エチル(392μL,3.46mmol)を加えた。結果の明黄色溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製エステルをTHF(30mL)とMeOH(10mL)に溶かし、1N NaOH水溶液(3mL,3mmol)を加えた。溶液を55℃で60分撹拌した。減圧下でTHF/MeOHを蒸発させ、残留物を1N NaOH水溶液に希釈した。この溶液を1N HCl水溶液で0℃でpH 2まで緩徐に酸性にした。この懸濁液をろ過し、結果の固体を水ですすぎ、減圧下で乾燥させて化合物1.6(600mg,収率99%)を白色固体として得た。
f) 化合物1.7
DMSO(100mL)中の4-ブロモ-2-クロロアニリン(4.00g, 19.37mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.90g,23.2mmol)及びKOAc(12.3g,58.1mmol)の溶液の中で45分間窒素を泡立てて脱酸素した。次に、PdCl2(dppf)(1.42g,1.94mmol)とdppf(1.07g,1.94mmol)を加え、混合物を100℃で4時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAcで希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでCH2Cl2を用いて2回精製して中間体1.7(2.15g,収率44%)を白色固体として得た。
g) 化合物1.8
1,4-ジオキサン(5mL)中の(4-ブロモフェニル)酢酸メチル(対応する酸(267.5mg,1.2mmol)から過剰のジアゾメタンで処理して得た)の溶液に中間体1.7(315mg,1.20mmol)とK3PO4(792mg,3.73mmol)を加えた。反応混合物を45分間脱気後、PdCl2(dppf)(137mg,0.19mmol)とdppf(136mg,0.06mmol)を加え、混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(80/20)を用いて精製して化合物1.8(164mg,収率48%)を得た。
h) 化合物2015
ピリジン(3mL)中の酸1.6(30.6mg,0.09mmol)とアニリン1.8(25.8mg,0.09mmol)の氷冷溶液にPCl3(8.3μL)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、数滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶かし、結果溶液を連続的に10%クエン酸水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(75/25)を用いて精製して対応するエステル(20mg,収率37%)を白色固体として得た。
このエステル(20mg,0.034mmol)のTHF(3mL)/MeOH(1mL)中の溶液に1N NaOH(70μL,0.070mmol)を加えた。55℃で1時間後、反応を濃縮し、粗製酸をRP-HPLCで精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して化合物2015(6.5mg,収率33%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.35(bs s, 1H); 10.03(s, 1H); 7.83-7.79(m, 3H); 7.73-7.63(m, 5 H); 7.36-7.34(m, 2H); 4.47(s, 2H); 3.62(s, 2H); 1.36(s, 9H)。
実施例２：(エントリー2033)
a) 化合物2.1
THF(40mL)中の4-ヨード-2-クロロアニリン(5.00g,19.7mmol)の溶液にNaHMDS(THF中1M,41.4mL)を滴加し、混合物を室温で90分撹拌した。THF(30mL)中のBoc2O(4.10g,19.0mmol)を反応混合物に加え、結果溶液を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を連続的に1N HCl水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(99/1→4:1)を用いて精製して化合物2.1を明黄色油として得た(5.5g,収率79%)。
b) 化合物2.2
-78℃に冷却したTHF(90mL)中のシクロプロピルブロミド(6.97mL,87.0mmol)の溶液に45分にわたってn-BuLi(ヘキサン中2.5M,34mL)を加えた。1時間後、THF(90mL)中のZnBr2(高真空下で炎乾燥,23.2g,103mmol)の溶液をカニューレで加え、混合物を室温に戻した。1時間後、THF(90mL)に溶かした化合物2.1の溶液を添加後、Pd(PPh3)4(2.15g,1.86mmol)を窒素流下で加えた。反応混合物を1時間加熱還流させ、氷浴で冷却し、1N HCl水溶液と5% Na2S2O3水溶液の混合物でクエンチした。結果混合物をEt2Oで数回抽出し、混ぜ合わせた有機層を連続的に1N HCl水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン(100mL)に溶かし、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を濃縮して化合物2.2(6.74g,収率87%)を清澄油として得た。
c) 化合物2.3
ジオキサン中、無水HCl(4N,20mL)中の化合物2.2(1.27g,4.74mmol)の溶液を45℃で30分加熱した。結果の懸濁液を蒸発乾固させて粘性油をEtOAcと水に分配した。1N NaOH水溶液で水層をアルカリ性にしてEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮してアニリン2.3(511.0mg,収率64%)をベージュ色油として得た。
d) 化合物2.4
実施例１、工程ｃ及びｄに記載の手順に従って化合物2.4を収率53%で得た。
e) 化合物2.5
実施例１、工程ｇに記載の手順に従うが、対応するエチルエステルを用いて、アニリン2.5を橙色固体として収率35%で得た。
f) 化合物 2.6
CH2Cl2(8mL)中のアニリン2.5(202mg,0.70mmol)とEt3N(110μL,0.79mmol)の混合物にブロモアセチルクロリド(65μL,0.75mmol)を加えた。18時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(75/25)を用いて精製して化合物2.6(247mg,収率86%)を褐色固体として得た。
g) 化合物2033
DMF(2mL)中の化合物2.4(39.0mg,0.15mmol)の溶液に、化合物2.6(62.0mg,0.15mmol)とK2CO3(25mg,0.18mmol)を加えた。2時間後、1N NaOH水溶液(0.5mL)を加えて2時間撹拌を続けた。反応混合物をTFA(0.5mL)でクエンチした。結果粗製酸をHPLCでTFA(0.06%)を含有するMeCN/H2Oの勾配を用いて精製した(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm,5μ,120A)。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して化合物2033(42mg,収率51%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.34(br s, 1H); 10.02(s, 1H); 7.81(d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.79,(d, 2.0 Hz, 1H); 7.66-7.61(m, 4H); 7.56(d, J = 2.2 Hz, 1H; 7.37-7.31(m, 3H); 4.46(s, 2H); 3.61(s, 2H); 2.14-2.05(m, 1H); 1.11-1.05(m, 2H); 0.89- 0.84(m, 2H)。
THF(40mL)中の4-ヨード-2-クロロアニリン(5.00g,19.7mmol)の溶液にNaHMDS(THF中1M,41.4mL)を滴加し、混合物を室温で90分撹拌した。THF(30mL)中のBoc2O(4.10g,19.0mmol)を反応混合物に加え、結果溶液を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を連続的に1N HCl水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(99/1→4:1)を用いて精製して化合物2.1を明黄色油として得た(5.5g,収率79%)。
b) 化合物2.2
-78℃に冷却したTHF(90mL)中のシクロプロピルブロミド(6.97mL,87.0mmol)の溶液に45分にわたってn-BuLi(ヘキサン中2.5M,34mL)を加えた。1時間後、THF(90mL)中のZnBr2(高真空下で炎乾燥,23.2g,103mmol)の溶液をカニューレで加え、混合物を室温に戻した。1時間後、THF(90mL)に溶かした化合物2.1の溶液を添加後、Pd(PPh3)4(2.15g,1.86mmol)を窒素流下で加えた。反応混合物を1時間加熱還流させ、氷浴で冷却し、1N HCl水溶液と5% Na2S2O3水溶液の混合物でクエンチした。結果混合物をEt2Oで数回抽出し、混ぜ合わせた有機層を連続的に1N HCl水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン(100mL)に溶かし、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を濃縮して化合物2.2(6.74g,収率87%)を清澄油として得た。
c) 化合物2.3
ジオキサン中、無水HCl(4N,20mL)中の化合物2.2(1.27g,4.74mmol)の溶液を45℃で30分加熱した。結果の懸濁液を蒸発乾固させて粘性油をEtOAcと水に分配した。1N NaOH水溶液で水層をアルカリ性にしてEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮してアニリン2.3(511.0mg,収率64%)をベージュ色油として得た。
d) 化合物2.4
実施例１、工程ｃ及びｄに記載の手順に従って化合物2.4を収率53%で得た。
e) 化合物2.5
実施例１、工程ｇに記載の手順に従うが、対応するエチルエステルを用いて、アニリン2.5を橙色固体として収率35%で得た。
f) 化合物 2.6
CH2Cl2(8mL)中のアニリン2.5(202mg,0.70mmol)とEt3N(110μL,0.79mmol)の混合物にブロモアセチルクロリド(65μL,0.75mmol)を加えた。18時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(75/25)を用いて精製して化合物2.6(247mg,収率86%)を褐色固体として得た。
g) 化合物2033
DMF(2mL)中の化合物2.4(39.0mg,0.15mmol)の溶液に、化合物2.6(62.0mg,0.15mmol)とK2CO3(25mg,0.18mmol)を加えた。2時間後、1N NaOH水溶液(0.5mL)を加えて2時間撹拌を続けた。反応混合物をTFA(0.5mL)でクエンチした。結果粗製酸をHPLCでTFA(0.06%)を含有するMeCN/H2Oの勾配を用いて精製した(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm,5μ,120A)。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して化合物2033(42mg,収率51%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.34(br s, 1H); 10.02(s, 1H); 7.81(d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.79,(d, 2.0 Hz, 1H); 7.66-7.61(m, 4H); 7.56(d, J = 2.2 Hz, 1H; 7.37-7.31(m, 3H); 4.46(s, 2H); 3.61(s, 2H); 2.14-2.05(m, 1H); 1.11-1.05(m, 2H); 0.89- 0.84(m, 2H)。
実施例３：アニリンの塩素化の一般手順
MeCN(15mL)中の3-メチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(2.0g,11.4mmol)とN-クロロスクシンイミド(1.7g,12.7mmol)の溶液を6時間加熱した。冷却したら、反応を蒸発乾固させて結果混合物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(95/5)を用いて精製して化合物3.1(587.8mg,収率25%)を清澄油として得た後、ヘキサン/EtOAc(90/10)を用いて精製して化合物3.2(611.9mg,収率26%)を無色油として得た。
実施例４：(エントリー4067)
a) 化合物4.3
THF(27mL)中のアニリン4.1(706.2mg,2.78mmol)の溶液にヨウ化第一銅(55.8mg,0.29mmol)、Et2NH(2.37mL,22.9mmol)及び化合物4.2(370mg,2.93mmol)を加えた。この溶液の中でアルゴンを泡立てて15分間混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(339mg,0.29mmol)を加え、TLCで示されるように、出発原料が全部消失するまで反応混合物を加熱還流させた。黒色溶液を室温に冷まし、シリカゲルを加え、減圧下ですべての揮発分を除去して乾燥粉末を得、カラムのトップに適用した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 75/25)で精製して化合物4.3(600mg,収率86%)を褐色油として得た。
b) 化合物4.4
LiAlH4(33.2mg,0.87mmol)を化合物4.3の氷冷THF/Et2O(1:2)溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌してから水性の1N ロッシェル塩/Et2O(200mL,1:1)上に注いだ。有機相を収集し、水相をEt2Oで抽出した(3×40mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮してアルコール4.4(77.0mg,収率79%)を無色油として得、そのまま次工程で使用した。
c) 化合物4067
塩化オキサリル(40μL,45μmol)とDMF(１滴)を連続的に、CH2Cl2(4mL)中の酸4.5(実施例１工程ｅに記載の手順と同様の手順で化合物2.4から調製)(135mg,0.41mmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をTHF(5mL)に溶かして0℃に冷却した。この溶液に、THF(1mL)中のアミン4.4(77.0mg,0.34mmol)の溶液とピリジン(70μL,0.86mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した(3×50mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4/1)で精製して純粋なアミド4067(60.0mg,収率27%)を無色油として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 7.81(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 4.1, 2 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 4.1, 2 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 3.65(ブロード s, 1H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.23(s, 6H), 1.15-1.11(m, 2H), 0.93-0.89(m, 2H)。
THF(27mL)中のアニリン4.1(706.2mg,2.78mmol)の溶液にヨウ化第一銅(55.8mg,0.29mmol)、Et2NH(2.37mL,22.9mmol)及び化合物4.2(370mg,2.93mmol)を加えた。この溶液の中でアルゴンを泡立てて15分間混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(339mg,0.29mmol)を加え、TLCで示されるように、出発原料が全部消失するまで反応混合物を加熱還流させた。黒色溶液を室温に冷まし、シリカゲルを加え、減圧下ですべての揮発分を除去して乾燥粉末を得、カラムのトップに適用した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 75/25)で精製して化合物4.3(600mg,収率86%)を褐色油として得た。
b) 化合物4.4
LiAlH4(33.2mg,0.87mmol)を化合物4.3の氷冷THF/Et2O(1:2)溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌してから水性の1N ロッシェル塩/Et2O(200mL,1:1)上に注いだ。有機相を収集し、水相をEt2Oで抽出した(3×40mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮してアルコール4.4(77.0mg,収率79%)を無色油として得、そのまま次工程で使用した。
c) 化合物4067
塩化オキサリル(40μL,45μmol)とDMF(１滴)を連続的に、CH2Cl2(4mL)中の酸4.5(実施例１工程ｅに記載の手順と同様の手順で化合物2.4から調製)(135mg,0.41mmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をTHF(5mL)に溶かして0℃に冷却した。この溶液に、THF(1mL)中のアミン4.4(77.0mg,0.34mmol)の溶液とピリジン(70μL,0.86mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した(3×50mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4/1)で精製して純粋なアミド4067(60.0mg,収率27%)を無色油として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 7.81(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 4.1, 2 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 4.1, 2 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 3.65(ブロード s, 1H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.23(s, 6H), 1.15-1.11(m, 2H), 0.93-0.89(m, 2H)。
実施例５：(エントリー4177)
a) 化合物4177
アルコール4067(200mg,0.39mmol)のCH2Cl2(4mL)中の氷冷溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(periodinane)(328mg,0.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌してから、Na2S2O3飽和水溶液(50mL)で希釈してEt2O(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をEtOH(5mL)に溶かし、EtOH(5mL)中のグリシンメチルエステル(72.9mg,0.58mmol)と酢酸(0.2mL)の溶液に室温で加えた。次に、NaCNBH3(36.5mg,0.58mmol)を加えて結果の懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)で希釈し、Et2O(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をDMSO(4mL)に溶かし、0℃に冷却し、1N LiOH水溶液(0.39mL,0.39mmol)を加えた。結果の混合物を室温で30分撹拌し、TFA(0.5mL)で希釈し、RP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4177(38.0mg,収率14%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.09(s, 1H), 8.91(ブロード s, 1H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 2H), 7.60(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.66(ブロード s, 2H), 3.18(s, 2H), 2.17-2.11(m, 1H), 1.41(s, 6H), 1.16-1.11(m, 2H), 0.93-0.89(m, 2H)。
アルコール4067(200mg,0.39mmol)のCH2Cl2(4mL)中の氷冷溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(periodinane)(328mg,0.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌してから、Na2S2O3飽和水溶液(50mL)で希釈してEt2O(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をEtOH(5mL)に溶かし、EtOH(5mL)中のグリシンメチルエステル(72.9mg,0.58mmol)と酢酸(0.2mL)の溶液に室温で加えた。次に、NaCNBH3(36.5mg,0.58mmol)を加えて結果の懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)で希釈し、Et2O(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をDMSO(4mL)に溶かし、0℃に冷却し、1N LiOH水溶液(0.39mL,0.39mmol)を加えた。結果の混合物を室温で30分撹拌し、TFA(0.5mL)で希釈し、RP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4177(38.0mg,収率14%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.09(s, 1H), 8.91(ブロード s, 1H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 2H), 7.60(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.66(ブロード s, 2H), 3.18(s, 2H), 2.17-2.11(m, 1H), 1.41(s, 6H), 1.16-1.11(m, 2H), 0.93-0.89(m, 2H)。
実施例６：(エントリー 4181)
a) 化合物6.1
Dess-Martinペルヨージナン(196mg,0.46mmol)をCH2Cl2(4mL)中の化合物4067(217mg,0.42mmol)の氷冷溶液に加えた。結果混合物を室温で1時間撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液で希釈し、Et2O(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油を乾燥THF(2mL)に溶かし、予め30分撹拌したカリウムtert-ブトキシド(182mg,1.62mmol)と(メトキシメチル)トリフェニル-ホスホニウムクロリド(579mg,1.69mmol)のTHF(5mL)中の氷冷溶液に移した。結果の反応混合物を0℃で1時間撹拌してから室温で1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20mL)を加え、混合物をEt2Oで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(7/3)を用いて精製して化合物6.1(80.0mg,収率35%)を無色油として得た。
b) 化合物4181
THF(2mL)中の化合物6.1(79.7mg,0.15mmol)の氷冷溶液に10% HCl水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、室温で3時間撹拌してからEt2Oで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗油をt-BuOH/CH2Cl2(3mL,3:1)に溶かした。pH 7.0の水性リン酸カリウム緩衝液(3mL)を添加後、2-メチル-2-ブテン(5mL)とNaClO2(66.5mg,0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、10% HCl水溶液(10mL)で希釈してCH2Cl2(5×10mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4181(44.0mg,収率55%)を白色固体として得た。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.1(s, 1H), 9.94(s, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28-7.21(m, 2H), 7.23(dd, 1H), 4.38(s, 2H), 2.06-2.01(m, 1H), 1.30(s, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.83-0.80(m, 2H)。
Dess-Martinペルヨージナン(196mg,0.46mmol)をCH2Cl2(4mL)中の化合物4067(217mg,0.42mmol)の氷冷溶液に加えた。結果混合物を室温で1時間撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液で希釈し、Et2O(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油を乾燥THF(2mL)に溶かし、予め30分撹拌したカリウムtert-ブトキシド(182mg,1.62mmol)と(メトキシメチル)トリフェニル-ホスホニウムクロリド(579mg,1.69mmol)のTHF(5mL)中の氷冷溶液に移した。結果の反応混合物を0℃で1時間撹拌してから室温で1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20mL)を加え、混合物をEt2Oで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(7/3)を用いて精製して化合物6.1(80.0mg,収率35%)を無色油として得た。
b) 化合物4181
THF(2mL)中の化合物6.1(79.7mg,0.15mmol)の氷冷溶液に10% HCl水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、室温で3時間撹拌してからEt2Oで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗油をt-BuOH/CH2Cl2(3mL,3:1)に溶かした。pH 7.0の水性リン酸カリウム緩衝液(3mL)を添加後、2-メチル-2-ブテン(5mL)とNaClO2(66.5mg,0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、10% HCl水溶液(10mL)で希釈してCH2Cl2(5×10mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4181(44.0mg,収率55%)を白色固体として得た。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.1(s, 1H), 9.94(s, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28-7.21(m, 2H), 7.23(dd, 1H), 4.38(s, 2H), 2.06-2.01(m, 1H), 1.30(s, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.83-0.80(m, 2H)。
実施例７：(エントリー4012)
a) 化合物7.1
アニリン4.1(500mg,1.97mmol)の溶液に臭化プロパルギル(258μL,2.17mmol)、ヨウ化第一銅(37.5mg,197μmol)及びピロリジン(0.82mL,9.82mmol)を加えた。この溶液内で20分間アルゴンを泡立てることによって混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(228mg,0.20mmol)を加えて混合物を5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷まし、シリカゲルを加え、減圧下で揮発分を除去して乾燥粉末を得た。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAC/Et3N(50/45/5)を用いて精製して化合物7.1(281mg,収率61%)を褐色油として得た。
b) 化合物4012
実施例１、工程ｈに記載の方法と同様の方法によるが、アニリン1.8に代えてアニリン7.1を用いて化合物4012を無色油(収率42%)として得た。1H-NMR(DMSO-d6): 10.03(s, 1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.57(s, 2H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.51(s, 4H), 1.72(s, 4H), 1.36(s, 9H)。
アニリン4.1(500mg,1.97mmol)の溶液に臭化プロパルギル(258μL,2.17mmol)、ヨウ化第一銅(37.5mg,197μmol)及びピロリジン(0.82mL,9.82mmol)を加えた。この溶液内で20分間アルゴンを泡立てることによって混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(228mg,0.20mmol)を加えて混合物を5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷まし、シリカゲルを加え、減圧下で揮発分を除去して乾燥粉末を得た。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAC/Et3N(50/45/5)を用いて精製して化合物7.1(281mg,収率61%)を褐色油として得た。
b) 化合物4012
実施例１、工程ｈに記載の方法と同様の方法によるが、アニリン1.8に代えてアニリン7.1を用いて化合物4012を無色油(収率42%)として得た。1H-NMR(DMSO-d6): 10.03(s, 1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.57(s, 2H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.51(s, 4H), 1.72(s, 4H), 1.36(s, 9H)。
実施例８：(エントリー4069、4072、4130)
a) 化合物8.1
実施例４、工程ａに記載の方法と同様の方法によるが、アルキン4.2を3-アミノ-3-メチル-1-ブチンと取り替えて化合物8.1を褐色油として得た(収率98%)。
b) 化合物8.2
MeOH(100mL)中のプロパルギルアミン8.1(6.97g,33.4mmol)の溶液に室温でBoc2O(7.29g,33.4mmol)を加えた。結果混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。混ぜ合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,7/3)で精製してアニリン8.2(5.64g,収率55%)を無色油として得た。
c) 化合物4069
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン8.2(497mg,1.61mmol)がオフホワイトの固体として化合物4069(717mg,収率74%)をもたらした。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 7.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13(ブロード s 1H), 4.46(s, 2H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.52(s, 6H), 1.41(s, 9H), 1.11-1.09(m, 2H), 0.90-0.86(m, 2H)。
d) 化合物4072
1,4-ジオキサン(0.23mL,0.93mmol)中の無水の4N HClを、室温で1,4-ジオキサン(0.5mL)中の化合物4069(56.0mg,93μmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下で濃縮した。粗製残留物をRP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4072(33mg,収率70%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.08(s, 1H), 8.52(ブロード s, 3H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 1.86 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 2.12-2.07(m, 1H), 1.62(s, 6H), 1.12-1.07(m, 2H), 0.89-0.85(m, 2H)。
e) 化合物4130
EtOH(2mL)中のアニリン4071の溶液に室温で酢酸(30μL)を加えた。サリチルアルデヒド(18.3mg,0.15mmol)を添加後、NaCNBH3(5μg,75μmol)を加えた。反応を室温で1時間撹拌してから減圧下で濃縮した。粗製残留物RP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4130(18.8mg,収率62%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.26(s, 1H), 10.14(s, 1H), 9.17(ブロード s, 2H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.31(dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.33(s, 2H), 2.17-2.11(m, 1H), 1.76(s, 6H), 1.16-1.11(m, 2H), 0.93-0.89(m, 2H)。
実施例４、工程ａに記載の方法と同様の方法によるが、アルキン4.2を3-アミノ-3-メチル-1-ブチンと取り替えて化合物8.1を褐色油として得た(収率98%)。
b) 化合物8.2
MeOH(100mL)中のプロパルギルアミン8.1(6.97g,33.4mmol)の溶液に室温でBoc2O(7.29g,33.4mmol)を加えた。結果混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。混ぜ合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,7/3)で精製してアニリン8.2(5.64g,収率55%)を無色油として得た。
c) 化合物4069
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン8.2(497mg,1.61mmol)がオフホワイトの固体として化合物4069(717mg,収率74%)をもたらした。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 7.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13(ブロード s 1H), 4.46(s, 2H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.52(s, 6H), 1.41(s, 9H), 1.11-1.09(m, 2H), 0.90-0.86(m, 2H)。
d) 化合物4072
1,4-ジオキサン(0.23mL,0.93mmol)中の無水の4N HClを、室温で1,4-ジオキサン(0.5mL)中の化合物4069(56.0mg,93μmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下で濃縮した。粗製残留物をRP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4072(33mg,収率70%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.08(s, 1H), 8.52(ブロード s, 3H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 1.86 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 2.12-2.07(m, 1H), 1.62(s, 6H), 1.12-1.07(m, 2H), 0.89-0.85(m, 2H)。
e) 化合物4130
EtOH(2mL)中のアニリン4071の溶液に室温で酢酸(30μL)を加えた。サリチルアルデヒド(18.3mg,0.15mmol)を添加後、NaCNBH3(5μg,75μmol)を加えた。反応を室温で1時間撹拌してから減圧下で濃縮した。粗製残留物RP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4130(18.8mg,収率62%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.26(s, 1H), 10.14(s, 1H), 9.17(ブロード s, 2H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.31(dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.33(s, 2H), 2.17-2.11(m, 1H), 1.76(s, 6H), 1.16-1.11(m, 2H), 0.93-0.89(m, 2H)。
実施例９：(エントリー4062)
a) 化合物9.2
エチニルマグネシウムブロミドの-78℃溶液(THF中0.5M,40mL,20mmol)にシクロブタノン(1.00g,14.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した(4×30mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をTHF(25mL)に溶かし、2-クロロ-4-ヨードアニリン(1.25g,4.93mmol)を添加後、ヨウ化第一銅(94mg,190mmol)とEt2NH(1.3mL,12mmol)を加えた。この溶液の中で15分間アルゴンを泡立てて混合物を脱気し、Pd(PPh3)4(570mg,0.49mmol)を加えた。溶液を5時間加熱還流させた。室温に冷ました後、シリカゲルを加え、減圧下で揮発分を除去して乾燥褐色粉末を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,19/1)で精製して化合物9.2(269mg,収率25%)を褐色油として得た。
b) 化合物4062
実施例７、工程ｂに記載の方法と同様の方法により、アニリン9.2(61mg,0.28mmol)が化合物4062(10.0mg,収率6%)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR(CDCl3): δ 9.39(s, 1H), 8.31(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.36-7.31(m, 2H), 4.16(s, 2H), 2.55-2.50(m, 2H), 2.36-2.30(m, 2H), 2.23(s, 1H), 1.91-1.83(m, 2H), 1.38(s, 9H)。
エチニルマグネシウムブロミドの-78℃溶液(THF中0.5M,40mL,20mmol)にシクロブタノン(1.00g,14.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した(4×30mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をTHF(25mL)に溶かし、2-クロロ-4-ヨードアニリン(1.25g,4.93mmol)を添加後、ヨウ化第一銅(94mg,190mmol)とEt2NH(1.3mL,12mmol)を加えた。この溶液の中で15分間アルゴンを泡立てて混合物を脱気し、Pd(PPh3)4(570mg,0.49mmol)を加えた。溶液を5時間加熱還流させた。室温に冷ました後、シリカゲルを加え、減圧下で揮発分を除去して乾燥褐色粉末を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,19/1)で精製して化合物9.2(269mg,収率25%)を褐色油として得た。
b) 化合物4062
実施例７、工程ｂに記載の方法と同様の方法により、アニリン9.2(61mg,0.28mmol)が化合物4062(10.0mg,収率6%)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR(CDCl3): δ 9.39(s, 1H), 8.31(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.36-7.31(m, 2H), 4.16(s, 2H), 2.55-2.50(m, 2H), 2.36-2.30(m, 2H), 2.23(s, 1H), 1.91-1.83(m, 2H), 1.38(s, 9H)。
実施例10：(エントリー4098、4082)
a) 化合物10.2
Et2O(100mL)中の化合物10.1(2.00g,11.8mmol)の氷冷溶液にLiAlH4(446mg,11.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから1Nのロッシェル塩水溶液(200mL)上に注いだ。溶液をEt2O(200mL)で希釈し、1時間激しく撹拌した。有機相を収集し、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4/1)で精製してアルコール10.2(963mg,収率64%)を無色油として得た。
b) 化合物10.3
実施例７、工程ａに記載の方法と同様の方法により、化合物10.2(400mg,2.12mmol)と2-クロロ-4-ヨードアニリン(791mg,3.12mmol)がアルコール10.3(585mg,収率74%)を褐色油として与えた。
c) 化合物4098
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン10.3(131mg,0.52mmol)が化合物4098(160mg,収率57%)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 7.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.39(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.58(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.58-3.49(m, 4H), 2.12-2.07(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.12-1.07(m, 2H), 0.89-0.85(m, 2H)。
d) 化合物4082
CH2Cl2(1mL)中アルコール4098(7.8mg,14μmol)とEt3N(4μL,28μmol)の氷冷溶液にMsCl(1.2μL,15μmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製メシラートをTHF(5mL)に溶かし、ピロリジン(0.1mL)を加えた。混合物を一晩加熱還流させ、0℃に冷却し、減圧下で濃縮し、RP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4082(3.7mg,収率44%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 9.37(ブロード s, 1H), 7.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.85-3.83(m, 2H), 3.56-3.52(m, 2H), 3.11-3.07(m, 2H), 2.12-2.08(m, 1H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.12-1.07(m, 2H), 0.89-0.85(m, 2H)。
Et2O(100mL)中の化合物10.1(2.00g,11.8mmol)の氷冷溶液にLiAlH4(446mg,11.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから1Nのロッシェル塩水溶液(200mL)上に注いだ。溶液をEt2O(200mL)で希釈し、1時間激しく撹拌した。有機相を収集し、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4/1)で精製してアルコール10.2(963mg,収率64%)を無色油として得た。
b) 化合物10.3
実施例７、工程ａに記載の方法と同様の方法により、化合物10.2(400mg,2.12mmol)と2-クロロ-4-ヨードアニリン(791mg,3.12mmol)がアルコール10.3(585mg,収率74%)を褐色油として与えた。
c) 化合物4098
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン10.3(131mg,0.52mmol)が化合物4098(160mg,収率57%)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 7.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.39(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.58(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.58-3.49(m, 4H), 2.12-2.07(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.12-1.07(m, 2H), 0.89-0.85(m, 2H)。
d) 化合物4082
CH2Cl2(1mL)中アルコール4098(7.8mg,14μmol)とEt3N(4μL,28μmol)の氷冷溶液にMsCl(1.2μL,15μmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(3×30mL)。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製メシラートをTHF(5mL)に溶かし、ピロリジン(0.1mL)を加えた。混合物を一晩加熱還流させ、0℃に冷却し、減圧下で濃縮し、RP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、化合物4082(3.7mg,収率44%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.04(s, 1H), 9.37(ブロード s, 1H), 7.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.85-3.83(m, 2H), 3.56-3.52(m, 2H), 3.11-3.07(m, 2H), 2.12-2.08(m, 1H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.12-1.07(m, 2H), 0.89-0.85(m, 2H)。
実施例11：(エントリー4167)
a) 化合物11.1
DEAD(424mg,2.43mmol)をTHF(20mL)中のアルコール10.2(実施例10から)(240mg,1.87mmol)、4-ヒドロキシピリジン(196mg,2.06mmol)とPPh3(638mg,2.43mmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。シリカゲルを加え、減圧下で揮発分を除去して乾燥粉末を得、シリカのパッド上に適用した。迅速溶出(ヘキサン/EtOAc,1/1)によりアルキン11.1を得、そのまま次工程で使用した。
b) 化合物11.2
実施例７、工程ａに記載の方法と同様の方法により、化合物11.1(88.0mg,0.43mmol)と2-クロロ-4-ヨードアニリン(108.7mg,0.429mmol)が化合物11.2(32.0mg,収率23%)を褐色油として与えた。
c) 化合物4167
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン11.2(32mg,97μmol)が化合物4167(24mg,収率40%)をオフホワイトの固体としてもたらした。1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.99(s, 1H), 8.65(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.47(m, 4H), 7.31(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.46-4.45(m, 2H), 4.40(s, 2H), 3.91-3.89(m, 2H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.44(s, 6H), 1.05-1.00(m, 2H), 0.83-0.79(m, 2H)。
DEAD(424mg,2.43mmol)をTHF(20mL)中のアルコール10.2(実施例10から)(240mg,1.87mmol)、4-ヒドロキシピリジン(196mg,2.06mmol)とPPh3(638mg,2.43mmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。シリカゲルを加え、減圧下で揮発分を除去して乾燥粉末を得、シリカのパッド上に適用した。迅速溶出(ヘキサン/EtOAc,1/1)によりアルキン11.1を得、そのまま次工程で使用した。
b) 化合物11.2
実施例７、工程ａに記載の方法と同様の方法により、化合物11.1(88.0mg,0.43mmol)と2-クロロ-4-ヨードアニリン(108.7mg,0.429mmol)が化合物11.2(32.0mg,収率23%)を褐色油として与えた。
c) 化合物4167
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン11.2(32mg,97μmol)が化合物4167(24mg,収率40%)をオフホワイトの固体としてもたらした。1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.99(s, 1H), 8.65(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.47(m, 4H), 7.31(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.46-4.45(m, 2H), 4.40(s, 2H), 3.91-3.89(m, 2H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.44(s, 6H), 1.05-1.00(m, 2H), 0.83-0.79(m, 2H)。
実施例12：(エントリー4083、4084)
a) 化合物12.2
THF(15mL)中のジエチルエステル12.1(2.00g,10.7mmol)の溶液をTHF(100mL)中のLiAlH4(1.35g, 35.4mmol)の氷冷懸濁液にゆっくり加えた。混合物を室温で1時間撹拌してから、もはや気体が生じなくなるまでNa2SO4・6H2Oを加えた。反応混合物をCeliteでろ過し、減圧下で濃縮した。粗製ジオールをTHF(100mL)に溶かし、0℃に冷却してNaH(258mg,10.7mmol)を加えた。結果の懸濁液を室温で1時間撹拌し、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(2.95g,10.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4:1)で精製して純粋なシリルエーテル12.2(1.2g,収率33%)を得た。
b) 化合物12.3
CH2Cl2(50mL)中の化合物12.2(2.40g,7.05mmol)の氷冷溶液にDess-Martinペルヨージナン(2.99g,7.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液(20mL)とNaHCO3飽和水溶液(20mL)で希釈してからEt2O(3×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製アルデヒドをCH2Cl2(5mL)に溶かし、予め室温で1時間撹拌したCH2Cl2(20mL)中のPPh3(7.39g,7.05mmol)とCBr4(4.67g,14.1mmol)の氷冷溶液中に移した。結果反応混合物を0℃で10分撹拌してシリカゲルを加えた。減圧下で揮発分を除去して乾燥粉末を得た。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/EtOAc,98:2)で精製してジェムのジブロモアルケンを得た。この中間体のTHF(15mL)中の冷却(-78℃)溶液にn-BuLi溶液(ヘキサン中2M,5.6mL)を加えた。反応混合物を-78℃で1.5時間、室温で1時間撹拌してから水(5mL)で希釈してEt2O(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサン→2% EtOAc/98%ヘキサン)で精製してアルキニル-シリルエーテルを得、THF(10mL)で希釈してTBAF(THF中1M,8.46mL,8.46mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4/1)で精製して化合物12.3(240mg,収率35%,4工程)を得た。
c) 化合物12.4
実施例７、工程ａに記載の方法と同様の方法により、化合物12.3(240mg,2.50mmol)と2-クロロ-4-ヨードアニリン(633mg,2.50mmol)がアニリン12.4(370mg,収率67%)を褐色油として与えた。
d) 化合物4083
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン12.4(36.0mg,0.16mmol)が化合物4083(10mg,収率12%)をオフホワイトの固体としてもたらした。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.14(s, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 4.59(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.28-2.22(m, 1H), 1.27-1.22(m, 2H), 1.06-1.01(m, 6H)。
e) 化合物4084
CH2Cl2(5mL)中の化合物4083(32.0mg,40.0μmol)の氷冷溶液にDess-Martinペルヨージナン(16.9mg,40.0μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液で希釈し、Et2O(3×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をt-BuOH/CH2Cl2(3mL,3:1)に溶かした。pH 7.0の水性リン酸カリウム緩衝液(3mL)を添加後、2-メチル-2-ブテン(5mL)とNaClO2(18mg,0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、10% HCl水溶液(10mL)で希釈してCH2Cl2(5×10mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、酸4084(2.1mg,収率10%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 12.77(s, 1H), 9,91(s, 1H), 7.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.43-1.40(m, 2H), 1.31-1.28(m, 2H), 1.03-0.98(m, 2H), 0.80-0.76(m, 2H)。
THF(15mL)中のジエチルエステル12.1(2.00g,10.7mmol)の溶液をTHF(100mL)中のLiAlH4(1.35g, 35.4mmol)の氷冷懸濁液にゆっくり加えた。混合物を室温で1時間撹拌してから、もはや気体が生じなくなるまでNa2SO4・6H2Oを加えた。反応混合物をCeliteでろ過し、減圧下で濃縮した。粗製ジオールをTHF(100mL)に溶かし、0℃に冷却してNaH(258mg,10.7mmol)を加えた。結果の懸濁液を室温で1時間撹拌し、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(2.95g,10.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4:1)で精製して純粋なシリルエーテル12.2(1.2g,収率33%)を得た。
b) 化合物12.3
CH2Cl2(50mL)中の化合物12.2(2.40g,7.05mmol)の氷冷溶液にDess-Martinペルヨージナン(2.99g,7.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液(20mL)とNaHCO3飽和水溶液(20mL)で希釈してからEt2O(3×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製アルデヒドをCH2Cl2(5mL)に溶かし、予め室温で1時間撹拌したCH2Cl2(20mL)中のPPh3(7.39g,7.05mmol)とCBr4(4.67g,14.1mmol)の氷冷溶液中に移した。結果反応混合物を0℃で10分撹拌してシリカゲルを加えた。減圧下で揮発分を除去して乾燥粉末を得た。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/EtOAc,98:2)で精製してジェムのジブロモアルケンを得た。この中間体のTHF(15mL)中の冷却(-78℃)溶液にn-BuLi溶液(ヘキサン中2M,5.6mL)を加えた。反応混合物を-78℃で1.5時間、室温で1時間撹拌してから水(5mL)で希釈してEt2O(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサン→2% EtOAc/98%ヘキサン)で精製してアルキニル-シリルエーテルを得、THF(10mL)で希釈してTBAF(THF中1M,8.46mL,8.46mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,4/1)で精製して化合物12.3(240mg,収率35%,4工程)を得た。
c) 化合物12.4
実施例７、工程ａに記載の方法と同様の方法により、化合物12.3(240mg,2.50mmol)と2-クロロ-4-ヨードアニリン(633mg,2.50mmol)がアニリン12.4(370mg,収率67%)を褐色油として与えた。
d) 化合物4083
実施例４、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、アニリン12.4(36.0mg,0.16mmol)が化合物4083(10mg,収率12%)をオフホワイトの固体としてもたらした。1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.14(s, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 4.59(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.28-2.22(m, 1H), 1.27-1.22(m, 2H), 1.06-1.01(m, 6H)。
e) 化合物4084
CH2Cl2(5mL)中の化合物4083(32.0mg,40.0μmol)の氷冷溶液にDess-Martinペルヨージナン(16.9mg,40.0μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液で希釈し、Et2O(3×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製油をt-BuOH/CH2Cl2(3mL,3:1)に溶かした。pH 7.0の水性リン酸カリウム緩衝液(3mL)を添加後、2-メチル-2-ブテン(5mL)とNaClO2(18mg,0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、10% HCl水溶液(10mL)で希釈してCH2Cl2(5×10mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCで精製し、凍結乾燥後、酸4084(2.1mg,収率10%)を白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 12.77(s, 1H), 9,91(s, 1H), 7.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.43-1.40(m, 2H), 1.31-1.28(m, 2H), 1.03-0.98(m, 2H), 0.80-0.76(m, 2H)。
実施例13：(エントリー4094)
a) 化合物4094
実施例10、工程ｄに記載の方法と同様の方法により、アルコール4084(26mg,0.05mmol)が化合物4094(13mg,収率43%)を白色固体として与えた。1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.95(s, 1H), 9.22(ブロード s, 1H), 7.70(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 4.38(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.30-2.94(m, 8H), 2.72(s, 3H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.05-1.00(m, 2H), 0.98(s(br), 2H), 0.82-0.78(m, 4H)。
実施例10、工程ｄに記載の方法と同様の方法により、アルコール4084(26mg,0.05mmol)が化合物4094(13mg,収率43%)を白色固体として与えた。1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.95(s, 1H), 9.22(ブロード s, 1H), 7.70(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 4.38(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.30-2.94(m, 8H), 2.72(s, 3H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.05-1.00(m, 2H), 0.98(s(br), 2H), 0.82-0.78(m, 4H)。
実施例14：(エントリー1002)
a) 化合物14.1
1,4-ジオキサン(20mL)中の2-クロロ-4-メチルアセトフェノン(3.45g,20.4mmol)の溶液に室温で1時間にわたって1,4-ジオキサン(50mL)中のBr2(1.16mL,22.4mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で20分撹拌した。減圧下で1,4-ジオキサンを蒸発させて残留物をEt2O(100mL)に溶かした。結果溶液を連続的にNaHCO3飽和水溶液、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:ヘキサン,7:3)で精製して化合物14.1(3.7g,収率73%)を黄色油として得た。
b) 化合物14.2
チオグリコール酸メチル(379μL,4.24mmol)をCH2Cl2中の化合物14.1(1.00g,4.04mmol)とEt3N(619 μL,4.44mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、連続的に0.1N HCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物14.2(1.1g,収率100%)を淡黄色固体として得た。
c) 化合物14.3
化合物14.2(1.07g,3.93mmol)のAcOH(30mL)中の溶液にAcOH(10mL)中の臭素(202μL,3.93mmol)の溶液を室温で30分間にわたって添加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、エーテル(200mL)に注いだ。有機相を連続的に水、NaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製して化合物14.3(1.23g,収率89%)を清澄油として得た。
d) 化合物14.4
iPrOH(20mL)中の化合物14.3(300.0mg,853.1μmol)の溶液にチオホルムアミド(521.3mg,8.53mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物14.4(207mg,収率78%)を黄色油として得た。
e) 化合物14.5
エステル14.4(207mg,660.9μmol)をDMSO(6.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(2.0mL,2.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。次に、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物14.5(194mg,収率98%)を得た。
f) 化合物1002
PCl3(10.2μL,116μmol)をピリジン(3.0mL)中の化合物14.5(35.0mg,116μmol)と化合物2.5(実施例２から)(35.4mg,128.μmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。水(数滴)を加えて混合物を減圧下で濃縮した。粗製エステルをDMSO(3.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1002(6.2mg,収率10%)を橙色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.27(ブロード s, 1H), 9.65(s, 1H), 9.22(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.63(m, 3H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.16(d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2,34(s, 3H)。
1,4-ジオキサン(20mL)中の2-クロロ-4-メチルアセトフェノン(3.45g,20.4mmol)の溶液に室温で1時間にわたって1,4-ジオキサン(50mL)中のBr2(1.16mL,22.4mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で20分撹拌した。減圧下で1,4-ジオキサンを蒸発させて残留物をEt2O(100mL)に溶かした。結果溶液を連続的にNaHCO3飽和水溶液、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:ヘキサン,7:3)で精製して化合物14.1(3.7g,収率73%)を黄色油として得た。
b) 化合物14.2
チオグリコール酸メチル(379μL,4.24mmol)をCH2Cl2中の化合物14.1(1.00g,4.04mmol)とEt3N(619 μL,4.44mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、連続的に0.1N HCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物14.2(1.1g,収率100%)を淡黄色固体として得た。
c) 化合物14.3
化合物14.2(1.07g,3.93mmol)のAcOH(30mL)中の溶液にAcOH(10mL)中の臭素(202μL,3.93mmol)の溶液を室温で30分間にわたって添加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、エーテル(200mL)に注いだ。有機相を連続的に水、NaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製して化合物14.3(1.23g,収率89%)を清澄油として得た。
d) 化合物14.4
iPrOH(20mL)中の化合物14.3(300.0mg,853.1μmol)の溶液にチオホルムアミド(521.3mg,8.53mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物14.4(207mg,収率78%)を黄色油として得た。
e) 化合物14.5
エステル14.4(207mg,660.9μmol)をDMSO(6.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(2.0mL,2.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。次に、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物14.5(194mg,収率98%)を得た。
f) 化合物1002
PCl3(10.2μL,116μmol)をピリジン(3.0mL)中の化合物14.5(35.0mg,116μmol)と化合物2.5(実施例２から)(35.4mg,128.μmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。水(数滴)を加えて混合物を減圧下で濃縮した。粗製エステルをDMSO(3.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1002(6.2mg,収率10%)を橙色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.27(ブロード s, 1H), 9.65(s, 1H), 9.22(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.63(m, 3H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.16(d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2,34(s, 3H)。
実施例15：(エントリー1003)
a) 化合物15.2
MeOH(5.0mL)中の化合物15.1(400mg,2.07mmol)と3,3-ジメトキシプロピオン酸メチル(323μL,2.28mmol)の溶液を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物15.2(104mg,収率24%)を黄色固体として得た。
b) 化合物15.3
DMF(3.0mL)中の化合物15.2(39.4mg,188.8μmol)とブロモ酢酸tert-ブチル(30.7μL,207.7μmol)の溶液に室温で炭酸カリウム(39.1mg,283.3μmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌してからEtOAc(50mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物15.3(21.4mg,収率35%)を黄色油として得た。
c) 化合物1003
CH2Cl2(2.0mL)中の化合物15.3(13.2mg,41.0μmol)の溶液に室温でTFA(1.00mL,13.0mmol)を滴加した。反応混合物を16時間撹拌してから減圧下で濃縮した。結果の酸と化合物2.5(実施例2)(11.3mg,41.0μmol)のピリジン(3.0mL)中の氷冷溶液にPCl3(10.2μL,116.7μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。水(数滴)を加えて混合物を減圧下で濃縮した。粗製エステルをDMSO(2.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1003(7.6mg,収率36%)を橙色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.36(ブロード s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.39(s, 3H)。
MeOH(5.0mL)中の化合物15.1(400mg,2.07mmol)と3,3-ジメトキシプロピオン酸メチル(323μL,2.28mmol)の溶液を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物15.2(104mg,収率24%)を黄色固体として得た。
b) 化合物15.3
DMF(3.0mL)中の化合物15.2(39.4mg,188.8μmol)とブロモ酢酸tert-ブチル(30.7μL,207.7μmol)の溶液に室温で炭酸カリウム(39.1mg,283.3μmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌してからEtOAc(50mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物15.3(21.4mg,収率35%)を黄色油として得た。
c) 化合物1003
CH2Cl2(2.0mL)中の化合物15.3(13.2mg,41.0μmol)の溶液に室温でTFA(1.00mL,13.0mmol)を滴加した。反応混合物を16時間撹拌してから減圧下で濃縮した。結果の酸と化合物2.5(実施例2)(11.3mg,41.0μmol)のピリジン(3.0mL)中の氷冷溶液にPCl3(10.2μL,116.7μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。水(数滴)を加えて混合物を減圧下で濃縮した。粗製エステルをDMSO(2.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1003(7.6mg,収率36%)を橙色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.36(ブロード s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.39(s, 3H)。
実施例16：(エントリー1004)
a) 化合物 16.1
トルエン(15mL)中の化合物15.2(250mg,1.20mmol)とLawesson試薬(485mg,1.20mmol)の混合物を4時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物16.1(86mg,収率32%)を黄色油として得た。
b) 化合物16.2
DMF(5.0mL)中の16.1(86.1mg,383μmol)の溶液に0℃でK2CO3(105.9mg,766.3μmol)を加えた。30分撹拌後、ブロモ酢酸tert-ブチル(62.2μL,421μmol)を加えて反応混合物を0℃で1時間撹拌してから室温に戻して2時間撹拌した。EtOAc(50mL)を加えて混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物16.2(64.0mg,収率49%)を無色油として得た。
c) 化合物16.3
CH2Cl2(3.0mL)中の化合物16.2(58.4mg,172.3μmol)の溶液に室温でTFA(1.00mL,13.0mmol)を滴加した。反応混合物を16時間撹拌してから減圧下で濃縮して化合物16.3(48.7mg,収率100%)を得た。
d) 化合物1004
ピリジン(3.0mL)中の化合物16.3(29.0mg,102.6μmol)と化合物2.5(実施例2)(32.7mg,112.8μmol)の氷冷溶液にPCl3(10.2μL,116.7μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。水(数滴)を加えて混合物を減圧下で濃縮した。粗製エステルをDMSO(3.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1004(15.8mg,収率29%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.37(ブロード s, 1H), 9.65(s, 1H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.38(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24(dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.66(d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.37(s, 3H)。
トルエン(15mL)中の化合物15.2(250mg,1.20mmol)とLawesson試薬(485mg,1.20mmol)の混合物を4時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物16.1(86mg,収率32%)を黄色油として得た。
b) 化合物16.2
DMF(5.0mL)中の16.1(86.1mg,383μmol)の溶液に0℃でK2CO3(105.9mg,766.3μmol)を加えた。30分撹拌後、ブロモ酢酸tert-ブチル(62.2μL,421μmol)を加えて反応混合物を0℃で1時間撹拌してから室温に戻して2時間撹拌した。EtOAc(50mL)を加えて混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物16.2(64.0mg,収率49%)を無色油として得た。
c) 化合物16.3
CH2Cl2(3.0mL)中の化合物16.2(58.4mg,172.3μmol)の溶液に室温でTFA(1.00mL,13.0mmol)を滴加した。反応混合物を16時間撹拌してから減圧下で濃縮して化合物16.3(48.7mg,収率100%)を得た。
d) 化合物1004
ピリジン(3.0mL)中の化合物16.3(29.0mg,102.6μmol)と化合物2.5(実施例2)(32.7mg,112.8μmol)の氷冷溶液にPCl3(10.2μL,116.7μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。水(数滴)を加えて混合物を減圧下で濃縮した。粗製エステルをDMSO(3.0mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、TFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1004(15.8mg,収率29%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.37(ブロード s, 1H), 9.65(s, 1H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.38(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24(dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.66(d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.37(s, 3H)。
実施例17：(エントリー1005)
a) 化合物17.2
THF(50mL)中の(トリメチルシシル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M)(6.53mL,13.07mmol)の冷却(-78℃)溶液に2.5Mのn-BuLi(ヘキサン中)(5.23mL,13.07mmol)を滴加した。20分後、THF(15mL)中の化合物17.1(2.0g,10.89mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。ブロモ酢酸tert-ブチル(1.93mL,13.07mmol)を加えて混合物を-78℃で30分撹拌してから0℃でさらに30分撹拌した。混合物を氷-水(50mL)で処理し、Et2O(300mL)を加えた。混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物17.2(3.7g,収率83%)を黄色油として得た。
b) 化合物17.3
MeOH(25mL)中の化合物17.2(1.0g,2.43mmol)と10% KOH水溶液(12.5mL)の混合物を2時間加熱還流させたた。減圧下でMeOHを除去し、混合物を1N HCl水溶液で中和した。次に、水相をEt2O(2×10mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物17.3(683mg,収率99%)を黄色固体として得た。
c) 化合物1005
実施例16、工程ｄに記載の方法と同様の方法により、化合物17.3(50.0mg,176.2μmol)が化合物1005(42.7mg,収率46%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.36(ブロード s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.65-7.61(m, 4H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.32(m, 3H), 3.87(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.41(s, 3H)。
THF(50mL)中の(トリメチルシシル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M)(6.53mL,13.07mmol)の冷却(-78℃)溶液に2.5Mのn-BuLi(ヘキサン中)(5.23mL,13.07mmol)を滴加した。20分後、THF(15mL)中の化合物17.1(2.0g,10.89mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。ブロモ酢酸tert-ブチル(1.93mL,13.07mmol)を加えて混合物を-78℃で30分撹拌してから0℃でさらに30分撹拌した。混合物を氷-水(50mL)で処理し、Et2O(300mL)を加えた。混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物17.2(3.7g,収率83%)を黄色油として得た。
b) 化合物17.3
MeOH(25mL)中の化合物17.2(1.0g,2.43mmol)と10% KOH水溶液(12.5mL)の混合物を2時間加熱還流させたた。減圧下でMeOHを除去し、混合物を1N HCl水溶液で中和した。次に、水相をEt2O(2×10mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物17.3(683mg,収率99%)を黄色固体として得た。
c) 化合物1005
実施例16、工程ｄに記載の方法と同様の方法により、化合物17.3(50.0mg,176.2μmol)が化合物1005(42.7mg,収率46%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.36(ブロード s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.65-7.61(m, 4H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.32(m, 3H), 3.87(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.41(s, 3H)。
実施例18：(エントリー1007)
a) 化合物18.1
トルエン(100mL)中の化合物14.1(実施例14)(1.00g,4.04mmol)、ベンゾトリアゾール(529.4mg,4.44mmol)及びK2CO3(558mg,4.04mmol)の混合物を16時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,97:3)で精製して化合物18.1(781mg,収率68%)を黄色油として得た。
b) 化合物18.2
ベンゼン(25.0mL)中の化合物18.1(781mg,2.73mmol)とp-トルエンスルホニルヒドラジド(509mg,2.73mmol)の溶液を24時間加熱還流させた。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して化合物18.2(1.20g,収率97%)をベージュ色固体として得た。
c) 化合物18.3
SOCl2(25mL)中の化合物18.2(1.20g,2.65mmol)の溶液を60℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製して化合物18.3(480mg,収率55%)を黄色固体として得た。
d) 化合物18.4
DMF(7mL)中の化合物18.3(229mg,698μmol)とチオグリコール酸メチル(74.9μL,838μmol)の溶液に室温でNaH(油中60%)(33.5mg,838μmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、0.1N HCl水溶液(2mL)でクエンチしてからEtOAc(50mL)で希釈した。溶液を連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:2)で精製して化合物18.4(162mg,収率74%)を黄色油として得た。
e) 化合物18.5
DMF(5.0mL)中の化合物18.4(162mg,514μmol)の溶液に1.0N NaOH水溶液(800μL,800μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。混合物を1.0N HCl水溶液(800.0μL)で中和し、EtOAc(60mL)で希釈した。溶液を連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物18.5(149mg,収率97%)を黄色油として得た。
f) 化合物1007
CH2Cl2(5mL)中の化合物18.5(75.0mg,249μmol)の溶液に室温で(COCl)2(43.5μL,499μmol)、次いでDMF(5μL)を添加した。反応混合物を15分撹拌してから減圧下で濃縮した。結果の塩化アシルをTHF(3mL)に溶かし、THF(2mL)中の化合物2.5(実施例2)(82.5mg,299μmol)の溶液を添加後、ピリジン(60.5μL,748μmol)を加えた。反応混合物を10分撹拌してから数滴の0.1N HCl水溶液でクエンチした。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。この中間体エステルをDMSO(6mL)で希釈して1.0N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)で処理した。反応混合物を3時間撹拌してからTFAで中和した。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1007(32.4mg,収率24%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.34(ブロード s, 1H), 10.00(s, 1H), 7.81-7.79(m, 2H), 7.66-7.63(m, 3H), 7.53(s, 1H), 7.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.32(m, 3H), 4.21(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.40(s, 3H)。
トルエン(100mL)中の化合物14.1(実施例14)(1.00g,4.04mmol)、ベンゾトリアゾール(529.4mg,4.44mmol)及びK2CO3(558mg,4.04mmol)の混合物を16時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,97:3)で精製して化合物18.1(781mg,収率68%)を黄色油として得た。
b) 化合物18.2
ベンゼン(25.0mL)中の化合物18.1(781mg,2.73mmol)とp-トルエンスルホニルヒドラジド(509mg,2.73mmol)の溶液を24時間加熱還流させた。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して化合物18.2(1.20g,収率97%)をベージュ色固体として得た。
c) 化合物18.3
SOCl2(25mL)中の化合物18.2(1.20g,2.65mmol)の溶液を60℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製して化合物18.3(480mg,収率55%)を黄色固体として得た。
d) 化合物18.4
DMF(7mL)中の化合物18.3(229mg,698μmol)とチオグリコール酸メチル(74.9μL,838μmol)の溶液に室温でNaH(油中60%)(33.5mg,838μmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、0.1N HCl水溶液(2mL)でクエンチしてからEtOAc(50mL)で希釈した。溶液を連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:2)で精製して化合物18.4(162mg,収率74%)を黄色油として得た。
e) 化合物18.5
DMF(5.0mL)中の化合物18.4(162mg,514μmol)の溶液に1.0N NaOH水溶液(800μL,800μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。混合物を1.0N HCl水溶液(800.0μL)で中和し、EtOAc(60mL)で希釈した。溶液を連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物18.5(149mg,収率97%)を黄色油として得た。
f) 化合物1007
CH2Cl2(5mL)中の化合物18.5(75.0mg,249μmol)の溶液に室温で(COCl)2(43.5μL,499μmol)、次いでDMF(5μL)を添加した。反応混合物を15分撹拌してから減圧下で濃縮した。結果の塩化アシルをTHF(3mL)に溶かし、THF(2mL)中の化合物2.5(実施例2)(82.5mg,299μmol)の溶液を添加後、ピリジン(60.5μL,748μmol)を加えた。反応混合物を10分撹拌してから数滴の0.1N HCl水溶液でクエンチした。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。この中間体エステルをDMSO(6mL)で希釈して1.0N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)で処理した。反応混合物を3時間撹拌してからTFAで中和した。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1007(32.4mg,収率24%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.34(ブロード s, 1H), 10.00(s, 1H), 7.81-7.79(m, 2H), 7.66-7.63(m, 3H), 7.53(s, 1H), 7.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.32(m, 3H), 4.21(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.40(s, 3H)。
実施例19：(エントリー1008)
a) 化合物19.1
THF(18mL)中のMeONa(384mg,7.12mmol)の懸濁液に室温でギ酸エチル(574.9μL,7.12mmol)を添加後、THF(6.0mL)中の2-クロロ-4-メチルアセトフェノン(1.00g,5.93mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌してから1.0N NaOH水溶液(60mL)を加えた。水相をEt2Oで洗浄した(2×2mL)。これら抽出液を捨て、水相を1.0N HCl水溶液(65mL)で酸性にした。混合物をEt2Oで抽出した(3×40mL)。混ぜ合わせた有機抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物19.1(1.11g,収率95%)を黄色油として得た。
b) 化合物19.2
エタノール(15.0mL)中の化合物19.1(1.11g,5.64mmol)の冷却(0℃)溶液にヒドラジン水和物(193.2μL,6.20mmol)を滴加した。次に、冷浴を除去して反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCH2Cl2(150mL)で希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.2(671mg,収率62%)を黄色固体として得た。
c) 化合物19.3
CH2Cl2(20mL)中の化合物19.2(671mg,3.48mmol)の溶液に、CH2Cl2(10mL)中の臭素(198μL,3.83mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(60mL)で希釈し、結果溶液を連続的に水、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.3(382mg,収率40%)を黄色固体として得た。
d) 化合物19.4
DMF(5mL)中の化合物19.3(369.6mg,1.36mmol)の冷却(0℃)溶液にNaH(油中60%)(59.9mg,1.50mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌してからMeI(93.2μL,1.50mmol)を加えた。混合物を室温に温めて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈して水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.4(363mg,収率93%;異性体の1.6:1混合物)を黄色固体として得た。
e) 化合物19.5
THF(4mL)中の化合物19.4(75.0mg,262μmol)の冷却(-78℃)溶液にヘキサン中2.5Mのn-BuLi(115.6μL,288.9μmol)を加えた。15分後、-78℃で反応混合物にTHF(1mL)中の(i-Pr3SiS)2(199.0mg,525.3μmol)の溶液をカニューレで加えた。反応混合物を15分撹拌してから冷浴を除去して溶液を3時間撹拌した。CH2Cl2(50mL)を加えて混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物19.5(46.4mg,収率45%)を得た。
f) 化合物19.6
DMF(3mL)中の化合物19.5(46.4mg,117μmol)とブロモ酢酸tert-ブチル(43.4μL,294μmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M)(294μL,294μmol)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、水(10mL)でクエンチしてEtOAc(60mL)で希釈した。有機相を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.6(34.8mg,収率84%)を黄色油として得た。
g) 化合物19.7
CH2Cl2(2mL)中の化合物19.6(34.8mg,98.6μmol)の溶液に室温でTFA(1.0mL,13.0mmol)を滴加した。反応混合物を8時間撹拌してから減圧下で濃縮した。この中間体の酸をCH2Cl2(5mL)で希釈し、(COCl)2(25.8μL,295.8μmol)を添加後、DMF(5μL)を加えた。反応混合物を15分撹拌し、減圧下でCH2Cl2を除去した。この中間体の塩化アシルをTHF(3mL)に溶かし、THF(1mL)中の化合物2.5(実施例2)(40.8mg,147.9μmol)の溶液を添加後、ピリジン(23.9μL,295.8μmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌してから減圧下で濃縮して化合物19.7(50mg,収率91%)を得た。
h) 化合物1008
エステル19.7(50mg,90μmol)をDMSO(4mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(500μL,500μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してからTFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、所望異性体(最も遅く溶出する異性体)を含有する純粋フラクションを濃縮して化合物1008(18.8mg,収率39%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.35(ブロード s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 4H), 7.41(s, 1H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.56(s, 3H), 3.49(s, 2H), 2.33(s, 3H)。
THF(18mL)中のMeONa(384mg,7.12mmol)の懸濁液に室温でギ酸エチル(574.9μL,7.12mmol)を添加後、THF(6.0mL)中の2-クロロ-4-メチルアセトフェノン(1.00g,5.93mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌してから1.0N NaOH水溶液(60mL)を加えた。水相をEt2Oで洗浄した(2×2mL)。これら抽出液を捨て、水相を1.0N HCl水溶液(65mL)で酸性にした。混合物をEt2Oで抽出した(3×40mL)。混ぜ合わせた有機抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物19.1(1.11g,収率95%)を黄色油として得た。
b) 化合物19.2
エタノール(15.0mL)中の化合物19.1(1.11g,5.64mmol)の冷却(0℃)溶液にヒドラジン水和物(193.2μL,6.20mmol)を滴加した。次に、冷浴を除去して反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCH2Cl2(150mL)で希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.2(671mg,収率62%)を黄色固体として得た。
c) 化合物19.3
CH2Cl2(20mL)中の化合物19.2(671mg,3.48mmol)の溶液に、CH2Cl2(10mL)中の臭素(198μL,3.83mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(60mL)で希釈し、結果溶液を連続的に水、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.3(382mg,収率40%)を黄色固体として得た。
d) 化合物19.4
DMF(5mL)中の化合物19.3(369.6mg,1.36mmol)の冷却(0℃)溶液にNaH(油中60%)(59.9mg,1.50mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌してからMeI(93.2μL,1.50mmol)を加えた。混合物を室温に温めて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈して水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.4(363mg,収率93%;異性体の1.6:1混合物)を黄色固体として得た。
e) 化合物19.5
THF(4mL)中の化合物19.4(75.0mg,262μmol)の冷却(-78℃)溶液にヘキサン中2.5Mのn-BuLi(115.6μL,288.9μmol)を加えた。15分後、-78℃で反応混合物にTHF(1mL)中の(i-Pr3SiS)2(199.0mg,525.3μmol)の溶液をカニューレで加えた。反応混合物を15分撹拌してから冷浴を除去して溶液を3時間撹拌した。CH2Cl2(50mL)を加えて混合物を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物19.5(46.4mg,収率45%)を得た。
f) 化合物19.6
DMF(3mL)中の化合物19.5(46.4mg,117μmol)とブロモ酢酸tert-ブチル(43.4μL,294μmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M)(294μL,294μmol)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、水(10mL)でクエンチしてEtOAc(60mL)で希釈した。有機相を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物19.6(34.8mg,収率84%)を黄色油として得た。
g) 化合物19.7
CH2Cl2(2mL)中の化合物19.6(34.8mg,98.6μmol)の溶液に室温でTFA(1.0mL,13.0mmol)を滴加した。反応混合物を8時間撹拌してから減圧下で濃縮した。この中間体の酸をCH2Cl2(5mL)で希釈し、(COCl)2(25.8μL,295.8μmol)を添加後、DMF(5μL)を加えた。反応混合物を15分撹拌し、減圧下でCH2Cl2を除去した。この中間体の塩化アシルをTHF(3mL)に溶かし、THF(1mL)中の化合物2.5(実施例2)(40.8mg,147.9μmol)の溶液を添加後、ピリジン(23.9μL,295.8μmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌してから減圧下で濃縮して化合物19.7(50mg,収率91%)を得た。
h) 化合物1008
エステル19.7(50mg,90μmol)をDMSO(4mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(500μL,500μmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してからTFAで酸性にした(pH＝2)。溶液をRP-HPLCで精製し、所望異性体(最も遅く溶出する異性体)を含有する純粋フラクションを濃縮して化合物1008(18.8mg,収率39%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.35(ブロード s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.88(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 4H), 7.41(s, 1H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.56(s, 3H), 3.49(s, 2H), 2.33(s, 3H)。
実施例20：(エントリー1009)
a) 化合物20.1
1-アミノ-2,2-エチレンジオキシプロパン(2.00g,17.0mmol)をエタノール(14mL)中の化合物17.1(実施例17)(3.17g,17.1mmol)の冷却(0℃)溶液に加えた。反応混合物を30分還流させながら撹拌してから0℃に冷却した(白色固体として生成物が沈殿した)。12N HCl水溶液(1.4mL)を加えて混合物を再び1時間還流下で加熱した(加熱後溶解)。この溶液を室温に冷まし、沈殿を吸引ろ過で収集して化合物20.1(2.01g,収率49%)を白色固体として得た。
b) 化合物20.2
DMF(5mL)中の化合物20.1(90.3mg,378μmol)の溶液にK2CO3(157mg,1.13mmol)を添加後、化合物2.6のメチルエステル類似体(実施例2)(150mg,378μmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物20.2(172mg,収率82%)を白色固体として得た。
c) 化合物1009
実施例19、工程ｈに記載の方法と同様の方法により、化合物20.2(165mg,298μmol)が化合物1009(160mg,収率99%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.14(s, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.63(m, 4H), 7.50(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.33(m, 4H), 4.03(s, 2H), 3.63(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.98(s, 3H)、
1-アミノ-2,2-エチレンジオキシプロパン(2.00g,17.0mmol)をエタノール(14mL)中の化合物17.1(実施例17)(3.17g,17.1mmol)の冷却(0℃)溶液に加えた。反応混合物を30分還流させながら撹拌してから0℃に冷却した(白色固体として生成物が沈殿した)。12N HCl水溶液(1.4mL)を加えて混合物を再び1時間還流下で加熱した(加熱後溶解)。この溶液を室温に冷まし、沈殿を吸引ろ過で収集して化合物20.1(2.01g,収率49%)を白色固体として得た。
b) 化合物20.2
DMF(5mL)中の化合物20.1(90.3mg,378μmol)の溶液にK2CO3(157mg,1.13mmol)を添加後、化合物2.6のメチルエステル類似体(実施例2)(150mg,378μmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して化合物20.2(172mg,収率82%)を白色固体として得た。
c) 化合物1009
実施例19、工程ｈに記載の方法と同様の方法により、化合物20.2(165mg,298μmol)が化合物1009(160mg,収率99%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.14(s, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.63(m, 4H), 7.50(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.33(m, 4H), 4.03(s, 2H), 3.63(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.98(s, 3H)、
実施例21：(エントリー1010)
a) 化合物21.1
CH2Cl2(80mL)中の2-クロロ-4-メチル安息香酸(3.21g,18.8mmol)の溶液に室温で(COCl)2(3.28mL,37.6mmol)を添加後、DMF(100μL)を加えた。反応混合物を3時間撹拌してから減圧下で濃縮した。この中間体塩化アシルをTHF(40mL)に溶かし、Et2O中のCH2N2の冷却(0℃)溶液(約0.6M,75mL)に滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に、減圧下で溶媒を慎重に除去し、残留物をMeOH(100.0mL)に溶かした。この溶液にAg2O(4.35g,18.8mmol)を加えて反応混合物を0℃で1時間撹拌してから2時間60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷ましてケイソウ土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:2)で精製して化合物21.1(588mg,収率16%)を得た。
b) 化合物21.2
THF(7mL)中の化合物21.1(589mg,2.96mmol)の溶液に室温でtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(685μL,3.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,1:1)で精製して化合物21.2(38.3mg,収率72%)を橙色油として得た。
c) 化合物21.3
エタノール(5mL)中の化合物21.2(538mg,2.12mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(113μL,2.33mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して化合物21.3(439mg,収率93%)を黄色固体として得た。
d) 化合物21.4
CH2Cl2(20.0mL)中の化合物21.3(452.3mg,2.03mmol)の冷却(0℃)溶液にBBr3(CH2Cl2中1.0M,8.12mL,8.12mmol)を加えた。反応混合物を室温に加熱して3時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却してMeOH(5mL)でクエンチした。溶液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、連続的に水、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物21.4(238mg,収率56%)を得た。
e) 化合物1010
DMF(5mL)中の化合物21.4(60.0mg,287.6μmol)の溶液に室温でCsCO3(281.1mg,862.7μmol)を添加後、化合物2.6(実施例2)(114.1mg,287.6μmol)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物をケイソウ土でろ過し、ろ液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、TFAで酸性にした(pH=2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1010(6.8mg,収率5%)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.40(ブロード s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.13(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67-7.62(m, 4H), 7.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.34(d, 8.2 Hz, 2H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.34(s, 3H)。
CH2Cl2(80mL)中の2-クロロ-4-メチル安息香酸(3.21g,18.8mmol)の溶液に室温で(COCl)2(3.28mL,37.6mmol)を添加後、DMF(100μL)を加えた。反応混合物を3時間撹拌してから減圧下で濃縮した。この中間体塩化アシルをTHF(40mL)に溶かし、Et2O中のCH2N2の冷却(0℃)溶液(約0.6M,75mL)に滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に、減圧下で溶媒を慎重に除去し、残留物をMeOH(100.0mL)に溶かした。この溶液にAg2O(4.35g,18.8mmol)を加えて反応混合物を0℃で1時間撹拌してから2時間60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷ましてケイソウ土でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:2)で精製して化合物21.1(588mg,収率16%)を得た。
b) 化合物21.2
THF(7mL)中の化合物21.1(589mg,2.96mmol)の溶液に室温でtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(685μL,3.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌してから減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,1:1)で精製して化合物21.2(38.3mg,収率72%)を橙色油として得た。
c) 化合物21.3
エタノール(5mL)中の化合物21.2(538mg,2.12mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(113μL,2.33mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して化合物21.3(439mg,収率93%)を黄色固体として得た。
d) 化合物21.4
CH2Cl2(20.0mL)中の化合物21.3(452.3mg,2.03mmol)の冷却(0℃)溶液にBBr3(CH2Cl2中1.0M,8.12mL,8.12mmol)を加えた。反応混合物を室温に加熱して3時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却してMeOH(5mL)でクエンチした。溶液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、連続的に水、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物21.4(238mg,収率56%)を得た。
e) 化合物1010
DMF(5mL)中の化合物21.4(60.0mg,287.6μmol)の溶液に室温でCsCO3(281.1mg,862.7μmol)を添加後、化合物2.6(実施例2)(114.1mg,287.6μmol)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物をケイソウ土でろ過し、ろ液に1N NaOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、TFAで酸性にした(pH=2)。溶液をRP-HPLCで精製し、純粋フラクションを濃縮して化合物1010(6.8mg,収率5%)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.40(ブロード s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.13(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67-7.62(m, 4H), 7.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.34(d, 8.2 Hz, 2H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.34(s, 3H)。
実施例22：(エントリー1015)
a) 化合物22.2
THF(50mL)中の化合物22.1(2.50g,11.8mmol)の冷却(-78℃)溶液に、ヘキサン中1.0MのLiHMDS(24.7mL,24.7mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌してから無水酢酸(1.33mL,14.1mmol)を滴加した。反応混合物を室温に戻して30分撹拌した。混合物を1N HCl水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:2)で精製して化合物22.2(2.37g,収率79%)を清澄油として得た。
b) 化合物22.3
エタノール(3.0mL)中の化合物22.2(500mg,1.96mmol)の溶液にヒドラジン水和物(122μL,3.93mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻して白色沈殿を吸引ろ過で収集して化合物22.3(255mg,収率59%)を得た。
c) 化合物1015
実施例２、工程ｇに記載の方法と同様の方法により、化合物22.3(24.8mg,111μmol)とベンジル 4-[4-(2-ブロモアセトアミド)-3-クロロフェニル]-2,2-ジメチルブタ-3-イノエート(50.0mg,111μmol)(化合物4.3のベンジルエステル類似体とブロモアセチルブロミドから実施例２、工程ｆに記載の方法と同様の方法で調製)が化合物1015(19.1mg,収率34%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.88(ブロード s, 1H), 11.96(s,1H), 9.18(s,1H), 8.11(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.27(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.45(s, 6H)。
THF(50mL)中の化合物22.1(2.50g,11.8mmol)の冷却(-78℃)溶液に、ヘキサン中1.0MのLiHMDS(24.7mL,24.7mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌してから無水酢酸(1.33mL,14.1mmol)を滴加した。反応混合物を室温に戻して30分撹拌した。混合物を1N HCl水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:2)で精製して化合物22.2(2.37g,収率79%)を清澄油として得た。
b) 化合物22.3
エタノール(3.0mL)中の化合物22.2(500mg,1.96mmol)の溶液にヒドラジン水和物(122μL,3.93mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻して白色沈殿を吸引ろ過で収集して化合物22.3(255mg,収率59%)を得た。
c) 化合物1015
実施例２、工程ｇに記載の方法と同様の方法により、化合物22.3(24.8mg,111μmol)とベンジル 4-[4-(2-ブロモアセトアミド)-3-クロロフェニル]-2,2-ジメチルブタ-3-イノエート(50.0mg,111μmol)(化合物4.3のベンジルエステル類似体とブロモアセチルブロミドから実施例２、工程ｆに記載の方法と同様の方法で調製)が化合物1015(19.1mg,収率34%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 12.88(ブロード s, 1H), 11.96(s,1H), 9.18(s,1H), 8.11(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.27(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.45(s, 6H)。
実施例23：(エントリー1017)
a) 化合物23.1
MeCN(15mL)中の化合物2.3(実施例2)(600mg,3.58mmol)の溶液に室温でEt3N(1.1mL,7.9mmol)を添加後、チオホスゲン(300μL,3.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物23.1(750mg,収率100%)を褐色油として得た。
b) 化合物23.2
EtOH(15.mL)中の化合物23.1(150mg,715μmol)の溶液にトリフルオロアセチルヒドラジン(101mg,787μmol)を加えて反応混合物を2時間加熱還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をTFA(10mL)で希釈した。混合物を還流させながら2時間撹拌し、過剰のTFAを減圧下で除去した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、連続的にNaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,9:1)で精製して化合物23.2(134mg,収率59%)を黄色固体として得た。
c) 化合物1017
実施例22、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、化合物23.2(49.1mg,153.6μmol)が化合物1017(59.0mg,収率64%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.97(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.45(s, 6H), 1.09-1.05(m, 2H), 0.87-0.83(m, 2H)。
MeCN(15mL)中の化合物2.3(実施例2)(600mg,3.58mmol)の溶液に室温でEt3N(1.1mL,7.9mmol)を添加後、チオホスゲン(300μL,3.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、連続的に水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物23.1(750mg,収率100%)を褐色油として得た。
b) 化合物23.2
EtOH(15.mL)中の化合物23.1(150mg,715μmol)の溶液にトリフルオロアセチルヒドラジン(101mg,787μmol)を加えて反応混合物を2時間加熱還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をTFA(10mL)で希釈した。混合物を還流させながら2時間撹拌し、過剰のTFAを減圧下で除去した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、連続的にNaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,9:1)で精製して化合物23.2(134mg,収率59%)を黄色固体として得た。
c) 化合物1017
実施例22、工程ｃに記載の方法と同様の方法により、化合物23.2(49.1mg,153.6μmol)が化合物1017(59.0mg,収率64%)を白色固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.97(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.45(s, 6H), 1.09-1.05(m, 2H), 0.87-0.83(m, 2H)。
実施例24：逆転写酵素(RT)アッセイ
酵素アッセイ(IC50)
利用した酵素アッセイは以下のとおりである：逆転写酵素(RT)酵素アッセイを96-ウェルマイクロタイタープレート形式に適合させ、蛍光性介入物としてPicoGreenTMを使用する。さらに明瞭には、HIV-1 RT酵素を解かし、NaCl 60mM、MgCl2・6H2O 2mM、DTT 6mM、GSH 2mM及び0.02%w/v Chapsを含有するTris/HCl 50mM pH 7.8で適宜希釈して約10nMの酵素を得た。この酵素溶液10μLに10μLのインヒビター溶液(4%v/v DMSOを含有する上記と同じアッセイ緩衝液中40μM〜2.032nMのインヒビター)を加えた。次工程に進める前にプレートを室温で15分間プレ-インキュベートした。このプレ-インキュベーション工程において、インヒビターの最高濃度及び最低濃度はそれぞれ20μM及び1.016nMで、DMSOの濃度は2%v/vだった。20μLの基質溶液を添加して酵素反応を惹起した。最終反応混合物は、Tris/HCl 50mM pH 7.8、NaCl 60mM、MgCl2・6H2O 2mM、DTT 6mM、GSH 2mM、CHAPS 0.02%w/v、DMSO 1%v/v、ポリrC 45nM、dG15 4.5nM、dGTP 3.6μM、及び約2.5nMの酵素を含んでいた。このインキュベーション工程において、インヒビターの最高濃度及び最低濃度はそれぞれ10μM及び0.508nMだった。基質カクテルの添加後、プレートをプラスチックシールで覆って乾燥インキュベーターで37℃にて50分間インキュベートした。次に、5μLのEDTA 0.5Mを添加して反応をクエンチした。プレートを室温にて30秒間中速で振とうさせた。次に、市販原料から1:400希釈した160μLのPicoGreenTM(EDTA 1mMを有するTris 20mM pH 7.5で希釈)を加えてプレートを30秒間振とうさせ、室温で10分間インキュベートした。POLARstar Galaxy蛍光光度計(BMG Labtechnologies)を用いて、λex及びλemがそれぞれ485nm及び520nmでプレートを分析した。各ウェルを1.25秒間解読した。各列は、その末端にブランクウェルとコントロールウェルを含んでいた。
酵素アッセイ(IC50)
利用した酵素アッセイは以下のとおりである：逆転写酵素(RT)酵素アッセイを96-ウェルマイクロタイタープレート形式に適合させ、蛍光性介入物としてPicoGreenTMを使用する。さらに明瞭には、HIV-1 RT酵素を解かし、NaCl 60mM、MgCl2・6H2O 2mM、DTT 6mM、GSH 2mM及び0.02%w/v Chapsを含有するTris/HCl 50mM pH 7.8で適宜希釈して約10nMの酵素を得た。この酵素溶液10μLに10μLのインヒビター溶液(4%v/v DMSOを含有する上記と同じアッセイ緩衝液中40μM〜2.032nMのインヒビター)を加えた。次工程に進める前にプレートを室温で15分間プレ-インキュベートした。このプレ-インキュベーション工程において、インヒビターの最高濃度及び最低濃度はそれぞれ20μM及び1.016nMで、DMSOの濃度は2%v/vだった。20μLの基質溶液を添加して酵素反応を惹起した。最終反応混合物は、Tris/HCl 50mM pH 7.8、NaCl 60mM、MgCl2・6H2O 2mM、DTT 6mM、GSH 2mM、CHAPS 0.02%w/v、DMSO 1%v/v、ポリrC 45nM、dG15 4.5nM、dGTP 3.6μM、及び約2.5nMの酵素を含んでいた。このインキュベーション工程において、インヒビターの最高濃度及び最低濃度はそれぞれ10μM及び0.508nMだった。基質カクテルの添加後、プレートをプラスチックシールで覆って乾燥インキュベーターで37℃にて50分間インキュベートした。次に、5μLのEDTA 0.5Mを添加して反応をクエンチした。プレートを室温にて30秒間中速で振とうさせた。次に、市販原料から1:400希釈した160μLのPicoGreenTM(EDTA 1mMを有するTris 20mM pH 7.5で希釈)を加えてプレートを30秒間振とうさせ、室温で10分間インキュベートした。POLARstar Galaxy蛍光光度計(BMG Labtechnologies)を用いて、λex及びλemがそれぞれ485nm及び520nmでプレートを分析した。各ウェルを1.25秒間解読した。各列は、その末端にブランクウェルとコントロールウェルを含んでいた。
P24細胞アッセイ(EC50)
p24アッセイは、WO 01/96338の記載どおりである。
C8166 HIV-1ルシフェラーゼアッセイ(EC50)
プラスミド：pGL3 Basic LTR/TAR #12
プラスミドはpGL3 Basicベクター(プロモーター無しルシフェラーゼ発現ベクター；Promegaカタログ#E1751)であり、ルシフェラーゼ遺伝子及び中にクローン化されたブラスチシジン耐性用遺伝子のヌクレオチド-138〜+80(Sca1-HindIII)上流からのHIV-1 HxB2 LTR配列を添加。
細胞：C8166 LTRluc #A8-F5-G7
C8166細胞は不死化されているが、臍帯血リンパ球の非発現系統であるヒトT-リンパ増殖性ウイルス１型であり、HIV-1感染に非常に許容性である。C8166細胞をpGL3 Basic LTR/TARで電気穿孔してからブラスチシジンでポジティブクローンを選択することによってレポーター細胞を作製した。ブラスチシジン選択下、連続的な3回の限界希釈でクローンC8166-LTRluc #A8-F5-G7を選択した。
培地：以下の成分から成る完全培地：RPMI 1640＋10% FBS＋10-5Mのβ-メルカプトエタノール＋10μg/mLのゲンタマイシン。5μg/mLのブラスチシジンを有する完全培地で培養を維持するが、アッセイのための選択は除かれる。
p24アッセイは、WO 01/96338の記載どおりである。
C8166 HIV-1ルシフェラーゼアッセイ(EC50)
プラスミド：pGL3 Basic LTR/TAR #12
プラスミドはpGL3 Basicベクター(プロモーター無しルシフェラーゼ発現ベクター；Promegaカタログ#E1751)であり、ルシフェラーゼ遺伝子及び中にクローン化されたブラスチシジン耐性用遺伝子のヌクレオチド-138〜+80(Sca1-HindIII)上流からのHIV-1 HxB2 LTR配列を添加。
細胞：C8166 LTRluc #A8-F5-G7
C8166細胞は不死化されているが、臍帯血リンパ球の非発現系統であるヒトT-リンパ増殖性ウイルス１型であり、HIV-1感染に非常に許容性である。C8166細胞をpGL3 Basic LTR/TARで電気穿孔してからブラスチシジンでポジティブクローンを選択することによってレポーター細胞を作製した。ブラスチシジン選択下、連続的な3回の限界希釈でクローンC8166-LTRluc #A8-F5-G7を選択した。
培地：以下の成分から成る完全培地：RPMI 1640＋10% FBS＋10-5Mのβ-メルカプトエタノール＋10μg/mLのゲンタマイシン。5μg/mLのブラスチシジンを有する完全培地で培養を維持するが、アッセイのための選択は除かれる。
ルシフェラーゼアッセイプロトコル
化合物の調製
10mMのDMSO原料溶液から完全培地内でHIV-1インヒビター化合物の段階希釈物を調製する。1mLのディープウェルタイタープレート(96ウェル)内で8倍の所望最終濃度で11の2.5倍段階希釈物を調製する。12番目のウェルは、インヒビターの無い完全培地を含み、ポジティブコントロールとして働く。すべてのサンプルは、同一濃度のDMSO(≦0.1% DMSO)を含む。96ウェル組織培養処理クリアビューブラックマイクロタイタープレート(Corning Costar カタログ#3904)の３通りのウェルに25μLアリコートのインヒビターを加えた。最後の列はバックグラウンドブランクコントロールとして役立つように未感染C8166 LTRluc細胞のために取っておき、最初の列は培地だけである。
化合物の調製
10mMのDMSO原料溶液から完全培地内でHIV-1インヒビター化合物の段階希釈物を調製する。1mLのディープウェルタイタープレート(96ウェル)内で8倍の所望最終濃度で11の2.5倍段階希釈物を調製する。12番目のウェルは、インヒビターの無い完全培地を含み、ポジティブコントロールとして働く。すべてのサンプルは、同一濃度のDMSO(≦0.1% DMSO)を含む。96ウェル組織培養処理クリアビューブラックマイクロタイタープレート(Corning Costar カタログ#3904)の３通りのウェルに25μLアリコートのインヒビターを加えた。最後の列はバックグラウンドブランクコントロールとして役立つように未感染C8166 LTRluc細胞のために取っておき、最初の列は培地だけである。
細胞の感染
C8166 LTRluc細胞を数え、組織培養フラスコ内の最少量の完全RPMI 1640に入れる(例えば、10mlの培地中30×106個の細胞/25cm2フラスコ)。0.005のmoiでHIV-1で細胞を感染させる。5% CO2インキュベーター内回転ラック上で37℃で1.5時間細胞をインキュベートする。完全RPMIに細胞を再懸濁させて最終濃度25,000-細胞/175μLを得る。25μLの8倍インヒビターを含有する96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに175μLの細胞ミックスを加える。バックグラウンドコントロール用の最後の列に25,000の未感染C8166- LTRluc細胞/ウェルを200μLの完全RPMIに加える。5% CO2インキュベート内で3日間37℃にて細胞をインキュベートする。
C8166 LTRluc細胞を数え、組織培養フラスコ内の最少量の完全RPMI 1640に入れる(例えば、10mlの培地中30×106個の細胞/25cm2フラスコ)。0.005のmoiでHIV-1で細胞を感染させる。5% CO2インキュベーター内回転ラック上で37℃で1.5時間細胞をインキュベートする。完全RPMIに細胞を再懸濁させて最終濃度25,000-細胞/175μLを得る。25μLの8倍インヒビターを含有する96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに175μLの細胞ミックスを加える。バックグラウンドコントロール用の最後の列に25,000の未感染C8166- LTRluc細胞/ウェルを200μLの完全RPMIに加える。5% CO2インキュベート内で3日間37℃にて細胞をインキュベートする。
ルシフェラーゼアッセイ
50μLのSteady Glo(ルシフェラーゼ基質 T1/2=5 h Promegaカタログ# E2520)を96ウェルプレートの各ウェルに加える。BMG LUMIstar Galaxy蛍光光度計を用いてルシフェラーゼの相対光単位(relative light unit)(RLU)を決定する。ウェル当たり240ゲイン(gain)で2秒間、底部からプレートを解読する。
インヒビターを含有する各ウェルの阻害レベル(％阻害)を以下の方程式で計算した。
％阻害＝{１−(RLU・ウェル−RLU・ブランク)／(RLU・コントロール−RLU・ブランク)}＊100
次に、計算した％阻害値を用いて、以下の方程式によりSASの非線形回帰ルーチン(non-linear regression routine)NLIN手順でEC50、勾配係数(slope factor)(n)及び最大阻害(Imax)を決定した。
％阻害＝(Imax×[インヒビター]n)／([インヒビター]n＋IC50 n)
50μLのSteady Glo(ルシフェラーゼ基質 T1/2=5 h Promegaカタログ# E2520)を96ウェルプレートの各ウェルに加える。BMG LUMIstar Galaxy蛍光光度計を用いてルシフェラーゼの相対光単位(relative light unit)(RLU)を決定する。ウェル当たり240ゲイン(gain)で2秒間、底部からプレートを解読する。
インヒビターを含有する各ウェルの阻害レベル(％阻害)を以下の方程式で計算した。
％阻害＝{１−(RLU・ウェル−RLU・ブランク)／(RLU・コントロール−RLU・ブランク)}＊100
次に、計算した％阻害値を用いて、以下の方程式によりSASの非線形回帰ルーチン(non-linear regression routine)NLIN手順でEC50、勾配係数(slope factor)(n)及び最大阻害(Imax)を決定した。
％阻害＝(Imax×[インヒビター]n)／([インヒビター]n＋IC50 n)
（表）
表１〜７は、前述した方法と同様に、任意に当業者に既知の手順で改変して合成できる本発明の化合物をさらに例証する。表に示されるすべての化合物は、実施例24に記載の酵素アッセイにおいて、K103N/Y181C変異逆転写酵素に対して1μM未満のIC50値を示す。同様に、下表１〜７に示される大部分の化合物は、実施例24に記載の酵素アッセイにおいて、野生型HIV逆転写酵素に対して1μM未満のIC50値を示す。下表１〜７に示されるすべての化合物は、実施例24に記載の少なくとも１種の細胞アッセイでも活性である。
実施例に記載の標準的な分析用HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定した。当業者には周知なように、保持時間の値は、特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC設備で測定した場合など、保持時間の値が変化しうる。同じ設備で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定した場合、或いは同じ設備かつ同じ個々のカラムで測定した場合でさえ、例えば、異なる機会に得た個々の測定間で値が変わりうる。
表１〜７は、前述した方法と同様に、任意に当業者に既知の手順で改変して合成できる本発明の化合物をさらに例証する。表に示されるすべての化合物は、実施例24に記載の酵素アッセイにおいて、K103N/Y181C変異逆転写酵素に対して1μM未満のIC50値を示す。同様に、下表１〜７に示される大部分の化合物は、実施例24に記載の酵素アッセイにおいて、野生型HIV逆転写酵素に対して1μM未満のIC50値を示す。下表１〜７に示されるすべての化合物は、実施例24に記載の少なくとも１種の細胞アッセイでも活性である。
実施例に記載の標準的な分析用HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定した。当業者には周知なように、保持時間の値は、特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC設備で測定した場合など、保持時間の値が変化しうる。同じ設備で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定した場合、或いは同じ設備かつ同じ個々のカラムで測定した場合でさえ、例えば、異なる機会に得た個々の測定間で値が変わりうる。
Claims (26)
- 下記式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩を含む）。
Arは、下記式で表されるテトラゾール環であり；
下記表示：
Xは、O及びSから選択され；
R1は、下記式：
R11はハロであり；かつ
R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、シアノ、-O-(C1-4)アルキル、-OCF3及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；或いは
R12とR13、R13とR14、又はR14とR15が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しうる5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環を形成し、残りのR12、R13、R14及びR15は前記定義どおりである）の基であり；
R2は、ハロ、ニトロ及び(C1-4)アルキルから選択され；
R3は、H及びハロから選択され；
R4は、以下の基：
a) 下記基：
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（前記Hetは任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく、かつ前記-N((C1-6)アルキル)2中の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方が任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され、但しR42とR41の両者が同時に該フェニル環の3位に結合しえない）；
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意に(C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで置換されていてもよいHet；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
f) -C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6（式中、R5はH又は(C1-6)アルキルであり、R6は、下記基：
i) フェニル（任意に、-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；前記(C1-4)アルキルは任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）;
ii) (C1-4)アルキル（任意に、-COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) Het（任意に、(C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61は(C1-4)アルキル又はフェニルである）
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；
g) -NHC(=O)-R7（式中、R7は、下記基：
i) (C1-6)アルキル（任意に、-COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；前記フェニルは、任意に、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び(C1-6)アルキル（任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
ii) フェニル（任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよい）；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択される）；
並びに、
i) -C≡C-R9（式中、R9は、下記基：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) (C3-7)シクロアルキル（任意に-OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル又は(C 1-4 )アルキルで置換されていてもよい；前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91はHであり、かつR92は、Hetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、下記基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) Het（任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよい）；
c) -N(R93)R94（式中、R93はH又は(C1-4)アルキルであり、かつR94は、H、任意にR941で置換されていてもよい(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又はフェニル（任意に、-OHで置換されていてもよい）であり、
かつR942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHet（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；或いは
R942は、(C1-4)アルキル（任意に-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで置換されていてもよく；前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び(C1-6)アルキル（任意にHetで置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい）である）;
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95はHであり、かつR96は(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され、ここで、
R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、かつ前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) -O(C1-4)アルキル（任意にR97で置換されていてもよく、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分はそれぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R971はH又は(C1-4)アルキルであり、R972は、H、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）;
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）から選択される）
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される）；
から選択され；
ここで、Hetは、4-、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、それがさらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、それがさらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。） - 式中、XがSである、請求項１に記載の化合物。
- 式中、R11がクロロ又はブロモである、請求項１又は２に記載の化合物。
- 式中、R12がH、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル及びハロから選択され、或いはR12とR13が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R12がH、CF3又はシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
- 式中、R13がH、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-OCF3から選択され（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；或いはR12とR13又はR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R13がH、メチル、1,1-ジメチルエチル又はシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物。
- 式中、R14がH、ハロ、シアノ、(C1-4)アルキル、CF3、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、-O-(C1-4)アルキル、及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され、或いはR13とR14が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族環（任意に、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R14がH、シクロプロピル又はCF3である、請求項８に記載の化合物。
- 式中、R15がH、ハロ、(C1-4)アルキル及びCF3から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R2がハロ、ニトロ及びメチルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R2がクロロである、請求項１１に記載の化合物。
- 式中、R3がH又はフルオロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R4が下記式である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
i) -COOH、-COO(C1-4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-(C1-4)アルキル、又は-OHで置換されている(C1-4)アルキル；
ii) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
iii) 任意に-COOH、Het、又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよい-O-(C1-4)アルキル（Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく、前記Hetは、任意に-OH又は-COOHで置換されていてもよく；かつ前記-N((C1-6)アルキル)2の(C1-6)アルキル基のどちらか又は両方ともが任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) -OH、-COOH、-COO(C1-4)アルキル、-SO2NH2、又は-SO2-(C1-4)アルキル；
から選択され；
但し、R42とR41が両方とも同時に該フェニル環の3位に結合することはない。） - 式中、R42がH、Cl、F及びCH3から選択される、請求項１４に記載の化合物。
- 式中、R41が以下の基：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチル（それぞれ-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHSO2-CH3、又は-OHで置換されている）；
ii) -CH=CH-COOH、-CH=CH-COOCH3又は-CH=CH-COOCH2CH3；
iii) -O-CH3又は-O-CH2CH3（それぞれ任意に-COOH、Het、又は-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、Hetは下記基から選択され；
iv) -OH、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-SO2NH2、又は-SO2-CH3；
から選択される、請求項１４又は１５に記載の化合物。 - 式中、R41が前記フェニル環の4位に結合している、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R4が以下の基：
b) -COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されている(C2-4)アルケニル；
c) (C1-6)アルキル、-NH2、-COOH、又は-COOHで置換されている(C2-4)アルケニルで任意に置換されていてもよいHet（Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員芳香族単環式ヘテロ環である）；及び
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、かつ前記Hetは、任意に-COOH又は-COO(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が直接-OHにも結合することはない）；
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 - 式中、R4が以下の基：
b) -COOH又は-COOCH3で置換されている(C2-4)アルケニル；
c) 任意にCH3、-NH2、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよいHet（ここで、Hetは下記基から選択される）；
e) -OH、-COOH又はHetで置換されている-O-(C1-4)アルキル（ここで、Hetは下記基から選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
から選択される、請求項１８に記載の化合物。 - 式中、R4が-C(=O)N(R5)R6又は-O-CH2-C(=O)N(R5)R6であり、ここで、R5がH又は(C1-6)アルキルであり、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり；前記(C1-4)アルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記(C2-4)アルケニルは-COOHで置換されている）；
ii) -COOH、-OH、-S-(C1-6)アルキル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、O、S及びNからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにOに結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはない）；
iii) フェニル-(C1-4)アルキル-（前記フェニル-(C1-4)アルキル-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（前記(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-のシクロアルキル部分は、任意に-COOHで置換されていてもよい）；
v) (C1-6)アルキル、フェニル-(C1-4)アルキル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環（それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつそれぞれ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる）；
vi) (C3-7)シクロアルキル；及び
vii) -SO2-R61（式中、R61が(C1-4)アルキル又はフェニルである）；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、-COOH及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 - 式中、R4が-C(=O)N(R5)R6である、請求項２０に記載の化合物。
- 式中、R5がH又はCH3であり、かつR6が以下の基：
i) -OH、-COOH、-N(CH3)2、CH3、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、並びに以下の基：
ii) -COOH、-OH、-S-CH3及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキル（ここで、Hetは、以下の基から選択され；
iii) フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-（前記フェニル-CH2-又はフェニル-CH2CH2-のフェニル部分は、任意に、-OH、-NH2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
iv) (4-カルボキシシクロヘキシル)メチル；
v) メチル、フェニルメチル-及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいHet（ここで、前記Hetは、以下の基から選択される）；
vii) -SO2-CH3及び-SO2-Ph；
から選択され；
或いはR5とR6が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員飽和ヘテロ環（任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に、CH3及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）を形成している、請求項２０又は２１に記載の化合物。 - 式中、R4が-NHC(=O)-R7であり、R7が以下の基：
i) -COOH、-O-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい(C1-6)アルキル（ここで、Hetは、5-若しくは6-員ヘテロ環又は9-若しくは10-員ヘテロ二環であり、それぞれ飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでよく、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく；かつ前記フェニルは、ハロ、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び(C1-6)アルキル（任意に1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよい）からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）;
ii) 任意に-OH、ハロ又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NHR71（式中、R71はフェニル又はフェニル-(C1-4)アルキル-であり、前記フェニルは、任意に-COOH又は-COO(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；及び
iv) (C1-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-；
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 - 式中、R7が以下の基：
i) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル又は3-メチルブチル（それぞれ任意に、-COOH、-O-CH3、-NHC(=O)-CH3、フェニル及びHetからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；Hetは以下の基から選択され；
ii) 任意に-OH、Cl又は-COOHで置換されていてもよいフェニル；
iii) -NH-フェニル又はフェニル-CH2-NH-（前記-NH-フェニル及びフェニル-CH2-NH-のフェニル部分は、任意に-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3で置換されていてもよい）；及び
iv) エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル；
から選択される、請求項２３に記載の化合物。 - 式中、R4が-C≡C-R9であり、R9が以下の基：
i) H、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、フェニル又は(C2-4)アルケニル；
ii) -OH、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、又は(C1-4)アルキルで任意に置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキル（前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH又は-N(R91)R92で置換されていてもよく、ここで、R91がHで、R92がHetで置換されている(C1-4)アルキルであり；或いはR91とR92が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよい）を形成しており；前記ヘテロ環は、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい）；及び
iii) (C1-6)アルキル（任意に、以下の基：
a) -OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NH(C1-4)アルキル、CF3、-COOH又は-COO-(C1-4)アルキル；
b) 任意に(C1-6)アルキル又は-OHで置換されていてもよいHet；
c) -N(R93)R94（式中、R93がH又は(C1-4)アルキルで、かつR94がH、任意にR941で置換されていてもよい-(C1-4)アルキル、-SO2-(C1-4)アルキル及び-C(=O)-R942から選択され；
ここで、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、(C3-7)シクロアルキル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R942は、-O-(C1-4)アルキル、-NH-(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル又はHetであり（前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記Hetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R942は、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH-Het、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetで任意に置換されていてもよい(C1-4)アルキルである（前記Hetは、任意に、-OH、-COOH及び任意にHetで置換されていてもよい(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記-NH(C1-4)アルキルの(C1-4)アルキル部分は、任意にHetで置換されていてもよい））；
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95がHで、かつR96が(C3-7)シクロアルキル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され；
ここで、R961は、(C1-4)アルキル、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、又は-N((C1-4)アルキル)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2、又はHetであり（前記フェニルは、任意に-N((C1-4)アルキル)2で置換されていてもよく、前記Hetは、任意にオキソで置換されていてもよい）；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-(C1-4)アルキル-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、-O-Het、及びHetから選択され；
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
前記Het及び前記-O-HetのHet部分は、それぞれ任意に、ハロ、オキソ、(C1-4)アルキル、及び-OHからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつR971がH又は(C1-4)アルキルで、R972がH、-OH、-NHC(=O)-(C1-4)アルキル、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、フェニル及びHetから選択され（ここで、前記(C1-4)アルキルは、任意に-OH、-COOH、-N((C1-4)アルキル)2又はHetで置換されていてもよく、但し、R972が(C1-4)アルキルの場合、(C1-4)アルキルの、Nに直接結合している炭素原子が-OHにも直接結合することはなく；
かつ前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-(C2-4)アルケニル-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキル又は-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
から選択され；
ここで、Hetは、各場合独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4-、5-又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環であり、前記Nヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらにO原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ前記Sヘテロ原子は、それぞれ独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 - 式中、R9が以下の基：
i) H、-COOH、フェニル、エテニル又は2-プロペニル；
ii) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ任意に-OH、-COOH又はCH3で置換されていてもよく、このとき、前記CH3は、任意に-OH又は-N(R91)R92（式中、R91がHで、R92が以下の基であり；
iii) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル又は1-エチルプロピル（それぞれ任意に、以下の基からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい：
a) OH、-O(C=O)NH2、-O(C=O)NHCH3、CF3、-COOH、-COOCH3又は-COOCH2CH3；
b) 任意にCH3又は-OHで置換されていてもよいHet（このとき、Hetは以下の基から選択される）；
このとき、R941は、-COOH、-C(=O)NH2、シクロプロピル、Het、又は任意に-OHで置換されていてもよいフェニルであり；Hetは、以下の基から選択され；
R942は、-COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、
d) -C(=O)N(R95)R96（式中、R95がHで、かつR96がシクロプロピル、-SO2-R961及び-(C1-4)アルキル-R962から選択され（このとき、
R961は、CH3、CH2CH3、フェニル、シクロプロピル、又は-N(CH3)2であり；かつ
R962は、フェニル、-COOH、-N(CH3)2、又はHetであり；ここで、Hetは、以下の基から選択され；
或いはR95とR96が、それらが結合しているNと一緒に結合して6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；前記ヘテロ環は、任意に-COOHで置換されていてもよい）を形成している）；及び
e) 任意にR97で置換されていてもよい-O(C1-4)アルキル（ここで、R97は、-OH、-COOH、-C(=O)O-CH2CH2-NHCH3、-C(=O)N(R971)R972、-NH2、-NH-(C3-7)シクロアルキル、
但し、-O-(C1-4)アルキルの、Oに直接結合している炭素原子が-OH、-NH2又は-NH-(C3-7)シクロアルキルにも直接結合することはなく；
Hetは、以下の基から選択され；
R971がH又はCH3で、かつR972がH、-OH、-NHC(=O)-CH3、-NHC(=O)-NH2、(C1-4)アルキル、シクロプロピル、フェニル及びHetから選択され（ここで、Hetは、以下の基から選択され；
かつ前記シクロプロピルは、任意に-COOHで置換されていてもよく、かつ前記フェニルは、任意に-OH、-COOH、又は-CH=CH-COOHで置換されていてもよい）；
或いはR971とR972が、それらが結合しているNと一緒に結合して5-又は6-員ヘテロ環（飽和又は不飽和でよく、かつ任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく；かつ前記ヘテロ環は、任意にCH3又は-COOHで置換されていてもよい））；
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
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