JP4832299B2 - キメラ癌モデル - Google Patents
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Description
トランスジェニック技術およびノックアウト技術は、実験動物(例えば、マウス)におけるヒト遺伝子変異のシミュレーションを可能にした。しかしながら、複数の遺伝子変異を含む複雑な疾患モデルを作製することは、1匹の動物において望ましい対立遺伝子の組み合わせを得るために種々の動物系を交配する必要性に起因して、時間のかかるプロセスである。それらの細胞の相当な数において複数の遺伝子変異を保有し、かつ疾患(例えば、癌)の傾向のあるような動物を、迅速に産生する必要性がある。
非ヒト哺乳動物胚性幹(ES)細胞において、上記ES細胞の多分化能を維持しながら2個よりも多くの遺伝子改変を作製することが可能であることが、発見された。加えて、組換えオンコジーンを含む胚性幹細胞が初期段階の胚の中へ注入された場合、結果として生じるキメラ哺乳動物は、有用なインビボ癌モデルであることが、発見された。本発明のこのようなキメラ動物は、上記キメラ動物の遺伝子改変された細胞に存在する遺伝子改変と同じ遺伝子改変を含む、従来のトランスジェニック動物を超える特定の利点を提供する。
(a)非ヒト哺乳動物ES細胞を提供する工程であって、その非ヒト哺乳動物ES細胞は、誘導性プロモーターに作動可能に連結された組換えオンコジーンと;上記ES細胞由来の細胞を含む哺乳動物に、上記ES細胞由来の細胞を含まない哺乳動物よりも強い、癌に対する感受性を持たせる遺伝子変異とを含む、ゲノムを含む、工程;
(b)上記ES細胞を宿主非ヒト哺乳動物の胚の中へ(例えば、注入により)導入し、それにより、操作された胚を作製する工程、および
(c)上記操作された胚を代理母の中へ移植する工程、
を包含する。
本発明は、疾患の発症(例えば、腫瘍の発生)における所定のタンパク質の役割、遺伝子変異の状況依存性発癌能、器官の発達(生存を含む)における所定のタンパク質の毒性を研究する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの方法において有用である細胞(例えば、ゲノム中に2つよりも多くの(例えば、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つの)組換え型(すなわち、自然に起こらない)遺伝子改変を有する、ES細胞)を特徴とする。本発明はまた、キメラ非ヒト哺乳動物を特徴とし、そのキメラ非ヒト哺乳動物の細胞の一部は、その哺乳動物における他の細胞とは遺伝的に異なり、そしてそのようなES細胞に由来する。この動物は、上記ES細胞が注入された、多細胞の初期段階の胚(例えば、胚盤胞)より産生される。好ましい実施形態において、上記キメラ動物は、疾患易発性(disease−prone)であり、そして疾患(例えば、癌)を発症する。上記ES細胞およびそのES細胞が中に注入される胚盤胞が同じ動物系に由来する場合、そのキメラ哺乳動物はまた、モザイク動物とも呼ばれる。上記のES細胞注入方法に加え、モザイク動物はまた、望まれる遺伝子要素を含むウイルス構築物に感染している胚からも発生し得る。
本発明のES細胞系統は、そのゲノム中に2つよりも多くの組換え型遺伝子改変を含む。上記ES細胞系統は、2つよりも多くの核酸構築物をES細胞中に同時または順に導入することにより樹立され得、各々の構築物は、宿主ゲノムの遺伝子改変を引き起こす1つ以上の遺伝子エレメントを含み得る。これらの遺伝子エレメントはまた、1つの単一ベクター(例えば、BACベクター、PACベクター、YACベクターまたはMACベクター)の中に挿入され得る。
本明細書で使用される場合、「キメラ(キメラの)」とは、個体発生に関するキメラを意味する。したがって、キメラ非ヒト哺乳動物は、少なくとも1つの遺伝子改変ES細胞が注入または凝集した多細胞胚から、直接的に成長した(すなわち、発生した)動物である。本発明のキメラ非ヒト哺乳動物は、異種移植片(例えば、別の動物からの器官移植片、組織移植片、または腫瘍移植片)を受けた、形態学的に発生した動物と区別されるべきである。
本発明のキメラ動物およびその動物由来の疾患細胞は、特定の疾患(例えば、癌)のイニシエーション、進行、維持、退縮、最小残存疾患、再発、または他の任意の発生段階を描写するために使用され得る。それらはまた、薬物標的の同定、標的の確認、および薬物開発の間の効力試験のために使用され得る。
本発明のキメラ癌モデルは、任意の遺伝子の発癌能を検査するため、および新規な癌関連遺伝子を同定するために、使用され得る。例えば、候補オンコジーンおよび内因性の腫瘍サプレッサ遺伝子(または上記腫瘍サプレッサ遺伝子を標的とするRNAi構築物)のヌル変異が、ES細胞の中に共導入され得る。上記ヌル変異のみを含むES細胞由来の対照動物における癌と比較して、結果としてキメラ動物における上記ES細胞由来の癌の高い発生率または短い潜伏期間は、上記候補遺伝子がオンコジーンであることを示す。
本発明のキメラ動物はまた、診断のための代理バイオマーカーを同定するため、または非ヒト動物(例えば、マウス、ラット、または非ヒト霊長類)における疾患の進行を追跡するために、使用され得る。上記バイオマーカーは、疾患を発症したキメラ動物の発現プロフィールと、上記疾患を発症していないキメラ動物の発現プロフィールとの間の差に基づいて同定され得る。上記動物からの血液、尿または他の体液は、上記疾患の発生、維持、進行または退縮の間に上記疾患組織から循環の中にどのバイオマーカーが放出されるかを決定するために、ELISAまたは他のアッセイを用いて試験され得る。このような診断は、上記バイオマーカーの発現レベルまたは活性レベルの検出を含み得、対照と比較して異常に高いレベル(例えば、すくなくとも約50%、100%、150%、200%、250%、または300%高い)は、異常な状態を示している。これらのバイオマーカーは、疾患治療後の疾患退縮の後において、特に臨床的に有用である。これらのバイオマーカーはまた、任意の疾患治療の毒性を評価するために、臨床的に使用され得る。
本発明のキメラ動物は、疾患を処置するための治療剤をスクリーニングするために使用され得る。このような方法の1つは、癌を発症した動物へ候補化合物を投与する工程を包含する。次に、その癌に対する上記化合物の効果が、少しでもある場合は、観察され得る。例えば、腫瘍の大きさ、転移、または新脈管形成が測定され得る。あるいは、上記癌のためのバイオマーカーの発現レベルまたは活性レベルに対する上記化合物の効果が、観察され得る。
器官の生存または機能のために重要な遺伝子を同定するために、候補遺伝子において遺伝子改変を有する細胞を含む器官における再生を評価し得る。候補遺伝子の遺伝子改変が、誘導可能な機構を介して上記候補遺伝子の発現が阻害または刺激されるようにES細胞系統の中へ導入され得る。結果生じるキメラ動物において、そのキメラ細胞における上記候補遺伝子の発現は、誘導物質分子により誘導され得るか、またはRNA干渉により阻害され得る。誘導または阻害の際に、キメラ現象の程度は器官において変わり得る。例えば、候補遺伝子の発現の誘導の後に、肝臓においてキメラ細胞の割合は変化し得る。上記候補遺伝子産物の欠失または過剰発現が肝細胞の生存に対して有害である場合、キメラ細胞は誘導によって死に、そして肝臓におけるキメラ現象は減少する。
いくつかの実施形態において、腫瘍形成に関して、このようなES細胞の分化能がインビボにおいて研究され得る。特定の遺伝子改変を含むES細胞由来の細胞を有するキメラ動物は、特定の組織において腫瘍を発生させるより強い傾向があり得る。従って、上記キメラ動物の種々の組織における腫瘍の発生を比較することによって、どの遺伝子改変がどの組織において優先的に腫瘍を引き起こすかについての洞察を提供する。
本発明のキメラ動物は、腫瘍形成に対する細胞/細胞相互作用の寄与を研究するために使用され得る。上記細胞/細胞相互作用は、種々の遺伝子改変を有するES細胞由来の、または2つの異なる源由来の細胞(例えば、上記導入されたES細胞および上記宿主胚盤胞細胞)からの、種々の遺伝的バックグラウンドを有する細胞を含み得る。
本発明のキメラ動物は、遺伝子エレメント(例えば、細胞の中に導入された遺伝子(例えば、誘導性オンコジーン)、過剰発現された内因性の遺伝子、内因性の遺伝子(例えば、腫瘍サプレッサ遺伝子)に対するRNAi構築物、内因性の遺伝子をノックアウトする構築物など)の毒性を定量的に測定するために使用され得る。これを実施するために、その試験遺伝子エレメントを含むES細胞が注入されている宿主胚盤胞からキメラ動物が産生され得、ここで、上記宿主胚盤胞自体はこの試験遺伝子エレメントを含まない。次に、上記動物のキメラ現象を、対照動物(例えば、上記遺伝子エレメントを含まない対照ES細胞を含んで発達したキメラ動物、または同じES細胞を含んで発達したが、それらの細胞またはそれらの子孫における上記試験遺伝子エレメントは発現(例えば、誘導)されないキメラ動物)と比較し得る。より低いキメラ現象の程度は、上記試験遺伝子エレメントが発生に対して負に影響することを示す。より高いキメラ現象の程度は、その逆を示す。
本発明のキメラ動物は、癌関連遺伝子を同定するためにMaSSスクリーニングにおいて使用され得る。通常、MaSSスクリーニングは:
(a)腫瘍形成能が誘導性オンコジーンの発現に依存する細胞を、上記オンコジーンの発現が誘導されない条件下で維持する工程;
(b)上記細胞の中に、その細胞のゲノム中に組み込む核酸分子(例えば、レトロウイルス)を導入することにより、その核酸分子が組み込んだ位置をタグ化する工程;
(c)上記核酸分子の組み込みにより、腫瘍形成能が誘導されている細胞を同定する工程;および
(d)上記組み込まれた核酸分子によりタグ化されている遺伝子を同定する工程
を包含する。MaSSスクリーニングの実施のための方法と材料は、WO 02/079419に記載される。
本発明は、以下の実施例により、さらに例示される。この実施例は、例示的な目的のみのために提供され、そしてこの実施例は、決して本発明の範囲または内容を限定するものとして解釈されるべきではない。
肺癌におけるHER2/neuの過剰発現の頻度は、ほとんどの場合は、非小細胞肺癌において研究された。そしてその報告されたHER2/neuの過剰発現の頻度は、5%〜59%の範囲である。HER2/neu陽性腫瘍を有する患者の生存期間は、有意に短い。HER2/neuの過剰発現はまた、肺の腫瘍細胞系統における腫瘍形成能に対して寄与することが示しされた。例えば、Hirschら、Lung Cancer 36:263−4(2002);およびGatzemeierら、Annals of Oncology 15:19−27(2004)を参照のこと。しかしながら、抗HER2/neu抗体(トラスツズマブまたはHERCEPTIN(登録商標))は、ヒトにおけるHER2陽性の非小細胞肺癌の処置において、有効ではないようである。上記のGatzemeierらを参照のこと。
Ink4aホモ接合性ヌルES細胞を、別々のフラグメントとした、以下の4つの構築物で共トランスフェクトした:MMTV−rtTA、TetO−Her2V664Eneu、TetO−ルシフェラーゼおよびPGK−プロマイシン。プロマイシン耐性細胞を、PCRおよびサザンブロットにより遺伝子型決定した。ES細胞における上記オンコジーンの誘導能を、ノーザンブロットにより分析した。上記トランスフェクトされたES細胞をC57BL/6胚盤胞の中に注入し、それを妊娠のために偽妊娠させたメスのマウスの中に移植し、上記キメラマウスの出生をもたらした。
提供する。
Ink4aホモ接合性ヌルES細胞を、別々のフラグメントとした、以下の4つの構築物で共トランスフェクトした:MMTV−rtTA、TetO−K−RASG12V、TetO−ルシフェラーゼおよびPGK−プロマイシン。プロマイシン耐性細胞を、PCRおよびサザンブロットにより遺伝子型決定した。ES細胞における上記オンコジーンの誘導能を、ノーザンブロットにより分析した。上記トランスフェクトされたES細胞を、C57BL/6胚盤胞の中に注入し、それを妊娠のために、偽妊娠させたメスのマウスの中に移植して、上記キメラマウスの出生をもたらした。
Ink4aホモ接合性ヌルES細胞を、別々のフラグメントとした、以下の4つの構築物で共トランスフェクトした:CCSP−rtTA、TetO−K−RASG12V、TetO−ルシフェラーゼおよびPGK−プロマイシン。プロマイシン耐性細胞を、PCRおよびサザンブロットにより遺伝子型決定した。ES細胞における上記オンコジーンの誘導能を、ノーザンブロットにより分析した。上記トランスフェクトされたES細胞をC57BL/6胚盤胞の中に注入し、それを妊娠のために、偽妊娠させたメスのマウスの中に移植し、上記キメラマウスの出生をもたらした。
Claims (8)
- キメラマウス癌モデルを作製するための方法であって、
(a)腫瘍サプレッサ遺伝子を欠失または不活性化する変異を含むマウス胚性幹細胞を提供する工程;
(b)該マウス胚性幹細胞を、(i)活性がトランスアクチベーターに依存する応答エレメントを含む誘導性プロモーターに作動可能に連結されている組換えオンコジーンを含む第1のベクター、および(ii)組織特異的プロモーターに作動可能に連結されている該トランスアクチベーター遺伝子をコードする第2のベクターでトランスフェクトする工程;
(c)該マウス胚性幹細胞をマウス胚に注入する工程;および
(d)該胚をマウス代理母の中へ移入する工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記組換えオンコジーンは、K−RAS、H−RAS、N−RAS、EGFR、MDM2、RhoC、AKT1、AKT2、c−myc、n−myc、β−カテニン、PDGF、C−MET、PI3K−CA、CDK4、サイクリンB1、サイクリンD1、エストロゲンレセプター遺伝子、プロゲステロンレセプター遺伝子、Her2、ErbB1、ErbB3、ErbB4、TGFα、TGF−β、ras−GAP、Shc、Nck、Src、Yes、Fyn、Wnt、Bcl2 、PyV MT、およびSV40 LTからなる群より選択される、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記組換えオンコジーンは、HER2、K−RAS、またはEGFRである、方法。
- 前記変異が、Rb、P53、INK4a、PTEN、LATS、Apaf1、Caspase 8、APC、DPC4、KLF6、GSTP1、ELAC2/HPC2またはNKX3.1、ATM、CHK2、ATR、BRCA1、BRCA2、MSH2、MSH6、PMS2、Ku70、Ku80、DNA/PK、XRCC4またはMLH1、NF1、NF2、APC、WT、Patched、およびFHITからなる群より選択される腫瘍サプレッサヌル対立遺伝子の対
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記腫瘍サプレッサヌル対立遺伝子の対がInk4aヌル対立遺伝子の対である、請求項4に記載の方法。
- 前記誘導性プロモーターがTetOプロモーターである、請求項1に記載の方法。
- 組織特異的プロモーターに作動可能に連結されている前記トランスアクチベーター遺伝子がMMTV−rtTAまたはCCSP−rtTAである、請求項1に記載の方法。
- 請求項1〜7のうちのいずれか1項に記載の方法により作製された、キメラマウス。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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