JP4851822B2 - マイクロ化学チップ - Google Patents

Description

この発明は熱電素子を用いた温度調節に関し、特にマイクロ化学チップの熱電素子による局所的な温度調節に関する。

熱電素子は、熱エネルギーを電気エネルギーに直接変換することができるデバイスであるとともに、電気エネルギーを熱エネルギーに直接変換することができるデバイスである。熱電素子は、複数の熱電対により構成されている。熱電対は、ほぼ同じ長さの柱状をしたｐ型熱電半導体およびｎ型熱電半導体を、それらの両端部で対にしたものである。

一般的な熱電素子では、複数の熱電対が、そのｐ型熱電半導体とｎ型熱電半導体とが交互に規則的に並ぶように、平面的に配置されている。そして、そのように並べられた複数の熱電対は、電気的に直列に接続されている。熱電素子は、その両端の間に温度差が与えられると、ゼーベック効果により電圧を発生する。また、熱電素子に直流電流を流すと、ペルチェ効果により、熱電素子の一端では熱の吸収が起こり、他端では放熱（発熱）が起こる。

このように、熱電素子は、可逆の効果を併せ持っており、熱エネルギーと電気エネルギーの変換素子として応用されている。特に、熱電素子に流す電流の量や向き（極性）を制御することによって、熱電素子の一端の面の温度を正確に制御することができる。そのため、熱電素子は、温度調節装置として用いられ得る。

一方、このような熱電素子で局所的な温度調節が必要となる対象部材としては、例えばマイクロ化学チップが挙げられる。マイクロ化学チップには、ＤＮＡチップと呼ばれるＤＮＡ（ゲノム）解析用のチップ、タンパク質解析用のチップ、通常は実験室で行う様々な化学プロセスを数ｃｍ角の大きさのチップ上で行うマイクロＴＡＳ（Ｔｏｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ）、ラボオンチップ（ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ）、またはマイクロリアクターなどと呼ばれるチップなどがある。本明細書では、チップ上またはチップ内部で何らかの化学プロセスを生じるものを全てマイクロ化学チップと呼ぶこととする。また、チップ上またはチップ内部において化学プロセスが生じる部分を化学反応部と呼ぶこととする。

化学反応部で生じる化学的変化には、例えば混合、反応、抽出、分離または濃縮などの様々な化学プロセスがある。そして、それぞれの化学プロセスに対して、例えば反応速度を高めたり、反応系を安定化または活性化させたり、反応効率を上げたりするためには、温度を最適な状態にする必要がある。

そのためにマイクロ化学チップ内の化学反応部に対して局所的に温度調節を行うことが可能な構成とする必要がある。従来より、局所的な温度調節を行う構成を有するマイクロ化学チップが提案されている（例えば、特許文献１参照。）。

図１２の（ａ）、（ｂ）は上記特許文献１に開示されたマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図（ａ）およびＦ−Ｆ’断面図（ｂ）である。図１２に示すように、マイクロ化学チップ１０１の化学反応部１０５の下側に、順番に熱伝導体１０７、熱電素子１０８、熱交換部材１２０１が設けられ、それぞれ熱伝導可能に接続した構成をとっている。この構成によれば、熱電素子１０８によって、化学反応部１０５を加熱したり、冷却したり、あるいは温度調節を行うことによって、化学反応部１０５での反応速度を速めたり
、反応を停止したり、反応を最適に制御したりすることができる。

特開２００３−４３０５２号公報 （図１１）

ここで、上記特許文献１に開示された従来技術では、マイクロ化学チップ１０１の形成する平面に対してほぼ垂直方向に熱伝導体１０７、熱電素子１０８、熱交換部材１２０１を配置して化学反応部１０５を温度調節する構造をとっている。

一方、マイクロ化学チップ１０１では、例えば細胞を培養した化学反応部１０５を透過光で観察したり、各種化学プロセスを行う化学反応部１０５を透過光で分析したりすることは非常に一般的な方法である。

したがって、マイクロ化学チップ１０１において、化学反応部１０５は様々な最適な温度に温度調節する必要があること、また一般的には透過光を用いて様々な観察や分析を行う必要があること、からマイクロ化学チップ１０１の化学反応部１０５を温度調節しながら、同時に化学反応部１０５を透過光を用いて観察や分析を行う必要性が生じる。

しかしながら、上記従来技術では、化学反応部１０５をマイクロ化学チップの形成する平面に対してほぼ垂直な方向からは、熱伝導体１０７，熱電素子１０８、熱交換部材１２０１が透過光を遮断してしまうため、透過光で観察することはできない。つまり、化学反応部１０５を温度調節しながら、透過光により一般的に行う観察や分析の方法を行うことができないという問題点が生じる。

〔発明の目的〕
この発明は、上述した従来技術による問題点を解消して、マイクロ化学チップの目的の化学反応部を温度調節しながら、透過光による観察や測定や分析を行うことができる温度調節機能付きマイクロ化学チップを提供することを目的とする。

上述した課題を解決し目的を達成するためにマイクロ化学チップは、化学プロセスを行う化学反応部と、熱電素子を備え温度調節端と熱交換端とを両端に有する温度調節手段と、熱交換手段と、収納部とを備え、化学反応部と、収納部と、温度調節手段と、熱交換手段とが、上面または下面と平行な方向に配置されており、収納部は化学反応部と熱交換手段との間に隣接して配置され、温度調節手段の温度調節端と収納部の化学反応部近傍の一端とが熱伝導可能に接続して固定され、温度調節手段の熱交換端と収納部の熱交換手段近傍の他端とが熱伝導可能に接続して固定され、熱交換手段が熱交換専用流路であることを特徴とする。

または、マイクロ化学チップは、化学プロセスを行う化学反応部と、熱電素子を備え温度調節端と熱交換端とを両端に有する温度調節手段と、熱交換手段と、収納部とを備え、化学反応部と、収納部と、温度調節手段と、熱交換手段とが、上面または下面とほぼ平行な方向に配置されており、収納部は化学反応部に隣接して配置され、温度調節手段の温度調節端と収納部の化学反応部近傍の一端とが熱伝導可能に接続して固定され、温度調節手段の熱交換端と熱交換手段とが熱伝導可能に接続して固定され、熱交換手段が周囲の空気と熱交換するヒートシンクであることを特徴とする。

また、収納部と、温度調節手段と、熱交換手段と、がそれぞれ複数有り、化学反応部の両側を挟み込んで対向する位置に収納部と、温度調節手段と、熱交換手段とを配置しても
よい。

また、マイクロ化学チップは、温度調節端が熱電素子の一端に設けた温度測定手段を内蔵する熱伝導体であることが好ましい。

また、マイクロ化学チップは、温度測定手段により測定された温度に基づいて熱電素子に流す電流を制御する温度制御手段を有することが好ましい。

また、熱電素子および温度測定手段から外部に接続する電気配線を内部または表面に設けることが好ましい

また、熱電素子と、温度測定手段と、熱電素子の電極と、熱電素子および該温度測定手段と電気配線とをつなぐリード線と、を覆う密閉手段を有することが好ましい。

本発明にかかるマイクロ化学チップによれば、化学反応部と、熱電素子を有する温度調節手段と、熱交換手段をマイクロ化学チップが形成する上面または下面と平行な方向に順番にマイクロ化学チップに内蔵するように配置し、温度調節手段の温度調節端と化学反応部とを熱伝導可能に接続し、温度調節手段の熱交換端と熱交換手段とを熱伝導可能に接続することによって、化学反応部はマイクロ化学チップが形成する平面（上面または下面）と平行な方向から温度調節を行うことができる。その結果、化学反応部を温度調節しながら、マイクロ化学チップが形成する平面に垂直な方向の透過光による観察や測定や分析を行うことができるという効果を持つ。

さらに本発明にかかるマイクロ化学チップによれば、温度調節手段と、熱交換手段がマイクロ化学チップに内蔵されるので、マイクロ化学チップの外部に別の温度調節手段を設ける必要がないため、非常にコンパクトになる。

また、熱電素子および温度測定手段からマイクロ化学チップの外側に接続する電気配線を内部または表面に設けることによって、マイクロ化学チップの中央付近からリード線を引き回す必要が無くなるので、マイクロ化学チップの取り扱いが非常に簡単になり、また化学反応部とリード線が干渉することも無くなる。

また、熱電素子と、温度測定手段と、熱電素子の電極と、熱電素子および温度測定手段と電気配線までをつなぐリード線と、を覆う密閉手段を有することによって、熱電素子や温度測定手段の電気的な部分に実験で使用する溶液などがかかってしまうことを防ぐことができ、電気的ショートや、電極の腐食を防ぐことができる。そのため、安全性や耐久性が向上する。

その結果として、マイクロ化学チップを観察したり測定したり分析する顕微鏡などの外部装置に容易に設置可能になり、任意に温度調節をしながら任意の外部装置でより安全に透過光により各種の観察、測定、分析などが簡単に可能となる。

以下に添付図面を参照して、この発明にかかるマイクロ化学チップの好適な実施の形態を詳細に説明する。なお、以下の各実施の形態の説明において、他の実施の形態と同様の構成については同一の符号を付して説明を省略する。

〔第１の実施の形態〕
図１の（ａ）、（ｂ）は本発明の第１の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成
を模式的に示す平面図（ａ）およびＡ−Ａ’断面図（ｂ）である。また、図２は本発明の第１の実施の形態にかかるマイクロ化学チップを用いた測定、分析などのシステム全体の構成を模式的に示すシステム図である。

第１の実施の形態のマイクロ化学チップ１０１は、図１に示すように、化学プロセスを行うための薬液等を導入する導入口１０２、薬液を流す流路１０３、化学プロセスを行う化学反応部１０５、化学プロセスを行った薬液等を回収する回収口１０４、熱伝導体１０７、１０９、および熱電素子１０８から成る温度調節手段１１３、温度調節手段１１３を収納する収納部１０６、熱交換手段として熱交換専用流路１１０、熱交換専用流路１１０に熱交換用の液体等を導入する導入口１１１、熱交換用の液体等を回収する回収口１１２を備えている。

そして、収納部１０６の一端１１４を化学反応部１０５近傍に配置し、収納部１０６の他端１１５を熱交換専用流路１１０近傍に配置し、熱電素子１０８の両端に熱伝導体１０７、１０９を設けて構成した温度調節手段１１３を収納部１０６に収納する。

マイクロ化学チップ１０１は、例えばガラス、樹脂、シリコン、セラミックス、半導体または金属などの材料で構成されており、導入口１０２、流路１０３、化学反応部１０５、回収口１０４、収納部１０６、導入口１１１、熱交換専用流路１１０、回収口１１２などの構造は、例えば機械加工、化学的エッチング、リソグラフィなどの微細加工法によって、マイクロ化学チップ１０１の内部または上部に作り込まれている。

まず、マイクロ化学チップの内部または上部に少なくとも１つ以上の化学反応部１０５が形成されている。化学反応部１０５は図１では流路１０３の一部分としたが、図示はしないが、化学反応を促進させるような構造を有した液漕形状や、複数の小さな凹部がアレイ状に集まった形状など、チップ内部で化学プロセスが行われる場所であればよい。

マイクロ化学チップ１０１は化学反応部１０５において、貯蔵、搬送、混合、反応、抽出、分離、濃縮、回収などの各種化学プロセスが行われる。各種化学プロセスにおいては、例えば安定に貯蔵したり、迅速に混合したり、活性化したり、反応速度を高めたり、反応効率を高めたり、反応を止めて安定化させるための最適な温度条件がある。

例えば、導入口１０２から導入された各薬液Ａ、Ｂが流路１０３で運ばれて、化学反応部１０５で薬液ＡとＢが混合され反応する。そして化学反応部１０５で反応した薬液が回収口１０４で回収される。このとき、例えば化学プロセスとして酵素反応を行う場合、最適な温度条件で反応させることが多い。そして酵素反応の様子を観察あるいは測定、分析する必要がある。

また例えば、化学反応部１０５において細胞を培養して、試薬に対する細胞の応答などを観察する場合、細胞を培養しながら試薬の応答を観るために、細胞培養に最適な体温３７℃に温度調節しながら、細胞の動きなどを観察する必要がある。

このような場合に、化学反応部１０５を任意の温度に温度調節しながら化学反応部１０５を通過する透過光によって観察、測定、分析する必要がある。

温度調節手段１１３は熱電素子１０８の両端に熱伝導体１０７、１０９を熱伝導可能に接続して固定して形成している。

ここで、温度調節手段１１３の両端において、化学反応部１０５近傍側の熱伝導体１０７を温度調節端と定義する。また熱交換手段近傍側の熱伝導体１０９を熱交換端と定義す
る。

収納部１０６はマイクロ化学チップに機械加工やリソグラフィなどで設けた長方形の穴形状を有するものである。収納部１０６の内側に温度調節手段１１３を収納する。ここで、収納部１０６の長方形の穴を構成する面のうち、化学反応部１０５近傍側の面を収納部１０６の一端１１４と定義し、熱交換専用流路１１０近傍側の面を収納部１０６の他端１１５と定義する。

収納部１０６に温度調節手段１１３を固定する方法を説明する。まず収納部１０６の一端１１４と温度調節手段１１３の温度調節端である熱伝導体１０７を熱伝導可能に接続して固定する。また、熱交換専用流路１１０近傍の収納部１０６の他端１１５と温度調節手段１１３の熱交換端である熱伝導体１０９を熱伝導可能に接続して固定する。

ここで、熱伝導可能とは、熱伝導性グリースや熱伝導性シートによる接続固定、またはハンダや熱伝導性接着剤による接合を意味し、接続固定または接合により固定される面と面との熱抵抗が極めて小さいことを意味する。具体的には、熱抵抗率が１×１０^-4ｍ²℃／Ｗ以下であるのが望ましい。

熱伝導性グリースは例えば、銅やアルミニウムなどの金属、あるいは窒化アルミニウムやアルミナやボロンナイトライドなどのセラミックスの微粒子（フィラー）などをシリコングリースなどに混ぜて熱伝導性を高めた熱伝導性グリースにより構成されている。また熱伝導性シートは例えば、上記微粒子（フィラー）を混ぜた厚さ方向に弾性を有するシリコン樹脂やシロキサン樹脂などの熱伝導性シートにより構成されている。また熱伝導性接着剤は例えば、エポキシ樹脂接着剤やシリコン樹脂接着剤に上記微粒子を混ぜたものを使用する。

また、マイクロ化学チップの内部に熱交換専用流路１１０を設け、導入口１１１から液体等を導入し、温度調節手段１１３の熱交換端から流入または流出する熱を液体等に熱伝導させて回収口１１２から外部に運び出す。運び出した熱については図５で後述する。

熱電素子１０８は一端において冷却、加熱、または温度調節するためには、他端に十分に熱交換が可能な構成が必要である。図１の構成では熱電素子１０８を有する温度調節手段１１３によって化学反応部１０５を温度調節（または加熱冷却）するために、熱交換手段として熱交換専用流路１１０を設けている。この構成によって化学反応部１０５を任意の温度に温度調節したり、加熱冷却したりすることが可能となる。熱電素子１０８については図３の説明で後述する。

また、熱伝導体１０７は温度測定手段４０１を内蔵しており、化学反応部１０５近傍の温度を測定し、温度制御手段２１０によって測定した温度に基づいて熱電素子１０８に流す電流を制御する。温度測定手段４０１については図４で、温度制御手段２１０については図６で後述する。

マイクロ化学チップ１０１による観察や測定や分析は、実際には図２に示すようなマイクロ化学チップにおける化学プロセスと温度調節とを併せたシステムによって行う。システム構成は、薬液等をマイクロ化学チップに供給する導入ポンプ２０１、２０３、および導入チューブ２０２、２０４と、薬液等を回収する回収液漕２０５および回収チューブ２０６と、温度調節手段１１３から配線のために出る熱電素子１０８と温度測定手段４０１のリード線２１１と、リード線２１１とつないで温度を制御する温度制御手段２１０と、熱交換専用流路１１０に熱交換用の液体を導入する熱交換用導入チューブ２０８と、熱交換用の液体を回収する熱交換用回収チューブ２０９と、熱交換用の液体を常に同じ温度に
保つ恒温装置２０７とから構成される。

導入ポンプ２０１、２０３としては例えば注射器のようなシリンジをゆっくりと低速で押し出すようなタイプのものが市販されている。各チューブとしては樹脂製で様々な太さのチューブが市販されている。熱交換用導入チューブ２０８、熱交換用回収チューブ２０９は熱交換量を大きくするために太めのものを使用したほうがよい。恒温装置２０７としては、温度を一定に保つサーキュレーターが市販されている。温度制御手段２１０に関しては図６で後述するが、様々なコントローラーが市販されている。以上、このような周辺機器を使えばシステムを構築することができる。

ここで、本発明の最も特徴的な構造は、図１の（ｂ）に示すように、化学反応部１０５、温度調節手段１１３、熱交換専用流路１１０がマイクロ化学チップ１０１の構成する上面、または下面に平行な方向（以下チップ平面）に順番に並ぶ構成を取っていることである。

上記の上面および下面とは、例えばマイクロ化学チップ１０１が直方体の場合では、直方体が有する６面のうちの任意の対向する２面を表す。すなわち直方体ではその２面の組合せは３通り存在し、どれでもよい。またマイクロ化学チップが薄い板状の場合では、板を構成する最も広い対向する２面を表す。それら２面のうち一方を上面、他方を下面と定義する。図面で簡潔に説明する都合上から紙面における上下の概念で単純に上面、下面という言葉を用いた。

この構造によって、化学反応部１０５は図１においてチップ平面と平行な方向から温度調節することが可能となる。そのため化学反応部１０５のチップ平面と垂直な方向には光をさえぎる部材が無くなり、透過光、つまり化学反応部１０５をチップ平面と垂直な方向に通過する光を通すことが可能となる。その結果、温度調節しながら同時に透過光によって観察、測定、分析をすることが可能となる。

温度調節手段１１３は、図１の（ｂ）に示すようにマイクロ化学チップの厚さ（上面と下面との距離）以下に構成し、なおかつマイクロ化学チップ内部に収めるようにすることが好ましい。このことによって、マイクロ化学チップの外部に突出する部材が無くなるため非常にコンパクトになる。そのためマイクロ化学チップを観察したり分析したりする顕微鏡などの外部装置に容易に設置可能になる。

これらのことから、マイクロ化学チップ１０１において、化学反応部１０５を任意の温度に温度調節をしながら任意の外部装置で透過光により各種の観察、測定、分析することが可能となる。

次に、熱電素子１０８の一例について説明する。図３は熱電素子１０８の一例を示す断面図である。図３に示す熱電素子１０８では、ｐ型熱電半導体３０１とｎ型熱電半導体３０２が交互に規則的になるように配置されている。そして、各々の熱電半導体３０１、３０２の両端は、その隣の熱電半導体３０２、３０１に配線電極３０３を介して接続されている。つまり、複数のｐ型熱電半導体３０１とｎ型熱電半導体３０２が交互に電気的に直列に接続されている。

そして、熱電半導体３０１、３０２の直列接続体の両端に位置する熱電半導体３０１、３０２は、それぞれ引き出し電極３０４に接続されている。各引き出し電極３０４には、リード線３０７が接続されている。このような構成の熱電半導体３０１、３０２の直列接続体は、一対の熱伝導板３０５、３０６に挟まれており、配線電極３０３および引き出し電極３０４は、熱伝導板３０５、３０６に接合されている。

これら熱伝導板３０５、３０６のうち、一端は温接点となり、他端は冷接点となる。熱電半導体３０１、３０２の直列接続体に流す電流の向きを変えることによって、熱伝導板３０５、３０６のいずれも温接点または冷接点になり得る。

一方の熱伝導板３０５側が冷接点となるように熱電素子１０８に電流を流して、この熱伝導板３０５が接触している物体を冷却する場合、冷接点で吸収された熱と熱電素子１０８を流れる電流によって生じたジュール熱は、温接点となるもう一方の熱伝導板３０６側に伝わる。そのため、温接点となる熱伝導板３０６側では、伝わってきた熱が放散され得る構造になっていないと、熱電素子１０８に熱が溜まり、熱電素子１０８の温度が上昇してしまう。その結果、冷接点側の温度が上昇してしまう。

また、熱電素子１０８に逆向きの電流を流して、一方の熱伝導板３０５側を温接点とし、この熱伝導板３０５が接触している物体を加熱する場合、もう一方の熱伝導板３０６側は冷接点となる。そのため、冷接点となる熱伝導板３０６側で熱電素子１０８に必要な熱を与える構造にして温度を保つようにしないと、熱電素子１０８の温度が下がってしまう。その結果、加熱したい熱伝導板３０５側の温度が下がってしまう。

つまり、熱電素子１０８の一方の端部を冷却したり加熱したりして温度調節を行うためには、熱電素子１０８の他方の端部で十分に熱交換することができる熱交換手段が必要不可欠である。そのため、本実施の形態では、熱交換手段である熱交換専用流路１１０によって熱電素子１０８に不可欠な熱交換を行っている（図１参照）。熱交換専用流路１１０については図５の説明で後述する。

ここで、特に限定しないが、熱伝導板３０５、３０６の材料は、例えば窒化アルミニウムやアルミナなどの熱伝導の良いセラミックスである。また、ｐ型熱電半導体３０１の材料は、例えばＢｉＴｅＳｂからなる合金であり、ｎ型熱電半導体３０２の材料は、ＢｉＴｅＳｅからなる合金である。ただし、熱電材料としては、これらに制限されるものではなく、例えば他のＢｉＴｅ系など、用途に応じて様々な材料が用いられ得る。

過不足する熱を熱交換専用流路１１０により適切に交換することができる条件下では、熱電素子１０８に流す電流を制御して逆転させたり、または調節することにより、熱電素子１０８は、その一方の面をマイナス数十℃からプラス百数十℃の範囲内で一定の温度に保つことができる。また、ある程度の速さで温度を変化させることも可能である。そして、熱電素子１０８の一方の面（各化学反応部に近い面）の温度を上述したようにして一定温度に保つ場合、プラスマイナス０．１℃程度の精度で調節することができるので、化学反応部１０５の温度を十分に高い精度で調節することができる。

なお、熱電素子１０８は、図３に示す構成の他に、ｐ型熱電半導体３０１とｎ型熱電半導体３０２の間を樹脂などで充填し、熱伝導板３０５、３０６の一方または両方を省いた構成としてもよい。熱伝導板３０５、３０６を省いた場合には、例えば、配線電極３０３と熱伝導体１０７、１０９との間に絶縁層を設ければよい。また、複数の熱電素子を上下に重ね、それらを合わせて一つの熱電素子１０８として用いることにより、より一層、調節可能な温度範囲が広がり、また温度調節の精度もより高くなる。

本実施の形態で用いられる熱電素子１０８の大きさは、例えば１ｍｍ×数ｍｍ程度である。このような小さい熱電素子を製造するにあたっては、本出願人による特許第３２２５０４９号公報に記載の製造方法を適用することができる。すなわち、特許第３２２５０４９号公報に記載の製造方法を適用することによって、１ｍｍ×数ｍｍ程度の大きさの熱電素子が得られるので、例えば１ｍｍ厚以上のマイクロ化学チップ１０１であれば、マイク
ロ化学チップ１０１にはみ出すことなく内蔵することができ、微小な化学反応部１０５を温度調節することができる。

次に、温度調節手段１１３について説明する。図４は本発明にかかる温度調節手段１１３の一例を示す断面図である。図４に示すように、本実施の形態では、温度測定手段４０１は熱伝導体１０７に一体化して設けられている。熱伝導体１０７と温度測定手段４０１を一体化させるため、熱伝導体１０７は穴部４０２を有しており、温度測定手段４０１は、穴部４０２内に挿入されている。また、熱伝導体１０７、１０９と熱電素子１０８は、熱伝導可能に熱伝導性接着剤で接着固定するかハンダなどで接合固定されている。

熱伝導体１０７、１０９は、例えば銅やアルミニウム、窒化アルミニウムなどの材料、またはヒートパイプや熱伝導率に異方性がある材料などの熱伝導率が高く、熱が非常に伝わりやすい材料で構成されている。熱伝導率が高い材料とは例えば熱伝導率が１００〜４００Ｗ／ｍＫ程度の材料をさしている。

温度測定手段４０１のリード線４０３は、穴部４０２から外部に引き出されている。そして、穴部４０２は熱伝導性接着剤などの充填により塞がれており、それによって温度測定手段４０１は熱伝導体１０７に固定されている。このように、温度測定手段４０１が熱伝導体１０７に内蔵されていることによって、温度測定手段４０１がマイクロ化学チップ１０１の化学反応部１０５の近傍に接続されるので、熱伝導体１０７、つまりは化学反応部１０５の温度を精度良く測定することができる。ここで、温度測定手段４０１としては、例えばサーミスター、白金測温抵抗体（Ｐｔ１００Ω、Ｐｔ１０００Ω）または熱電対などの温度センサーを用いる。

また、熱伝導体１０７は熱電素子１０８と収納部１０６の一端１１４（図１参照）との間に設けられており、かつ熱伝導性に優れるので、熱伝導体１０７が接続されている部分、すなわち化学反応部１０５の温度分布のバラツキを少なくし、化学反応部１０５の温度を均一化する機能を有する。従って、温度測定手段４０１は化学反応部１０５の均一化した温度を測定することができる。

なお、温度測定手段４０１を熱伝導体１０７と一体化させずに、温度測定手段４０１を熱伝導体１０７から独立させてもよい。この場合、温度測定手段４０１を、マイクロ化学チップ１０１の化学反応部１０５の近傍の面に設置してもよいし、化学反応部１０５に突出するようにしてもよいし、マイクロ化学チップ１０１に内蔵する構成としてもよい。

つまり、温度測定手段４０１が化学反応部１０５の温度を測定することができれば、如何なる構成であってもよい。従って、温度測定手段４０１として、例えば非接触で温度を測定することができる放射温度計を設置してもよい。この場合、マイクロ化学チップ１０１から離れた位置で、化学反応部１０５の温度を測定することができる。

また、熱伝導体１０９は熱電素子１０８と収納部１０６の他端１１５（図１参照）との間に設けられており、かつ熱伝導性に優れるので、熱伝導体１０７が接続されている部分、すなわち熱交換専用流路１１０との熱伝導がよくなるため、熱交換しやすくなる。

温度測定手段４０１で測定された温度に基づく信号は、図４には表されていないが、温度制御手段２１０に送られる（図６参照）。温度制御手段２１０は、温度測定手段４０１から送られてきた信号に基づいて、温度測定手段４０１での測定温度が目標値となるように、ＰＩＤ制御などにより熱電素子１０８に流す電流の制御を行う。温度制御手段２１０の構成については図６の説明で後述する。

また、熱伝導体１０７および熱伝導体１０９は化学反応部１０５および熱交換専用流路１１０の壁面の一部を成すように、つまり熱伝導体１０７、１０９が化学反応部１０５内部の液体、熱交換専用流路１１０内部の液体にそれぞれ直接接触するような構造をとってもよい。

また、熱電素子１０８の熱伝導板３０５、３０６を熱伝導体１０７、１０９の代わりとして熱伝導体１０７、１０９を省略する構造としてもよい。さらにまた、化学反応部１０５を温度調節する必要が無く、単に加熱冷却するだけであれば、温度測定手段も省略することができる。

次に、熱交換手段について説明する。図５は、本発明にかかる熱交換手段の一例を示す断面図である。図５に示すように、熱交換手段として熱交換専用流路１１０を備えている。恒温装置２０７から液体、例えば水や不凍液を熱交換用導入チューブ２０８を通して導入口１１１からマイクロ化学チップ１０１内の熱交換専用流路１１０に流し込み、回収口１１２から熱交換用回収チューブを通って恒温装置２０７に戻して循環させるしくみとなっている。液体で熱交換することによって温度調節範囲が広く、特に恒温装置２０７によってゼロ℃以下に液体の温度をコントロールすることによって、マイナス数十℃に冷やす必要がある場合に有効である。

また、熱交換専用流路１１０はある程度太くして液体が流れる流量を大きくすることによって、さらに熱交換量が大きくなりさらに温度調節範囲が広くなる効果がある。

恒温装置としては、コンプレッサーや熱電素子などによって空気と熱交換して液体の温度を一定にコントロールするサーキュレーターが市販されている。簡単には熱交換機器とポンプと水槽で市販品と同じ機能のものを作成することができる。

次に、温度制御手段２１０について説明する。図６は、本発明にかかる温度制御手段２１０の制御システムの一例を説明するためのブロック図である。図６に示すように、温度制御手段２１０は、温度変換回路６０１、電流制御回路６０２、外部コンセント６０４を有する電源回路６０３、およびコンソール６０５を備えている。

図６において温度測定手段４０１は、リード線４０３を介して温度変換回路６０１に接続されている。温度変換回路６０１は、温度測定手段４０１の測定温度に基づいて温度測定手段４０１から出力された電気的な信号を温度の情報に変換する。電流制御回路６０２は、温度変換回路６０１に接続されている。電流制御回路６０２は、温度測定手段４０１の測定温度が予め設定された温度になるように、温度測定手段４０１により測定された温度のフィードバック制御、例えば温度調節を行う際に一般的に用いられるＰＩＤ制御などによって、熱電素子１０８に流す電流の向きや電流量の制御を行う。このような制御を行うことよって、温度測定手段４０１の測定温度が設定温度に対してプラスマイナス０．１℃程度の温度範囲におさまるようにすることができる。

電源回路６０３は、外部コンセント６０４を介して外部より供給された商用電源電圧を所望の直流電圧などに変圧して、電流制御回路６０２に供給する。コンソール６０５は、電流制御回路６０２に接続されており、リアルタイムの温度、すなわち温度測定手段４０１の測定温度と設定温度とを表示する表示部や、設定を変更するスイッチ等を有し、使用者に測定温度や設定温度などを知らせる。

第１の実施の形態においては、温度調節手段１１３によって化学反応部１０５を任意の温度に温度調節することを目的に説明したが、第１の実施の形態と同様の構造において、化学反応部１０５を備える流路１０３と、熱交換専用流路１１０とに異なる温度の液体を
流すことによって、温度調節手段１１３の内部の熱電素子１０８が電圧を発生する発電装置としても利用できる。例えば、化学反応部１０５には発熱する化学プロセス、熱交換専用流路には冷却水を流すか、または吸熱する化学プロセスを起こす薬液を流すことによって熱電素子１０８に温度差を与えて電気エネルギーを得ることができる。

さらに、第１の実施の形態と同様の構造において、化学反応部１０５で熱変化を伴うような化学プロセスを行った場合、その化学反応の微小な発熱あるいは吸熱を熱電素子１０８によって感知して化学反応が起こったかどうか、あるいは化学反応がどの程度進んだかなどを検出する化学反応センサーとしても利用できる。

上述したように、第１の実施の形態によれば、化学反応部１０５、温度調節手段１１３、熱交換専用流路１１０がマイクロ化学チップ１０１の構成するチップ平面に平行な方向に並ぶ構成を取るため、化学反応部１０５はチップ平面と平行な方向から温度調節することが可能となり、そのため化学反応部１０５のチップ平面と垂直な方向には光をさえぎる部材が無くなる。そのため、透過光、つまりは化学反応部１０５をチップ平面と垂直な方向に通過する光を通すことが可能となる。その結果、化学反応部１０５を任意の温度に温度調節をしながら任意の外部装置で透過光により各種の観察、測定、分析することが可能となる効果が得られる。

実際に本発明者らは、１ｍｍ×２ｍｍの大きさ、１ｍｍ厚さの熱電素子１０８に１ｍｍ×２ｍｍ×０．５ｍｍの大きさの熱伝導体１０７、１０９とを接合して温度調節手段１１３を作成した。

そして、数ｃｍ角、１．４ｍｍ厚のマイクロ化学チップ１０１に流路１０３、化学反応部１０５、収納部１０６、熱交換専用流路１１０を作り込み、作成した温度調節手段１１３を熱伝導可能に接続し、熱伝導体１０７の温度を３７℃に設定したところ、設定温度に調節することができた。この実験結果より、マイクロ化学チップ１０１のうち、２ｍｍの長さ部分の化学反応部１０５を温度調節することが可能なことを確認した。

〔第２の実施の形態〕
図７の（ａ）、（ｂ）は本発明の第２の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図（ａ）およびＢ−Ｂ’断面図（ｂ）である。

第２の実施の形態のマイクロ化学チップ１０１は、図７に示すように、化学プロセスを行うための薬液等を導入する導入口１０２、薬液を流す流路１０３、化学プロセスを行う化学反応部１０５、化学プロセスを行った薬液等を回収する回収口１０４、熱伝導体１０７、および熱電素子１０８から成る温度調節手段１１３、温度調節手段１１３と熱交換手段としてフィンを有する銅やアルミニウムなどで構成されたヒートシンク７０２を収納する収納部７０１を備えている。

つまり、熱交換手段としてヒートシンク７０２を用いて、温度調節手段１１３の熱交換端とヒートシンク７０２を熱伝導可能に接続して固定し、収納部７０１の一端１１４と温度調節手段１１３の温度調節端を熱伝導可能に接続して固定する。そしてヒートシンク７０２を介して周囲の空気と熱交換を行う。ヒートシンク７０２に小型の冷却ファンを取り付けるか、外部からファンで空冷してもよい。

この構造により、熱交換専用流路などを作り込む必要が無いため、熱交換手段の構造が簡素であるため非常にコンパクトとなる効果を持つ。これは温度調節範囲がそれほど広くない場合に適している。

〔第３の実施の形態〕
図８の（ａ）、（ｂ）は本発明の第３の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図（ａ）およびＣ−Ｃ’断面図（ｂ）である。

第３の実施の形態のマイクロ化学チップ１０１は、図８に示すように、化学反応部１０５の両側に熱伝導体１０７ａ、１０９ａ、熱電素子１０８ａを備える温度調節手段１１３ａと、収納部１０６ａと、熱交換用専用流路１１０ａと、導入口１１１ａと、回収口１１２ａ、および熱伝導体１０７ｂ、１０９ｂ、熱電素子１０８ｂを備える温度調節手段１１３ｂと、収納部１０６ｂと、熱交換用専用流路１１０ｂと、導入口１１１ｂと、回収口１１２ｂと、を備えている。つまり、化学反応部１０５の両側に温度調節手段を備える構造である。

この構造により、両側から温度調節を行うことができるため、熱が熱伝導によってマイクロ化学チップ内に拡散して逃げることを極力抑えることができるため、化学反応部１０５をより精密に温度調節することが可能となる効果を持つ。

〔第４の実施の形態〕
図９は本発明の第４の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図である。

第４の実施の形態のマイクロ化学チップ１０１は、図９に示すように、２つの化学反応部１０５ａ、１０５ｂに対応して、化学反応部１０５ａを温度調節する熱伝導体１０７ｃ、１０９ｃ、熱電素子１０８ｃを備える温度調節手段１１３ｃと、収納部１０６ｃと、化学反応部１０５ｂを温度調節する熱伝導体１０７ｄ、１０９ｄ、熱電素子１０８ｄを備える温度調節手段１１３ｄと、収納部１０６ｄと、温度調節手段１１３ｃ、１１３ｄの熱交換を行う熱交換専用流路１１０ｃと、導入口１１１ｃと、回収口１１２ｃと、を備えている。

この構造により、２つの化学反応部をそれぞれ任意の温度に温度調節することができる。図９では２つの化学反応部を温度調節する例で示したが、同じように任意の数の温度調節手段を設ければ任意の数の化学反応部をそれぞれ任意の温度に温度調節することができる。そのため、１つのマイクロ化学チップに複数の化学プロセスを集積し、その化学反応部を温度調節しながら透過光で観察、測定、分析することが可能となる効果を持つ。

〔第５の実施の形態〕
図１０の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は本発明の第５の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図（ａ）、Ｄ−Ｄ’断面図（ｂ）および収納部１０６の拡大図（ｃ）である。

第５の実施の形態のマイクロ化学チップ１０１は、図１０の（ａ）に示すように、電気配線１００１が収納部１０６からマイクロ化学チップ１０１の外周部までマイクロ化学チップ１０１の内部または表面に設けられている。

また、図示はしないがこの電気配線１００１はマイクロ化学チップ１０１の外周部の側面または外周部近傍の表面に設けた接続電極に電気的に接続されている。

また、マイクロ化学チップ１０１はホルダー１００３によって顕微鏡など観察装置の所定の場所に保持される。このホルダー１００３にも図示はしないが接続電極が設けられており、マイクロ化学チップ１０１をホルダー１００３で保持すると、マイクロ化学チップ側の接続電極とホルダー側の接続電極が電気的に接続するようになっている。またホルダ
ー１００３側の接続電極と電気的に接続されている電気配線１００４は外部の温度制御手段２１０に温度制御可能なように接続されている。

また、図１０の（ｃ）に示すように収納部１０６の内側の側面には、電気配線１００１の端と電気的に接続されている側面電極１００５が設けられており、電気配線１００１とリード線３０７、４０３とは側面電極１００５を介して、ハンダや導電性接着剤などで電気的に接続されている。したがって熱電素子１０８および温度測定手段は、収納部１０６の内側で電気配線１００１に電気的に接続している。

マイクロ化学チップ１０１に設ける電気配線１００１、側面電極１００５、接続電極はマイクロ化学チップ１０１の作成工程でメッキや蒸着、スパッタなどの手法でニッケル、クロム、金、アルミ、銅など金属膜をマイクロ化学チップ内部、側面、表面に作成している。

そして、熱電素子１０８と、温度測定手段と、熱電素子１０８の配線電極や引き出し電極と、リード線３０７、４０３とを覆って密閉するようにガラスや樹脂などの材質でできた密閉蓋１００２をマイクロ化学チップ１０１に接着剤などで接続してシーリングしている。

上記以外の構造は第１の実施の形態と同様である。

この構造により、第１の実施の形態のようにマイクロ化学チップの化学反応部１０５付近（マイクロ化学チップの中央付近）から図２に示すようなリード線２１１を引き出す必要が無くなり、マイクロ化学チップ１０１における電気的な配線の引き回しが非常に簡単になり、また化学反応部１０５と電気的配線が干渉しないので、透過光を遮ることがなくなるため観察しやすくなる。

また、マイクロ化学チップ１０１をホルダー１００３で保持することによって、マイクロ化学チップ１０１を観察装置の所定の場所に保持すると同時に温度調節手段と温度制御手段２１０とを電気的に接続することができるので、マイクロ化学チップ１０１の着脱や電気的配線の取り回しがシンプルになり、取り扱いが非常に簡単になる。

また、電気配線１００１をマイクロ化学チップ内部に設けた場合は、マイクロ化学チップ１０１の大部分において、熱電素子や温度測定手段の電気的な配線部分を覆って密閉することにより、マイクロ化学チップを使って実験をする場合、使用する溶液などが電気的配線部分にかかってしまうことを防ぐことができ、電気的ショートや、熱電素子の電極の腐食を防ぐことができる。そのため、安全性や耐久性が向上し、使い勝手も向上する。

〔第６の実施の形態〕
図１１の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は本発明の第６の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図（ａ）、Ｅ−Ｅ’断面図（ｂ）および収納部７０１の拡大図（ｃ）である。

第６の実施の形態のマイクロ化学チップ１０１は、第５の実施の形態における熱交換手段として熱交換専用流路１１０の代わりにヒートシンク７０２を用いた例である。

ヒートシンク７０２を用いる場合は、熱電素子１０８と、温度測定手段と、熱電素子１０８の配線電極や引き出し電極と、リード線３０７、４０３とを覆って密閉する構造として、ガラスや樹脂などの材質でできた密閉蓋１００２および密閉部材１１０１をマイクロ化学チップ１０１とヒートシンク７０２に接着剤などで接続してシーリングしている。

密閉部材１１０１はヒートシンク７０２の一部分と収納部７０１の間の隙間を密閉するように位置し、密閉蓋１００２はヒートシンク７０２の一部分と密閉部材１１０１に密着するように位置して収納部７０１の熱電素子１０８の部分を密閉している。

上記以外の構造は第５の実施の形態と同様である。

第６の実施の形態から熱交換手段がヒートシンク７０２の場合でも同様に第５の実施の形態と同様の効果を得ることができる。

上記第５の実施の形態、第６の実施の形態では密閉する方法として密閉蓋１００２と密閉部材１１０１を設けたが、樹脂などで埋め込んで固めてシーリングしてもよい。

以上、本発明の実施の形態の説明で明らかなように、本発明のマイクロ化学チップは、化学反応部と、熱電素子を有する温度調節手段と、熱交換手段をマイクロ化学チップが形成する上面または下面とほぼ平行な方向にマイクロ化学チップに内蔵するように配置し、温度調節手段の温度調節端と化学反応部とを熱伝導可能に接続し、温度調節手段の熱交換端と熱交換手段とを熱伝導可能に接続することによって、化学反応部はマイクロ化学チップが形成する平面方向に平行な方向から温度調節を行うことができる。そのため、化学反応部を温度調節しながら、マイクロ化学チップが形成する平面に垂直な方向の透過光による観察や測定や分析を行うことができるマイクロ化学チップを実現することができる。

以上のように、本発明にかかるマイクロ化学チップは、ＤＮＡチップ、たんぱく質解析用チップ、マイクロＴＡＳ、ラボオンチップまたはマイクロリアクターなどに有効であり、特にそれらのマクロ化学チップの目的の化学反応部を温度調節しながら、透過光によって観察や測定や分析に用いられるマイクロ化学チップに適している。

本発明の第１の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図および断面図である。 本発明の第１の実施の形態にかかるマイクロ化学チップを用いた測定、分析などのシステム全体の構成を模式的に示すシステム図である。 本発明にかかる熱電素子の一例を示す断面図である。 本発明にかかる温度調節手段の一例を示す断面図である。 本発明にかかる熱交換手段の一例を示す断面図である。 本発明にかかる温度制御手段の制御システムの一例を説明するためのブロック図である。 本発明の第２の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図および断面図である。 本発明の第３の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図および断面図である。 本発明の第４の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図である。 本発明の第５の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図、断面図および拡大図である。 本発明の第６の実施の形態にかかるマイクロ化学チップの構成を模式的に示す平面図、断面図および拡大図である。 従来のマイクロ化学チップの外部に温度調節装置を備えた平面図および断面図である。

符号の説明

１０１ マイクロ化学チップ
１０２ 導入口
１０３ 流路
１０４ 回収口
１０５ 化学反応部
１０６ 収納部
１０７、１０７ａ、１０７ｂ、１０７ｃ、１０７ｄ 熱伝導体
１０８、１０８ａ、１０８ｂ、１０８ｃ、１０８ｄ 熱電素子
１０９、１０９ａ、１０９ｂ、１０９ｃ、１０９ｄ 熱伝導体
１１０、１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ 熱交換専用流路
１１１、１１１ａ、１１１ｂ、１１１ｃ 導入口
１１２、１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ 回収口
１１３、１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃ、１１３ｄ 温度調節手段
１１４ 一端
１１５ 他端
２０１、２０３ 導入ポンプ
２０２、２０４ 導入チューブ
２０５ 回収液漕
２０６ 回収チューブ
２０７ 恒温装置
２０８ 熱交換用導入チューブ
２０９ 熱交換用回収チューブ
２１０ 温度制御手段
２１１ リード線
３０１ ｐ型熱電半導体
３０２ ｎ型熱電半導体
３０３ 配線電極
３０４ 引き出し電極
３０５、３０６ 熱伝導板
３０７ リード線
４０１ 温度測定手段
４０２ 穴部
４０３ リード線
６０１ 温度変換回路
６０２ 電流制御回路
６０３ 電源回路
６０４ 外部コンセント
６０５ コンソール
７０１ 収納部
７０２ ヒートシンク
１００１ 電気配線
１００２ 密閉蓋
１００３ ホルダー
１００４ 電気配線
１００５ 側面電極
１１０１ 密閉部材
１２０１ 熱交換部材

Claims (7)

1. マイクロ化学チップの上面と下面の間に化学プロセスを行う化学反応部を備え、
   前記上下面に垂直な透過光によって前記化学反応部を観察可能であり、
   該化学反応部に平面的に近接して穴を設けて収納部とし、
   該収納部に、熱電素子からなり両端が温度調節端と熱交換端である温度調節手段を収容し、
   該温度調節手段の温度調節端を、前記収納部の前記化学反応部側の端部に、熱伝導可能に接続して固定し、熱交換端を、前記収納部の前記化学反応部と反対側の端部に、熱伝導可能に接続して固定し、
   前記収納部を挟んで前記化学反応部と反対側の前記マイクロ化学チップの上下面間に、前記温度調節手段の熱交換端に近接して、熱交換手段を設けた構成であって、
   該熱交換手段が熱交換専用流路であるマイクロ化学チップ。
2. マイクロ化学チップの上面と下面の間に化学プロセスを行う化学反応部を備え、
   前記上下面に垂直な透過光によって前記化学反応部を観察可能であり、
   該化学反応部に平面的に近接して穴を設けて収納部とし、
   該収納部に、熱電素子からなり両端が温度調節端と熱交換端である温度調節手段と、熱交換手段とを収容し、
   前記温度調節手段の温度調節端を、前記収納部の前記化学反応部側の端部に、熱伝導可能に接続して固定し、熱交換端を、前記熱交換手段に、熱伝導可能に接続して固定した構成であって、
   前記熱交換手段が周囲の空気と熱交換するヒートシンクであるマイクロ化学チップ。
3. 請求項１または請求項２に記載のマイクロ化学チップにおいて、
   前記収納部と、前記温度調節手段と、前記熱交換手段とをそれぞれ複数個設け、これらを、前記化学反応部を挟んで対向する両側の位置に配置したことを特徴とするマイクロ化学チップ。
4. 請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載のマイクロ化学チップにおいて、
   前記温度調節手段の温度調節端が、前記熱電素子の一端に設けた熱伝導体であって、該熱伝導体が温度測定手段を内蔵していることを特徴とするマイクロ化学チップ。
5. 請求項４に記載のマイクロ化学チップにおいて、
   前記温度測定手段により測定された温度に基づいて、前記熱電素子に流す電流を制御する温度制御手段を有することを特徴とするマイクロ化学チップ。
6. 請求項４または請求項５に記載のマイクロ化学チップにおいて、
   前記熱電素子および前記温度測定手段から外部に接続する電気配線を該マイクロ化学チップの内部または表面に有することを特徴とするマイクロ化学チップ。
7. 請求項６に記載のマイクロ化学チップにおいて、
   前記熱電素子と、前記温度測定手段と、該熱電素子の電極と、該熱電素子および該温度測定手段と前記電気配線とをつなぐリード線とを覆う密閉手段を有することを特徴とするマイクロ化学チップ。
   

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