JP4896876B2 - コンドロイチン硫酸エピトープに対する抗体 - Google Patents
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Description
この分野における多数の従来技術文献を本明細書の末尾に記載したので参照されたい。
図1は各種コンドロイチン硫酸によるWF6抗体の反応に対する阻止(inhibition)を示すグラフ。
図2はコラムクロマトグラフィーにより溶離されコンドロイチナーゼABCで消化されたCS−Cからのコンドロイチン6硫酸を含むオリゴ糖分の断片の吸収プロフィルを示すグラフ。
図3は競争関係ELISAを用いて、WF6抗体に対するIC50を、図2の各断片における尿酸のレベルとして示すグラフ。
図4はイオン交換FPLCにより分析された図2の断片6のコラムプロフィルを示すグラフ。
図6は第1の抗体としてWF6を用いたヒトの皮膚組織断面の免疫着色を示す組織断面図。
図7は軟骨の劣化した動物モデルからの軟骨の尿酸の量を示すグラフ。
図8は動物モデルからのサンプルにおけるWF6エピトープのレベルを時間軸上に示すグラフ。
図10は軟骨の劣化した犬をモデルにしたWF6エピトープのレベル上にキトサンポリサルフェートの効果を示すグラフ。
図11はレチノイク酸により誘導された軟骨移植におけるWF6エピトープのレベルを示すグラフ。
図12はガン患者からの血清におけるWF6エピトープを含むプロテオグリカンのレベルを示すグラフである。
サメの胎児の軟骨から精製されたプロテオグリカン(A1D1断片)が、バルブ/シーマウスにおける免疫応答を誘導するための抗原(antigen )として用いられた。コンドロイチン6硫酸(コンドロイチン硫酸C;CS−C)に対する抗体の高い滴定濃度(titer )を与えるマウスからの脾臓セルが、骨髄セルラインX63Ag8.653と5対1の比率で融合させられた。融合させられたセルは、ヒポキサンチン(hypoxanthine),アミノプテリン(aminopterine)及びサイミン(thymine )を含む媒体中で培養された。培養されたセルはそれから、被覆抗原としてコンドロイチン6硫酸(コンドロイチン硫酸C)を用いたELISA技術によって、抗体の産生のための試験に向けられた。
このモノクローナル抗体WF6(MAbWF6)の大量生産は、バルブ/シーマウスの腹腔(腹膜内凹所)内へと注入されるハイブリドーマセルを用いて、実行することができる。マウスには1週間前に0.5ミリリットルのプリスタン(pristane)が注射されていた。腹水流体のサンプルは、2〜4週後に取得され、そこには大量のMAbWF6が含まれる。
3.1 プレート(ポリスチレン,マキシソープヌンク製(Maxisorp Nunc :商標名))にプロテオグリカン(断片A1,サメの軟骨のプロテオグリカンの凝集体)を被覆し、1%BSAでブロックした。
4.1 商用のサメ軟骨(シグマアルドリッチケミカル製)からのコンドロイチン6硫酸(CS−C)がコンドロイチナーゼABCで温浸(消化)された。コンドロイチナーゼABCは、各種サイトにおいてCS−Cを小さなオリゴ糖分に分裂させる働きをする。分裂させられた生産物は、生産物の非減少端部において二重結合を有し、これは最大で232nmの吸収性を有する。
5.1 図4に示すコラムプロフィルからのオリゴ糖分断片d,e,fが、4硫酸及び6硫酸による温浸(消化)にさらされた。
6.1 組織着色での常用手法により処理されてきた病理学研究室からの皮膚組織サンプルが、この研究のために選定された。
7.1 ヒドロコーチゾン(Solu−Cortef:商標名)の関節内注入(注射)による軟骨劣化の分化誘導(induction )についての過去の報告(1989年、コングタウェラート等)にあるように、動物のモデルについて実施した。うさぎを2つのグループに分け、コントロール(照査基準)は通常の塩溶液注射とし、実験されるグループは毎週にわたり12週まで200mgのヒドロコーチゾン注射を受けた。各週において、動物は注射前に、血清標本をとるために血を出さされた。
8.1 OA及びRAの患者及びそれ以外の患者からのヒト血清サンプルが、WF6エピトープを分析するために採取された。サンプルは、不特定の結合を減少させるために6%BSAで5倍に希釈された。
9.1 十字形靱帯の横断面は、6頭の犬の後ろ足に外科的手術を施して(バチステ等,2004参照)、軟骨の劣化(OA)を起こさせるのに用いられる。
10.1 豚の軟骨が殺菌されて小片に切断され、37°C、二酸化炭素5%のもとで、血清不要媒体に培養された。
従前の報告(ナッシュ等,2002)から、正常組織と比べてガン組織ではコンドロイチン硫酸の生体内化学的物質合成のレベルが増加していることが知られていた。さらに、ガン細胞はいくつかの種類の酵素で、それらを包囲する結合組織を劣化させることができるような酵素を産生することができる。このことは、ガン細胞を、組織内に侵入させ、他の領域へと転移させることになる。従って、我々は、MAbWF6は、この腫瘍組織を含む病気の原因を診断するために用いることができると考える。
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11 ハイネガードD,ハスコールVC,「軟骨プロテオグリカンの集合体III,集合体のトリプシン消化から分離されたプロテインの特徴」,J Biol Chem1974;249(13):4250−6
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27 カターソンB,マーモーディアンF,ソレルJM,ハーディンガムTE,ベイリシスMT,カーネイSL,ラトクリフェA,ムイルH,「組織発生及び病気におけるネイティブコンドロイチン硫酸構造の調和」,J Cell Sci. 1990年11月号;97(Pt 3):411−7
29 ナッシュMA,ディーバースMT,フリードマンRS,「ヒトの卵巣腫瘍におけるデコリン(decorin )の表現」,Clin Cancer Res.2002年6月号;8(6):1754−60
Claims (8)
- ATCCの受託番号PTA−6157として寄託されたハイブリドーマ細胞により産生され、8糖モノマーを包含するコンドロイチン硫酸オリゴ糖分エピトープであってさらにターミナルコンドロイチン6硫酸ユニットを含むエピトープに対し特異性を有する抗体。
- 前記オリゴ糖分エピトープはさらに少なくとも1つのコンドロイチン4硫酸アクセサリーユニットを包含する請求項1記載の抗体。
- 前記オリゴ糖分エピトープはさらに8糖構造D−C−C−C、(ここで、Cは、[GlcUAβ1-3GalNAc(6S)]、即ち、[グルクロン酸β1 −3N- アセチルガラクトサミン(6-O- 硫酸) ]、Dは、[GlcUA(2S)β1-3GalNAc(6S)]、即ち、[グルクロン酸β1(2-O-硫酸) −3N- アセチルガラクトサミン(6-O- 硫酸) ]の2糖構造をそれぞれ意味する)を包含する請求項1記載の抗体。
- 抗体を産生する方法であって、
好適な培養液の中で、ATCCの受託番号PTA−6157として寄託されたハイブリドーマ細胞を培養する工程であって、前記ハイブリドーマ細胞が8糖モノマーを包含するコンドロイチン硫酸オリゴ糖分エピトープであってさらにターミナルコンドロイチン6硫酸ユニットを含むエピトープに対し特異性を有するハイブリドーマ細胞を培養する工程と、
抗体を得るための上澄み液成長物を収穫する工程とを包含する抗体産生方法。 - 結合組織の病気の診断に用いる薬剤を準備する工程で、ATCCの受託番号PTA−6157として寄託されたハイブリドーマ細胞から産生された抗体と前記抗体から産生された機能的な誘導体との1つを使用する方法であって、
前記抗体が8糖モノマーを包含するコンドロイチン硫酸オリゴ糖分エピトープであってさらにターミナルコンドロイチン6硫酸ユニットを含むエピトープに対し特異性を有する抗体であり、
前記機能的な誘導体が、Fab,Fab’及びF(ab)2 断片、単一鎖抗体、さらに抗体の化学的あるいは酵素による開裂により得られた機能的断片、あるいはファージディスプレイにより得られた機能的断片を含むグループから選定される抗体の使用方法。 - 8糖モノマーを包含するコンドロイチン硫酸オリゴ糖分エピトープであってさらにターミナルコンドロイチン6硫酸ユニットを含むエピトープを特定して検出する方法であって、
サンプルを、ATCCの受託番号PTA−6157として寄託されたハイブリドーマ細胞から産生された抗体と前記抗体から産生された機能的な誘導体との1つと接触させる工程であって、前記機能的な誘導体が、Fab,Fab’及びF(ab)2 断片、単一鎖抗体、さらに抗体の化学的あるいは酵素による開裂により得られた機能的断片、あるいはファージディスプレイにより得られた機能的断片を含むグループから選定されている接触工程と、
前記抗体が前記サンプルに結合するのを検出する工程とを包含する検出方法。 - ATCCの受託番号PTA−6157として寄託されたハイブリドーマ細胞から産生された抗体と前記抗体の機能的な誘導体との1つを包含するテストキットであって、
前記抗体は、8糖モノマーを包含するコンドロイチン硫酸オリゴ糖分エピトープであってさらにターミナルコンドロイチン6硫酸ユニットを含むエピトープに対し特異性を有する抗体であり、
前記機能的な誘導体は、Fab,Fab’及びF(ab)2 断片、単一鎖抗体、さらに抗体の化学的あるいは酵素による開裂により得られた機能的断片、あるいはファージディスプレイにより得られた機能的断片を含むグループから選定されているテストキット。 - ATCCの受託番号PTA−6157として寄託されたハイブリドーマ細胞から産生された抗体と前記抗体の機能的な誘導体との1つを包含する薬剤合成物であって、
前記抗体は、8糖モノマーを包含するコンドロイチン硫酸オリゴ糖分エピトープであってさらにターミナルコンドロイチン6硫酸ユニットを含むエピトープに対し特異性を有する抗体であり、
前記機能的な誘導体は、Fab,Fab’及びF(ab)2 断片、単一鎖抗体、さらに抗体の化学的あるいは酵素による開裂により得られた機能的断片、あるいはファージディスプレイにより得られた機能的断片を含むグループから選定されている薬剤合成物。
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