JP4879742B2 - Cnsクロライドの調節およびその使用 - Google Patents
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Description
トロフォスミン、99Tcm-MIBI、99Tcm-HMPAOおよび36Clからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、in vivoのシグナルを画像診断技術によって評価する。さらに他の実施形態では、in vivoのシグナルは指標化合物の保持指標である。他の実施形態では、画像診断技術は単一光子放射コンピュータ断層撮影法、陽電子放射断層撮影法、および磁気共鳴画像診断法からなる群から選択される。さらに他の実施形態では、指標化合物はKCC2発現を示し、さらにそれはKCC2を対象とする抗体である。
2の活性または発現を調節する[例えば低下させる]ことができる)。
このような宿主細胞はヒトである。
(遅延保持-初期保持)/初期保持×100
[神経障害]
簡潔には、末梢神経障害を、前に記載したのと同様に(16)、成体オスSpague-Dawleyラットの坐骨神経周辺に、ポリエチレンカフ(〜2mm長、0.7mm内径)を外科手術により移植することによって誘導した。一群のラットには擬似手術も施した。(14〜17日間で)2.0g以下までの機械的閾値の段階的低下を示した動物のみを、他の実験用に使用した。
侵害受容性の脚の撤去反射に関する熱および機械的閾値を、前に記載したのと同様に試験した(17)。
脊髄の傍矢状切片(300〜350μm)を、前に記載したのと同様に(9)、成体(50日齢を超える)オスラットから作製した。126のNaCl、2.6のNaHCO3、10のグルコース、2.5のKCl、2のCaCl2、2のMgCl2、1.25のNaH2PO4、0.001のTTX(95%のO2-5%のCO2、pH〜7.4を用いて気泡を発生させた)を(mM単位で)含む人口脳脊髄液(ACSF)を切片に連続的に注ぎ(2〜3ml・min-1)、このときGABAA/GlyR仲介型電流を測定し、10μMの6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオン(CNQX)および40μMのD2-アミノ-5-ホスホノ吉草酸(APV)を加えて、最初のグルタミン酸伝達をブロックした。
有孔パッチによる記録用に、130のグルコン酸セシウム(CsGluc)、5のCsCl、2のMgCl2、11のBAPTAカルシウムキレート剤(緩衝液)、1のCaCl2、4のATP、0.4のGTP、10のHEPES(pH〜7.4)を(mM単位で)含む溶液を、ピペット先端に充填した。25μg/mlのグラミシジンD(グラミシジンストックはDMSO中に10mg/mlであった)を補ったこの同じ溶液を、ピペットの反対側に充填した。接触抵抗が25〜45MΩの間で安定しているとき、この形式の記録を選択した。全細胞の電位固定記録用に、グラミシジンDを含まない前述の溶液をピペットに充填した。同様に、全細胞の電流固定記録を、電位固定の場合と同じ細胞内溶液を充填したピペットを使用して行った。ただし、硫酸カリウムメチル(KMeSO4)を使用してCsGlucを交換した。Eanionを0mVに固定するために、CsGlucを細胞内溶液に溶かした110mMのCsClと交換した。Eanion=0mVにおける全細胞の記録はいずれも、GluR遮断剤の存在下においてVm=-60mVで行った。パッチマイクロピペットによる圧力駆出によって、GABAを30〜250msで局所に施した。PSCのデータの獲得および分析は、前に記載したのと同様に行った(9)。全ての測定値は、示す場合以外は平均±SEMとして与える。統計的有意は、平均値の比較に関してはスチューデントのt検定、分割表に関してはカイ二重値検定、および反復測定値に関しては混合設計型ANOVA(事後-ターキーHSD)を使用して試験した。
電気生理学的分析用に前に詳細に述べたのと同様に、PNIおよび非投薬ラットから切片を作製した。ACSF中での15分間のインキュベーションの後、1時間HEPES緩衝生理食塩水(+10%のDMSO)に溶かした10μMのFura-2-AM(蛍光のカルシウム指標、AM=アセトキシメチル)を切片に充填した。切片を記録用チャンバーに載せるまでACSFを用いて15分まで洗浄し、そこでACSFを注ぎ続けた(2〜3ml・min-1)。[Ca2+]iは、エピ蛍光光学装置を備えるZeiss Axioscopeを使用して蛍光測定した。CCDカメラと結び付けたTILL Photonicsモノクロメーターを使用して映像を得て、当該の領域は(分配用に)明らかに異なる神経細胞体上に引き出した。
SDHの水平方向切片(150μm)を、PNIおよび非投薬成体ラットの腰部の引き伸ばしから作製した。0.32Mのスクロース、0.5mMのTris-HCl、pH7.5、2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、2.5mMのβ-メルカプトエタノール、およびプロテアーゼ阻害剤のカクテル(Complete(商標)、Roche Diagnostics)を含む緩衝液中でテフロン(登録商標)乳棒を用いて切片を均質化することによって、組織抽出物を調製した。3,000g(20分)および10,000g(30分)の遠心分離からの上清を回収した。サンプル緩衝液に希釈した等量のタンパク質(20μg/レーン)を37℃で30分間予め加熱し、SDS-PAGEによって分離し、ニトロセルロース膜上にエレクトロブロッティングした。膜は5%の無脂肪乾燥乳を含むTBST緩衝液(150mMのNaCl、10mMのTris-HCl、pH7.4、0.05%のTween-20)中で30分間ブロッキングし、ウサギ抗KCC2抗体(1:1000、Upstate Biotechnology)と共に一晩4℃でインキュベートした。TBST中で数回洗浄した後、ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ウサギ抗体(1:2000)と共に、膜を30分間室温でインキュベートした。化学発光バンドは、Super Signal Femto(商標)(Pierce Biotechnology)を使用して検出した。デジタル映像はVersaDoc(商標)映像システム(BioRad)を用いて捉え、データはQuantity One(商標)ソフトウェア(BioRad)を用いて分析した。
全ての位置でホスホロチオエート化した、KCC2アンチセンスおよびスクランブルオリゴデオキシヌクレオチドを、前に記載したのと同様に設計した(18):アンチセンス、5'-TCTCCTTGGGATTGCCGTCA-3'(配列番号7;ATG開始シグナルに対して+59);スクランブル、5'-TCTTCTTGAGACTGCAGTCA-3'(配列番号8)。
薬剤投与前の少なくとも3日間、ペントバルビタールナトリウム(65mg kg-1)を用いてラットに麻酔をかけ、前に記載したのと同様に(11)、腰部脊髄用カテーテルをクモ膜下空間中に挿入した。簡潔には、小さな開口部をクモ膜下槽に作製し、カテーテルをクモ膜下空間中に挿入し、脊髄の腰部膨張部に対して尾側に8cmまで向けた。外科手術からの回復時に、下半身麻痺をi.t.(クモ膜下)リドカイン(2%、30μl)注射によって誘導して、正確なカテーテル位置を確認した。リドカインに対する適切で一時的な麻痺、および運動欠陥の欠如を示す動物のみを挙動試験用に使用した。薬剤/賦形剤を投与した後、動物を殺傷し、それらの脊柱を切開してカテーテルの正確な配置を肉眼で確認した。薬剤はDIOA(10〜30μg、0.9%NaCl、10%DMSO中)およびオリゴデオキシヌクレオチド(O時間、12時間および24時間で2μgの一回用量;0.9%NaCl)を含んでいた。挙動試験は前と同様に行った;脚の撤去反射応答に関する正常な(15gまでの)収縮閾値を、薬剤または賦形剤を与える前に非投薬ラットで確認した。使用した用量で、反射作用および挙動の観察結果を把握し、正し、位置付けることによって評価したように、化合物が運動障害または鎮静作用を引き起こすことはなかった(17)。
全てのシミュレーションは、(19)に基づく形態および受動的な膜の性質を有する、一般的な脊髄薄層I紡錘状ニューロンの区画モデルを使用してNEURON4.3.1によって行った。第四位まで分かれた樹状突起および(19)に記載されたのと同様の軸索を体幹に結合させた。(30)に基づく迅速なNa+および遅延整流K+電流を、それぞれ0.1および0.01S/cm2で体幹および軸索起始部および節に挿入し、刺激の電位閾値は-49mVであった。2組の抑制性シナプスが体幹周辺領域にランダムに分布しており、4組の興奮性シナプスはさらに遠位に存在した;それぞれの組を(31)および(32)から外挿した割合で独立したポアソン過程によって処理した。
前に記載したのと同様に(35)、超微細構造分析用に組織を調製した。簡潔にはラットを、0.9%のNaCl、次に4%パラホルムアルデヒドを含む固定溶液(Sigma-Aldrich、ドイツ)を大動脈弓中に灌流させた。灌流後、脊髄を除去し、冠状塊を切開し、次いで60μmの薄い切片を切断し凍結防止し、液体窒素で凍結解凍させ、一次抗血清中でのインキュベーション前にリン酸緩衝液中で数回洗浄した。インキュベーション後、2%のウシ血清アルブミン(BSA)を含むブロッキング溶液中で、切片をウサギ抗KCC2中で(1:500、Upstate Biotechnology、米国)48時間4℃でインキュベートした。充分な洗浄後、切片を1nmの金結合抗ウサギ二次抗体(1:250、Aurion)と共に12時間4℃でインキュベートし、次に銀を増大させた(SE-EM、Aurion)。切片は0.5%のOsO4(20分)で処理し、特級エタノール中、次いでプロピレンオキシド中で脱水し、Durcupan ACM(Fluka)中に包埋した。超薄片化(Ultracut(商標) UCT、Leica、ドイツ)の後、電子顕微鏡(MegaView(商標)CCDカメラを備えるPhilips Tecnai12)を使用して試料を調べた。非連続的(間隔>3μm)超薄片を電子顕微鏡で分析した。シナプス概略を有するボタン部分をランダムに選択し、KCC2タンパク質の発現に関して薄層IおよびIIならびに白い物体を分析した(36)。
10%のDMSOを含む0.9%のNaCl溶液25ul中でK-252aを調製した。クモ膜下へのカテーテル挿入は、小さな開口部をクモ膜下槽に作製し、P10ポリエチレンチューブをクモ膜下空間中に挿入し、脊髄の腰部膨張部に対して尾側に8cmまで向けることによって行った。
坐骨神経を慢性的に収縮させることによって、ラットにおいて末梢神経障害を誘導した(図1a)。末梢神経障害(PNI)に付随するSDHニューロンの過興奮性(感作)が、アニオン勾配の変化(▽anion)と関係があるかどうかを試験するために、アニオン逆転電位(Eanion)はグラミシジン穿孔パッチ固定記録法を使用して測定した。この技法によって、細胞内アニオン濃度が乱れることを回避する(8)。外因性GABAの施用に対する応答性によって、PNIラットから得た薄層I(LI)ニューロンのアニオン逆転電位(Eanion)は、非投薬ラット由来のLIニューロンの-72.6±3.5mV(範囲:-63.0〜-79.9mV、n=5;p<0.005)と比較して、-49.0±2.3mV(範囲:-40〜-62.2mV、n=9)であったことが示された(図1b〜d)。静止膜電位が、PNI(-62±4mV、n=7)と非投薬ラットLIニューロン(-61±2mV、n=16;p>0.1)の間で著しく異なることはなかった。迅速なグルタミン酸受容体(GluR)遮断剤の存在下においてPNIラットのLIニューロンから記録した、自発性および誘発シナプス後電流(PSC)が内側にも存在し(静止状態から脱分極して)、それらの平均逆転電位は、非投薬ラット(n=6、PNI;n=4、非投薬)由来の薄層Iニューロン中のそれに対して16.1mV増大した。シナプス伝播の他の性質がPNI後にSDH中で変化したかどうかを次いで調べた。非投薬ラット由来のLIニューロン中の抑制性微小PSC(mPSC)は、GABAとグリシンが局所の抑制性介在ニューロンから同時に放出されるにもかかわらず、グリシン受容体(GlyR)のみによって仲介されている(9;図2a)。GluR仲介のmPSCはPNIによって影響を受けなかったが(図2b)、PNIラットから試験した全細胞において、0mVにおいて一群の外側mPSCが、GlyRアンタゴニストのストリキニンの存在下において持続した(1μmまで;n=4)。これらの残りのmPSCはGABAARSによって仲介される。何故なら、それらはビククリン(10μM)によって抑制され、GlyR仲介の要素(τD(GABAAR)=34.0±2.9ms、n=5、対τD(GlyR)=11.3±1.3ms、n=6;p<0.01;図2C)と比較して、長期の減衰動態を示したからである。
脊髄の傍矢状切片(250〜300μ)を、非投薬ラットまたはPNIラットの後角から作製した。酸素処理したリンガーの溶液を切片に連続的に注ぎ、操作前に少なくとも1.5時間平衡状態にした。他に示さない限り、切片には10μMのCNQX、非NMDA向イオン性グルタミン酸受容体の遮断剤をさらに注いだ。グラミシジン-D穿孔パッチまたは全細胞の電位固定記録を使用して、肉眼で識別した薄層Iニューロンから記録を行った。いずれの場合も、主要なイオン種として硫酸カリウムメチルまたはグルコン酸セシウムを含む細胞内溶液をピペットに充填した。当該のニューロン体に外因性GABAの一連の簡潔な(5〜10ms)施用を施すことによって、内側および外側アニオン電流を誘発しなかったGABAをEanionとして解釈した地点で、ニューロンの膜電位を操作することによってEanionを測定した。膜電位の測定値はすべて、液間電位、ピペットオフセット、および抵抗に関して補正した。
クモ膜下用カテーテルによる局所脊髄送達用に使用した全ての薬剤は、10%v/vのDMSOを含むかあるいは含まない0.9%のNaClに溶かした。クモ膜下へのカテーテル挿入は、小さな開口部をクモ膜下槽に作製し、短いP10ポリエチレンチューブをクモ膜下空間中に挿入し、脊髄の腰部膨張部(L4〜5)に対して尾側に8cmまで向けることによって行った。投与した薬剤によって、反射作用および他の挙動の観察結果を把握し、正し、位置付けることによって評価したように、運動障害または鎮静作用が生じることはなかった。フォンフライの試験を使用して、前に記載したのと同様に(41)機械的刺激に対する50%の脚の撤去反射閾値を評価した。全ての実験は、完全な成体Sprague-Dawleyラットで行った。
Claims (3)
- 疼痛を治療または予防するための化合物を同定または特徴付ける方法であって、
(a)試験化合物とCNS塩化物輸送体を発現する細胞を接触させるステップと、
(b)細胞内塩化物濃度が前記試験化合物の存在下で低下しているかどうか判定するステップとを含み、
前記低下が疼痛を治療または予防するために前記試験化合物を使用できることを示す方法。 - 前記塩化物輸送体がKCC2である、請求項1に記載の方法。
- 前記疼痛が慢性炎症性疼痛、関節炎に伴う疼痛、線維筋痛、背痛、癌に伴う疼痛、消化系疾患に伴う疼痛、クローン病に伴う疼痛、自己免疫疾患に伴う疼痛、内分泌疾患に伴う疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、幻肢痛、自発痛、慢性術後痛、慢性顎関節痛、カウザルギー、ヘルペス後神経痛、AIDS関連痛、複合性局所疼痛I型およびII型症候群、三叉神経痛、慢性背痛、脊髄障害に伴う疼痛および再発性の急性痛からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
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