JP4845087B2 - Formulation for oral administration - Google Patents
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Description
本発明は、経口投与用製剤に関する。 The present invention relates to a preparation for oral administration.
一般用医薬品は複数の有効成分を配合することが多く、一方、2種以上の薬物を配合すると配合変化が生じることが多い。例えば、ビタミン剤を2種以上混合した製剤は配合変化を生じ着色する。そのため、それぞれを顆粒分けして製剤化する方法、更に顆粒にコーティングする方法がとられている。例えば、L−アルコルビン酸を疎水性熱溶融性脂質で被覆してから水溶性ビタミン類と混合し外観色の変化を抑える方法が知られている(特許文献1)。しかしながら、この方法は、L−アスコルビン酸を疎水性熱溶融性脂質で被覆するため、製造工程が煩雑で、製造コストが高くなるという問題を生じ、更に有効成分の均一配合等にも問題がある。
また、本発明で使用する膨潤剤は、薬物の不快な味をマスキングできることは知られている(特許文献2、3)が、アスコルビン酸類とビタミンB群類を含有する製剤の変色を防ぐことは知られていない。
In addition, the swelling agent used in the present invention is known to be able to mask the unpleasant taste of the drug (Patent Documents 2 and 3), but prevents the discoloration of the preparation containing ascorbic acids and vitamin B groups. unknown.
本発明の目的は、ビタミンC類及びビタミンB群類を、顆粒分けすることなく1つの顆粒中で配合変化を起こさずに、有効成分が均一に配合され、簡易な製造方法で製造できる経口投与用製剤を提供することにある。 The purpose of the present invention is to administer vitamin Cs and vitamins B in a single granule without any granulation, and the active ingredient is uniformly blended and can be produced by a simple production method. It is to provide pharmaceutical preparations.
本発明は、(A)ビタミンC類、(B)ビタミンB群類及び(C)膨潤剤を含有する組成物を湿式造粒することにより得られる経口投与用製剤を提供するものである。
また、本発明は、(A)ビタミンC類、(B)ビタミンB群類及び(C)膨潤剤を含有する組成物を、水又はアルコールの含有量が30質量%以下の含水アルコールと練合わせ、次いで湿式造粒する経口投与用製剤の製造方法を提供するものである。
The present invention provides a preparation for oral administration obtained by wet granulating a composition containing (A) vitamin Cs, (B) vitamin B group and (C) swelling agent.
Moreover, this invention kneads the composition containing (A) vitamin C, (B) vitamin B group, and (C) swelling agent with the hydrous alcohol whose content of water or alcohol is 30 mass% or less. Then, the manufacturing method of the formulation for oral administration which carries out wet granulation next is provided.
本発明の経口投与用製剤は、ビタミンC類及びビタミンB群類が1つの顆粒中に含有されているにもかかわらず、着色変化が抑制され配合変化を起こさず安定であって、有効成分は均一に配合されている。更に製造が簡便であって製造コストの低減が図られる。 The preparation for oral administration of the present invention is stable without causing a change in coloration and stable in spite of containing vitamin C and vitamin B group in one granule. It is blended uniformly. Further, the manufacturing is simple and the manufacturing cost can be reduced.
本発明で使用する成分(A)ビタミンC類としては、アスコルビン酸;アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム等のアスコルビン酸アルカリ金属塩:アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム等のアスコルビン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。成分(A)としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムが好ましく、特にアスコルビン酸が好ましい。成分(A)は粉末であって、平均粒径は、1〜500μm、更に10〜355μm、特に20〜150μmであるのが好ましい。平均粒径は、レーザ回折法で測定した値を用いる。
成分(A)は、経口投与用製剤中に1〜95質量%、更に5〜90質量%含有するのが好ましい。
As component (A) vitamin C used in the present invention, ascorbic acid; ascorbic acid alkali metal salts such as sodium ascorbate and potassium ascorbate: ascorbic acid alkaline earth metal salts such as calcium ascorbate and magnesium ascorbate, etc. Is mentioned. As the component (A), ascorbic acid, sodium ascorbate, and calcium ascorbate are preferable, and ascorbic acid is particularly preferable. The component (A) is a powder, and the average particle size is preferably 1 to 500 μm, more preferably 10 to 355 μm, and particularly preferably 20 to 150 μm. As the average particle diameter, a value measured by a laser diffraction method is used.
Component (A) is preferably contained in the preparation for oral administration in an amount of 1 to 95% by mass, more preferably 5 to 90% by mass.
本発明で使用する成分(B)ビタミンB群類としては、チアミン(ビタミンB1)、リボフラビン(ビタミンB2)、ニコチン酸(ビタミンB3)、パントテン酸(ビタミンB5)、ピリドキシン(ビタミンB6)、コバラミン(B12)、ビオチン(ビタミンB7)、葉酸等が挙げられ、更にこれらの塩、エステル等も包含する。例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、チオシアン酸チアミン、ビタミンB1ラウリル硫酸塩、ビタミンB1ロダン酸塩、ビタミンB2酪酸エステル、ビタミンB2リン酸エステルナトリウム、ニコチン酸アミド、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、塩酸ピリドキシン、リポ酸等が挙げられる。成分(B)としては、硝酸チアミン及び/又はパントテン酸カルシウムが好ましい。ビタミンB群類は、1種又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
成分(B)は、粉末であればよく、平均粒径は、1〜500μm、更に10〜355μm、特に20〜150μmであるのが好ましい。
成分(B)は、経口投与用製剤中にそれぞれ1〜95質量%、更に5〜90質量%含有するのが好ましい。
The component (B) vitamin B group used in the present invention includes thiamine (vitamin B 1 ), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinic acid (vitamin B 3 ), pantothenic acid (vitamin B 5 ), pyridoxine (vitamin B) 6 ), cobalamin (B 12 ), biotin (vitamin B 7 ), folic acid, and the like, and salts and esters thereof are also included. For example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, thiamine thiocyanate, vitamin B 1 lauryl sulfate, vitamin B 1 rhodanate, vitamin B 2 butyrate, sodium vitamin B 2 phosphate, nicotinamide, sodium pantothenate, pantothenic acid Examples include calcium, pyridoxine hydrochloride, lipoic acid and the like. As component (B), thiamine nitrate and / or calcium pantothenate are preferred. Vitamin B group may be used alone or in combination of two or more.
The component (B) may be a powder, and the average particle diameter is preferably 1 to 500 μm, more preferably 10 to 355 μm, and particularly preferably 20 to 150 μm.
Component (B) is preferably contained in the preparation for oral administration in an amount of 1 to 95% by mass, and more preferably 5 to 90% by mass.
本発明の経口投与用製剤中の成分(A)と成分(B)の含有質量比は、成分(A)/成分(B)が0.5〜20、更に0.5〜15であるのが好ましい。 The content ratio of the component (A) to the component (B) in the preparation for oral administration of the present invention is such that the component (A) / component (B) is 0.5 to 20, more preferably 0.5 to 15. preferable.
本発明で使用する膨潤剤は、水を吸収して膨潤する物質である。膨潤剤に水又は含水アルコールを添加しビタミンC類とビタミンB群類とを練合し、造粒後、乾燥して水又は含水アルコールを除去する過程で、膨潤剤が収縮しビタミンC類とビタミンB群類を膨潤剤が隔離することにより、1顆粒中でビタミンC類とビタミンB群類が配合変化して変色せずに安定化する。 The swelling agent used in the present invention is a substance that swells by absorbing water. In the process of adding water or hydrous alcohol to the swelling agent, kneading vitamins C and vitamins B, granulating, drying and removing water or hydrous alcohol, the swelling agent shrinks and the vitamins C and By separating the vitamin B group by the swelling agent, the vitamin C group and the vitamin B group are mixed and changed in one granule and stabilized without discoloration.
膨潤剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)又はその塩、クロスカルメロースナトリウム(医薬品添加物規格記載:架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン(架橋型ポリビニルピロリドン)、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。カルメロースの塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。膨潤剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースの塩、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。膨潤剤は、1種又は2種以上を併用してもよい。 Examples of the swelling agent include low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose (carboxymethylcellulose) or a salt thereof, croscarmellose sodium (description of pharmaceutical additives: crosslinked carboxymethylcellulose sodium), carboxymethyl starch sodium, crospovidone (crosslinked type) Polyvinylpyrrolidone), crystalline cellulose, carmellose sodium and the like. Examples of the salt of carmellose include sodium salt and calcium salt. As the swelling agent, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose salt, and croscarmellose sodium are preferable, and low-substituted hydroxypropyl cellulose is particularly preferable. A swelling agent may use together 1 type, or 2 or more types.
膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用する場合、そのヒドロキシプロピル基の含有量は、5.0〜16.0質量%、更に10.0〜13.0質量%であるのが好ましい。 When low substituted hydroxypropylcellulose is used as the swelling agent, the hydroxypropyl group content is preferably 5.0 to 16.0% by mass, more preferably 10.0 to 13.0% by mass.
膨潤剤は本発明の経口投与用製剤中に5〜95質量%、更に10〜90質量%含有するのが好ましい。また、膨潤剤はビタミンC類とビタミンB群類との質量比、成分(C)/(成分(A)+成分(B))が0.5〜10、更に1〜9となる量で含有するのが好ましい。 The swelling agent is preferably contained in the preparation for oral administration of the present invention in an amount of 5 to 95% by mass, more preferably 10 to 90% by mass. The swelling agent is contained in such an amount that the mass ratio of vitamin C and vitamin B group, component (C) / (component (A) + component (B)) is 0.5 to 10, and further 1 to 9. It is preferable to do this.
本発明の経口投与用製剤には、成分(A)〜(C)の他に、他の薬物、更に経口投与用製剤に通常使用される成分を適宜その目的に応じて配合してもよい。例えば、賦形剤(希釈剤)、結合剤、崩壊剤、甘味料、着香料、色素等が挙げられる。ここで、賦形剤としては、例えば乳糖、精製白糖、ブドウ糖等の糖類;D−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコール等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、アルファー化デンプン等が挙げられる。崩壊剤としては、トウモロコシデンプン等のデンプン類等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウムやアスパルテーム等が挙げられる。香料としては、オレンジやレモン等の柑橘系香料やメントールやハッカ油等が挙げられる。色素としては、天然色素や合成色素等が挙げられる。 In addition to the components (A) to (C), the drug for oral administration of the present invention may be blended with other drugs and further components usually used in the drug for oral administration depending on the purpose. For example, excipients (diluents), binders, disintegrants, sweeteners, flavoring agents, pigments and the like can be mentioned. Examples of the excipient include sugars such as lactose, purified white sugar, and glucose; sugar alcohols such as D-mannitol, sorbitol, xylitol, and erythritol. Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, dextrin, pregelatinized starch and the like. Examples of the disintegrant include starches such as corn starch. Examples of the sweetener include saccharin sodium and aspartame. Examples of the fragrances include citrus fragrances such as orange and lemon, menthol and mint oil. Examples of the dye include natural dyes and synthetic dyes.
本発明の経口投与用製剤は、成分(A)〜(C)を含有する組成物を、水又は30質量%以下の含水アルコールと練合わせ、次いで湿式造粒することにより製造される。ここで使用するアルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。水としては、精製水、イオン交換水等が挙げられる。水又は含水アルコールのうち、水が好ましい。 The preparation for oral administration of the present invention is produced by kneading a composition containing the components (A) to (C) with water or a hydrous alcohol of 30% by mass or less, and then wet granulating. As the alcohol used here, lower alcohols such as ethanol and isopropanol are preferable, and ethanol is particularly preferable. Examples of water include purified water and ion exchange water. Of water and hydrous alcohol, water is preferred.
湿式造粒としては、攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒法等の通常医薬品等
に利用される湿式造粒法であれば特に限定されないが、好ましくは押し出し造粒
法である。
The wet granulation is not particularly limited as long as it is a wet granulation method commonly used for pharmaceuticals such as stirring granulation, fluidized bed granulation, extrusion granulation method, etc., but extrusion granulation method is preferable.
本発明の経口投与用製剤は、例えば次の如くして製造することができる。
成分(A)及び成分(B)に、成分(C)及び必要に応じて添加する成分を加え、攪拌型混合機で混合後、膨潤剤の2〜5質量倍量の水又は30質量%以下のアルコール水溶液で練合し膨潤状態とする。次いで、この練合物を押し出し造粒機にて造粒後、2〜5質量倍量の水又は含水アルコールを箱型乾燥機又は流動層造粒乾燥機で乾燥して顆粒を製造する。また、必要に応じて押し出し造粒後、篩を用いて目的の粒度の顆粒とすることもでき、更にマルメライザーで球形化処理を施し球形の顆粒としてもよい。
また、上記練合物を箱形乾燥機又は流動層造粒乾燥機にて乾燥し、必要により粉砕した後、篩を用いて所望の粒度の顆粒を得ることもできる。顆粒の粒度調節は、水又は含水アルコールの量を調節するか、押し出し造粒時のスクリーン径を0.3〜1.2mmの範囲で変えて行ってもよい。得られた顆粒に、更に服用感や薬物の安定性等を考慮して糖類や高分子等でコーティングを行ってもよい。
The preparation for oral administration of the present invention can be produced, for example, as follows.
To component (A) and component (B), add component (C) and components to be added as necessary, and after mixing with a stirrer type mixer, 2 to 5 times the amount of swelling agent water or 30% by mass or less Kneading with an aqueous alcohol solution to obtain a swollen state. Next, the kneaded product is granulated with an extruding granulator, and then 2 to 5 times by mass of water or hydrous alcohol is dried with a box-type drier or fluidized bed granulating drier to produce granules. Moreover, after extrusion granulation as needed, it can also be used as a granule of the target particle size using a sieve, and also it may be made into a spherical granule by applying a spheronization treatment with a Malmerizer.
Moreover, after drying the said kneaded material with a box-type dryer or a fluidized-bed granulation dryer and grind | pulverizing as needed, the granule of a desired particle size can also be obtained using a sieve. The particle size of the granules may be adjusted by adjusting the amount of water or hydrous alcohol or changing the screen diameter during extrusion granulation within a range of 0.3 to 1.2 mm. The obtained granules may be further coated with saccharides, polymers, etc. in consideration of the feeling of administration and drug stability.
湿式造粒して得られた顆粒の平均粒径は、100〜1000μm、更に150〜900μm、特に200〜800μmであるのが着色変化の抑制、流動性改善の点で好ましい。なお、粒子の粒径は篩分け法で測定した値を用いる。 The average particle size of the granules obtained by wet granulation is preferably 100 to 1000 μm, more preferably 150 to 900 μm, and particularly preferably 200 to 800 μm from the viewpoint of suppressing color change and improving fluidity. In addition, the value measured by the sieving method is used for the particle size of the particles.
このようにして製造された顆粒状の経口投与用製剤は、着色変化が抑制され、しかも流動性が良いので、顆粒をそのまま散剤、細粒剤等として使用できるが、カプセル剤等にして使用してもよく、更に直接打錠して速溶性の錠剤型医薬製剤を容易に製造することがでる。従って、本発明の経口投与用製剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの経口投与用製剤を調製するにあたっては、更に固形製剤に通常使用される成分、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、植物末等の賦形剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、光線遮断剤、香味剤、甘味剤等を配合してもよい。 The granular preparation for oral administration thus produced is suppressed in color change and has good fluidity, so that the granule can be used as it is as a powder, fine granule, etc., but it can be used as a capsule or the like. Further, it is possible to easily produce a fast-dissolving tablet-type pharmaceutical preparation by direct tableting. Therefore, examples of the preparation for oral administration of the present invention include granules, powders, tablets, capsules and the like. In preparing these preparations for oral administration, further components usually used in solid preparations such as starch, calcium carbonate, calcium sulfate, crystalline cellulose, plant powder and other excipients, coloring agents, corrigents, flavoring An agent, a light blocking agent, a flavoring agent, a sweetening agent and the like may be blended.
実施例1
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、硝酸チアミン(武田薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学(株)製、L−HPC LH31)900gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水2700gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG−80(不二パウダル(株)製)0.6mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG−5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、16号及び42号篩を使用して16〜42号(粒子径500〜355μm)の顆粒剤を製造した。
Example 1
Vertical ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, thiamine nitrate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, low substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., L-HPC LH31) 900g After mixing with a granulator VG-10 (manufactured by Paulek Co., Ltd.), 2700 g of purified water was added and kneaded, followed by extrusion granulation with a twin dome gran TDG-80 (manufactured by Fuji Powder Co., Ltd.) 0.6 mm screen. Then, it dried with the fluid bed dryer WSG-5 (made by Okawara Seisakusho Co., Ltd.), and manufactured the granule of 16-42 (particle diameter 500-355 micrometers) using the No. 16 and No. 42 sieve.
実施例2
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、硝酸チアミン(武田薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製、)700g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)200gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水2100gを添加し練合した後、実施例1と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 2
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Thiamine nitrate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 700g, After mixing 200 g of D-mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (Paulec Co., Ltd.), 2100 g of purified water was added and kneaded. Granules were produced in the same manner.
実施例3
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、硝酸チアミン(武田薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)500g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)400gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水1500gを添加し練合した後、実施例1と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 3
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Thiamine nitrate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 500g, D -Mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 400 g was mixed with a vertical granulator VG-10 (Paulec Co., Ltd.), purified water 1500 g was added and kneaded, and the same as in Example 1 Thus, a granule was produced.
実施例4
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、硝酸チアミン(武田薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)300g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)600gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水900gを添加し練合した後、実施例1と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 4
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50 g, Thiamine nitrate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50 g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 300 g, D -Mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) (600 g) was mixed with a vertical granulator VG-10 (Paulec Co., Ltd.), and then purified water (900 g) was added and kneaded. Thus, a granule was produced.
実施例5
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、硝酸チアミン(武田薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)200g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)700gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水600gを添加し練合した後、実施例1と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 5
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Thiamine nitrate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 200g, D -After mixing 700 g of mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (manufactured by Paulek Co., Ltd.), adding 600 g of purified water and kneading, the same as in Example 1 Thus, a granule was produced.
実施例6
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、硝酸チアミン(武田薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)100g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)800gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水300gを添加し練合した後、実施例1と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 6
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Thiamine nitrate (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 100g, D -After mixing 800 g of mannitol (Mannit P: Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (Powrec Co., Ltd.), adding 300 g of purified water and kneading, the same as in Example 1 Thus, a granule was produced.
比較例1
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、硝酸チアミン(武田薬品工業(株)製)50g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)900gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水150gを添加し練合した後、実施例1と同様にして顆粒剤を製造した。
Comparative Example 1
50 g of ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), 50 g of thiamine nitrate (manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) and 900 g of D-mannitol (Mannit P: Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) are used as a vertical granulator VG. After mixing with -10 (manufactured by Paulec Co., Ltd.), 150 g of purified water was added and kneaded, and then granules were produced in the same manner as in Example 1.
試験例1
実施例1〜6及び比較例1で製造した顆粒剤1.0gをアルミヒートシール(0.012μm)に分包して、加速条件下において着色変化ΔEを測定した。
Test example 1
1.0 g of the granules prepared in Examples 1 to 6 and Comparative Example 1 were packaged in an aluminum heat seal (0.012 μm), and the color change ΔE was measured under accelerated conditions.
着色変化測定:加速条件;60℃、3日静置保存
測定法;測定器 色差計(SQ2000:日本電色工業(株)製)顆粒を丸セル(30×15mm)に入れて測定した。測定値は、3回の平均値で示す。
Color change measurement: accelerated condition; stored at 60 ° C. for 3 days
Measuring method: Measuring device Color difference meter (SQ2000: manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.) granules were placed in a round cell (30 × 15 mm) and measured. A measured value is shown by the average value of 3 times.
その結果を表1に示す。 The results are shown in Table 1.
本発明の顆粒剤は、いずれも配合変化を起こさず経時的に安定であったのに対し、比較例1の顆粒剤は着色が激しかった。 All of the granules of the present invention were stable over time with no change in composition, whereas the granules of Comparative Example 1 were intensely colored.
実施例7
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)900gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水2700gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG−80(不二パウダル(株)製)0.6mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG−5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、16号及び42号篩を使用して16〜42号の顆粒剤を製造した。
Example 7
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 900g After mixing with a vertical granulator VG-10 (manufactured by POWREC Co., Ltd.), 2700 g of purified water was added and kneaded, and then extruded with a twin dome gran TDG-80 (manufactured by Fuji Paudal Co., Ltd.) 0.6 mm screen. After granulation, it was dried with a fluidized bed dryer WSG-5 (manufactured by Okawara Seisakusho Co., Ltd.), and Nos. 16 and 42 sieves were used to produce Nos. 16 to 42 granules.
実施例8
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)700g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)200gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水2100gを添加し練合した後、実施例7と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 8
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 700g, After mixing 200 g of D-mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (Paulec Co., Ltd.), 2100 g of purified water was added and kneaded. Granules were produced in the same manner.
実施例9
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)500g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)400gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水1500gを添加し練合した後、実施例7と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 9
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50 g, calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 500 g, After mixing 400 g of D-mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (manufactured by Paulec Co., Ltd.), adding 1500 g of purified water and kneading, Example 7 and Granules were produced in the same manner.
実施例10
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)300g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)600gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水900gを添加し練合した後、実施例7と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 10
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 300g, After mixing 600 g of D-mannitol (Mannit P: Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (Powrec Co., Ltd.), adding 900 g of purified water and kneading, Example 7 and Granules were produced in the same manner.
実施例11
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)200g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)700gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水600gを添加し練合した後、実施例7と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 11
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, Low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 200g, 700 g of D-mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) was mixed with a vertical granulator VG-10 (manufactured by Paulek Co., Ltd.), and 600 g of purified water was added and kneaded. Granules were produced in the same manner.
実施例12
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)100g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)800gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水300gを添加し練合した後、実施例7と同様にして顆粒剤を製造した。
Example 12
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 100g, After mixing 800 g of D-mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (manufactured by Pauleck Co., Ltd.), 300 g of purified water was added and kneaded. Granules were produced in the same manner.
比較例2
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)900gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、精製水150gを添加し練合した後、実施例7と同様にして顆粒剤を製造した。
Comparative Example 2
Vertical granulator of ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50g, D-mannitol (Mannit P: Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 900g After mixing with VG-10 (manufactured by Paulec Co., Ltd.), 150 g of purified water was added and kneaded, and then granules were produced in the same manner as in Example 7.
試験例2
実施例7〜12及び比較例2で製造した顆粒剤を用いて、試験例1と同方法で、着色変化ΔEを測定した。
結果を表2に示す。
Test example 2
Using the granules prepared in Examples 7 to 12 and Comparative Example 2, the color change ΔE was measured in the same manner as in Test Example 1.
The results are shown in Table 2.
本発明の顆粒剤は、いずれも配合変化を起こさず経時的に安定であったのに対し、比較例2の顆粒剤は着色が激しかった。 All of the granules of the present invention were stable over time with no change in composition, whereas the granules of Comparative Example 2 were intensely colored.
実施例13
アスコルビン酸150g、硝酸チアミン12g、イブプロフェン225g、マレイン酸クロルフェニラミン3g、リン酸ジヒドロコデイン12g、dL−塩酸メチルエフェドリン30g、無水カフェイン38g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)1030gをバーチカルグラニュレーターVG−25(パウレック(株)製)で混合後、精製水3100gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG−80(不二パウダル(株)製)0.6mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG−5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、クアドロ コーミル((株)パウレック製 スクリーン径:610μm)整粒して顆粒剤(細粒剤)を製造した。
Example 13
Ascorbic acid 150 g, thiamine nitrate 12 g, ibuprofen 225 g, chlorpheniramine maleate 3 g, dihydrocodeine phosphate 12 g, dL-methylephedrine hydrochloride 30 g, anhydrous caffeine 38 g, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical ( 1030 g) was mixed with a vertical granulator VG-25 (Paurec Co., Ltd.), and after adding 3100 g of purified water and kneading, Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) 0 After extrusion granulation with a 6 mm screen, it is dried with a fluid bed dryer WSG-5 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), quadrocomil (Pauleck Co., Ltd., screen diameter: 610 μm), and granulated (fine Granule).
実施例14
アスコルビン酸159g、硝酸チアミン12g、マレイン酸クロルフェニラミン3g、イブプロフェン225g、リン酸ジヒドロコデイン12g、dL−塩酸メチルエフェドリン30g、無水カフェイン38g、カルメロースカルシウム(ECG−505:五徳薬品(株)製)1030gをバーチカルグラニュレーターVG−25(パウレック(株)製)で混合後、精製水3600gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG−80(不二パウダル(株)製)0.6mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG−5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、クアドロ コーミル((株)パウレック製 スクリーン径:610μm)整粒して細粒剤を製造した。
Example 14
159 g of ascorbic acid, 12 g of thiamine nitrate, 3 g of chlorpheniramine maleate, 225 g of ibuprofen, 12 g of dihydrocodeine phosphate, 30 g of dL-methylephedrine hydrochloride, 38 g of anhydrous caffeine, carmellose calcium (ECG-505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) After mixing 1030 g with Vertical Granulator VG-25 (manufactured by POWREC Co., Ltd.), 3600 g of purified water was added and kneaded, then Twin Dome Gran TDG-80 (manufactured by Fuji Paudal Co., Ltd.) 0.6 mm screen After extrusion granulation, it was dried with a fluidized bed dryer WSG-5 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), and quadrocomil (Pauleck Co., Ltd., screen diameter: 610 μm) was sized to produce a fine granule.
比較例3
アスコルビン酸150g、硝酸チアミン12g、マレイン酸クロルフェニラミン3g、イブプロフェン225g、リン酸ジヒドロコデイン12g、dL−塩酸メチルエフェドリン30g、無水カフェイン38g、D−マンニトール(製マンニットP:東和化成工業(株))1030gをバーチカルグラニュレーターVG−25(パウレック(株)製)で混合後、精製水300gを添加し練合した後、ツインドームグランTDG−80(不二パウダル(株)製)0.4mmスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥機WSG−5(大川原製作所(株)製)にて乾燥し、クアドロ コーミル((株)パウレック製 スクリーン径:610μm)整粒して細粒剤を製造した。
Comparative Example 3
150 g of ascorbic acid, 12 g of thiamine nitrate, 3 g of chlorpheniramine maleate, 225 g of ibuprofen, 12 g of dihydrocodeine phosphate, 30 g of dL-methylephedrine hydrochloride, 38 g of anhydrous caffeine, D-mannitol (manufactured by Maniwa P: Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) ) After mixing 1030 g with Vertical Granulator VG-25 (manufactured by POWREC Co., Ltd.), adding 300 g of purified water and kneading, Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) 0.4 mm screen After extrusion granulation, the mixture was dried with a fluidized bed dryer WSG-5 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), and quadrocomill (Pauleck Co., Ltd., screen diameter: 610 μm) was sized to produce a fine granule.
試験例3
実施例13、14及び比較例3で製造した細粒剤1.0gをアルミヒートシール(0.012μm)に分包して加速条件(50℃ 1ヶ月)下での着色変化ΔEを色差計(SQ
2000:日本電色工業(株)製)で測定した。
外観変化を、次の評価基準で評価した結果を表3に示す。製造時の対する成分の安定性を残存率(%)で測定した結果を表4に示す。
Test example 3
1.0 g of the fine granules prepared in Examples 13 and 14 and Comparative Example 3 were packaged in an aluminum heat seal (0.012 μm), and the color change ΔE under acceleration conditions (50 ° C. for 1 month) was measured with a color difference meter ( SQ
2000: measured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.
Table 3 shows the results of evaluating the appearance change according to the following evaluation criteria. Table 4 shows the results of measuring the stability of the components with respect to the production rate by the residual ratio (%).
外観変化: − 変化なし
± 有意な変化を認めず
+ わずかに黄色
++ 黄色
+++ 褐色
Appearance change:-No change
± No significant change
+ Slightly yellow
++ yellow
+++ brown
本発明の細粒剤は、いずれも安定で外観変化も少なく着色も少なかった。更にアスコルビン酸、硝酸チアミンも安定であった。 All of the fine granules of the present invention were stable with little change in appearance and little coloring. Furthermore, ascorbic acid and thiamine nitrate were also stable.
実施例15
実施例1の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、カルメロースナトリウム(ECG−505:五徳薬品(株)製)、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−sol:旭化成工業(株)製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル:松谷化学工業(株)製)、クロスポピドン(コリドンCL:BASF武田(株)製)又は結晶セルロース・カルメロースナトリウム(アビセルRC−A591NF:旭化成工業(株)製)を用いて、同方法で顆粒剤を製造した。これらの顆粒剤は、50℃、75%RHに30日静置させても、いずれも安定で外観変化も少なく着色も少なかった。
Example 15
Instead of the low-substituted hydroxypropyl cellulose of Example 1, carmellose sodium (ECG-505: manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.), croscarmellose sodium (Ac-Di-sol: manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), carboxy Methyl starch sodium (Primogell: manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), crospovidone (Collidon CL: manufactured by BASF Takeda Co., Ltd.) or crystalline cellulose carmellose sodium (Avicel RC-A591NF: manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) And granules were produced in the same manner. Even when these granules were allowed to stand at 50 ° C. and 75% RH for 30 days, all of them were stable, little changed in appearance, and little colored.
比較例4
アスコルビン酸(100M:武田薬品工業(株)製)50g、パントテン酸カルシウム(アルプス薬品工業(株)製)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC LH31:信越化学(株)製)500g、D−マンニトール(マンニットP:東和化成工業(株)製)400gをバーチカルグラニュレーターVG−10(パウレック(株)製)で混合後、打錠機(RS−T15−S35:菊水製作所)を用いて径9mm、1錠250mgの錠剤を製造した。錠剤をアルミヒートシール(12μm)に入れて60℃、3日間静置保存した。錠剤の表面は黄色に変色していた。
Comparative Example 4
Ascorbic acid (100M: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) 50 g, calcium pantothenate (Alps Pharmaceutical Co., Ltd.) 50 g, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 500 g, After mixing 400 g of D-mannitol (Mannit P: manufactured by Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) with a vertical granulator VG-10 (Paulec Co., Ltd.), a tableting machine (RS-T15-S35: Kikusui Seisakusho) was used. A tablet with a diameter of 9 mm and one tablet of 250 mg was manufactured. The tablet was placed in an aluminum heat seal (12 μm) and stored at 60 ° C. for 3 days. The surface of the tablet turned yellow.
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