JP4823906B2 - 多光子顕微鏡観察、分光法、および内視鏡観察などの生物学的用途のための光ファイバー送集光システム - Google Patents
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Description
本発明は、多光子励起を光学生検針、内視鏡および顕微鏡と共に利用することに関する。
多くの重要な生物学的機能は、固有の蛍光性を有する生体分子および組織構造によって調整または達成される。したがって、スペクトルおよび組織蛍光発光を測定および位置特定することによって重要な生物学的事象を診断および検査できる可能性がある。ヒトおよび畜産動物などの大型生物の内部過程および内部構造をインビボで観察するためには、体腔または固形組織さえも貫通する内視鏡検査が必要と考えられる。
本発明のひとつの局面は、植物または動物の特定組織内の疾患を検出する方法に関する。この方法は、特定の植物または動物の組織の非線形または多光子の同時活性化を促進するため、ファイバーからの照射の少なくとも1つの出力パルスを送達するのに有効な条件下で、少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して照射の少なくとも1つの入力パルスを誘導することにより特定の植物または動物の組織を活性化する段階を含む。本明細書において「非線形の活性化」という用語は、蛍光をもたらし得るまたはもたらし得ない任意の非線形多光子吸収過程、および、第二高調波発生など任意の非線形散乱を意味する。本明細書において「非線形信号」という用語は、(1)非線形多光子吸収過程で生成される蛍光、(2)非線形散乱、および/または(3)非線形多光子吸収過程で生成される非蛍光信号を意味する。第二高調波(「SH」)光を逆方向に集光することは、逆方向伝播するSHを直接生成できる、コラーゲンなど特定の構造により可能である(参照によりその全部が本明細書に組み入れられる、Zipfel et al., PNAS 100(12):7075 (2003))。順方向SHも、組織により(線形に)後方散乱させ、集光ファイバーで収集することができる。生成された信号(蛍光信号および/または非線形散乱信号)は、送光ファイバーおよび/または補助集光ファイバーを介して回収され、次に、特定の植物または動物の健常組織を励起させることにより放射される信号と比較される。2つの信号に何らかの差がある場合は疾患の可能性が示唆される。少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーは、開口数が約0.2以上である。
本発明のひとつの局面は、植物または動物の特定組織内の疾患を検出する方法に関する。この方法は、照射の少なくとも1つの出力パルスを送達すること、ならびに、特定の植物組織または動物組織の同時多光子励起を促進し、且つ、固有組織蛍光、添加されたコントラスト増強蛍光体もしくは蛍光性薬品が発する蛍光、および/または第二高調波などの非線形散乱信号を生成することに有効な条件下で、少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して照射の少なくとも1つの入力パルスを誘導することにより特定の植物組織または動物組織を活性化する段階を含む。次にこれらの信号を、活性化の段階の実施に用いたものと同じ条件下で特定の植物または動物の健常組織を励起させることにより放射された信号と比較する。信号が、同じ条件下で特定の植物または動物の健常組織を活性化させることにより放射された信号と異なる植物または動物の特定の組織は、疾患の可能性があるものとして同定される。少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーは、開口数が0.2以上である。
式中、n1およびn2はそれぞれコアおよびクラッドの有効屈折率である。本発明の別の局面は、植物または動物の特定の組織の内部領域の画像を生成する方法に関する。この方法は、植物または動物の特定の組織の内部領域の同時多光子活性化を促進し、且つ、固有蛍光、添加されたコントラスト増強蛍光体が発する蛍光、および/または非線形散乱信号を生成するため、ファイバーからの照射の少なくとも1つの出力パルスを送達するのに有効な条件下で、少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して照射の少なくとも1つの入力パルスを誘導することにより特定の植物組織または動物組織を活性化する段階を含む。ファイバーにより送達される活性化照射を走査し、且つ、生成される信号を照明位置と時間的に相互に関連させることにより、ラスター走査像を作成することができる。少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーは、開口数が0.2以上である。照射の少なくとも1つの入力パルスは、約10〜約1,000フェムト秒のパルス幅であってもよい。
式中、λabsは吸収体の短い波長、λ1およびλ2はレーザー入射光の各波長である。
:
式中、
τはパルス持続時間、
fは反復速度、
P0は入射レーザーの平均パワー、
δは光子吸収断面積、
hは2π×プランク定数、
cは光速、
Aは集光レンズの開口数
である。ただし、蛍光放射はパルス反復周波数を蛍光寿命の逆数まで増加することによって増強できる。これは典型的に次式で表される:
比較として、1光子の蛍光飽和は約3 mWの入射光パワーで生じる。
実施例1 - 大口径微細構造ファイバーを介したナノジュールフェムト秒パルスの送達
この実施例では、大口径MFを介したフェムト秒パルスの送達を示す。格子型前置補償器で負にプリチャープした100 fsの入力パルスを、コア径15μmおよび25μmのMFにカップリングした。基本モードの励起は容易に達成され、且つ、ファイバーをきつく曲げたときにも高次モードへのカップリングはわずかしか観察されなかった。同様の条件下で、標準的なSMFが送達したパルスは、MFが送達したパルスより10倍以上長かった。
Claims (61)
- 以下の段階を含む、レーザー照射源、光ファイバーおよび画像検出装置を含む画像生成装置により、標的の画像を生成する方法:
レーザー照射源が、単一モードの様式で機能する少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して光学的照射の少なくとも1つの入力パルスを標的に誘導する段階であって、該少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーの開口数が0.2以上であり、該少なくとも1つの入力パルスは標的の非線形活性化を引き起こし、該標的は非線形活性化に応じて少なくとも1つの非線形信号を放射する、段階;
画像検出装置が、内部領域の画像を生成するのに有効な条件下で少なくとも1つの非線形信号を収集する段階;および
画像生成装置が、光学的に非線形活性化された画像を生成する段階。 - 誘導が、大口径ステップインデックスファイバーである大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項1記載の方法。
- 誘導が、エア中のシリカロッドを含む大口径ステップインデックスファイバーを用いて実施される、請求項2記載の方法。
- 誘導が、ファイバーからの照射の出力パルスを送達するための焦点ボリュームを減少させるのに有効な焦点合わせ装置と末端で連結されている大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項1記載の方法。
- 誘導が、レンズまたはレンズシステムを含む焦点合わせ装置と末端で連結されている大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項4記載の方法。
- 誘導が、走査装置が照射の出力パルスの非線形活性化焦点ボリュームを走査することを可能にするのに有効な条件下で、走査装置と末端で連結されている大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施され、これにより、画像生成技術を用いて画像を生成することを可能にする、請求項1記載の方法。
- 画像生成技術が、レーザー走査撮像を含む、請求項6記載の方法。
- 少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーが、標的の表面と並置される、請求項1記載の方法。
- 活性化する段階の前に、少なくとも1つの光活性剤で標的が処理されている、請求項1記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、レーザーにより生成される、請求項1記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、モード同期レーザーであるレーザーにより生成される、請求項1記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、約10〜約1,000フェムト秒のパルス幅である、請求項1記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、負にプリチャープされる、請求項1記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、分散補償法を用いて負にプリチャープされる、請求項13記載の方法。
- 分散補償法が、格子型前置補償器を用いて照射の少なくとも1つの入力パルスを回折格子対に2回通過させる段階を含む、請求項14記載の方法。
- 誘導が、内視鏡に連結されている少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項1記載の方法。
- 誘導が、大口径微細構造マルチモード光ファイバーの束である少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1つの非線形信号が、非線形多光子吸収過程で生成される蛍光、非線形散乱、および非線形多光子吸収過程で生成される非蛍光信号からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 誘導が、照射の少なくとも1つの出力パルスを多光子顕微鏡に送達することを可能にするのに有効な条件下で多光子顕微鏡に連結されている大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項1記載の方法。
- 以下の段階を含む、レーザー照射源および光ファイバーを含む非線形光学信号検出装置により、標的からの少なくとも1つの非線形光学信号を検出する方法:
レーザー照射源が、標的付近の先端で終結する、単一モードの様式で機能する少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して標的に光学的照射を行う段階であって、該照射が標的内の分子の非線形活性化を引き起こし、その結果として標的が少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーの先端付近で少なくとも1つの非線形光学信号を放射し、該照射が単一モードの様式で機能する少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して照射の少なくとも1つの入力パルスを誘導することを含み、かつ、該少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーの開口数が0.2以上である、段階;および
非線形光学信号検出装置が、標的から放射される少なくとも1つの非線形信号を検出する段階。 - 照射が、大口径ステップインデックスファイバーである大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項20記載の方法。
- 照射が、エア中のシリカロッドを含む大口径ステップインデックスファイバーを用いて実施される、請求項21記載の方法。
- 照射が、大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施され、該大口径微細構造マルチモード光ファイバーの先端が焦点合わせ装置と末端で連結されており、該焦点合わせ装置がファイバーからの照射の出力パルスを送達するために焦点ボリュームを減少させるのに有効である、請求項20記載の方法。
- 照射が、大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施され、該大口径微細構造マルチモード光ファイバーの先端が、レンズまたはレンズシステムを含む焦点合わせ装置と末端で連結されている、請求項23記載の方法。
- 照射が、大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施され、該大口径微細構造マルチモード光ファイバーの先端が、走査装置が照射の出力パルスの非線形活性化焦点ボリュームを走査することを可能にするのに有効な条件下で、走査装置と末端で連結されており、これにより、画像生成技術を用いて標的の画像を生成することを可能にする、請求項20記載の方法。
- 画像生成技術が、レーザー走査撮像を含む、請求項25記載の方法。
- 照射が、内視鏡に連結されている少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項20記載の方法。
- 照射段階の前に、少なくとも1つの光活性剤で標的が処理されている、請求項20記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、レーザーにより生成される、請求項20記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、モード同期レーザーであるレーザーにより生成される、請求項29記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、約10〜約1,000フェムト秒のパルス幅である、請求項20記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、負にプリチャープされる、請求項20記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、分散補償法を用いて負にプリチャープされる、請求項32記載の方法。
- 分散補償法が、格子型前置補償器を用いて照射の少なくとも1つの入力パルスを回折格子対に2回通過させる段階を含む、請求項33記載の方法。
- 以下の段階をさらに含む、請求項20記載の方法:
照射段階の後に、標的における、標的または薬物の蛍光励起および発光スペクトルと、光度と、蛍光寿命と、時間的変動とを検出する段階。 - 標的が、照射光の第二高調波および第三高調波を生成する能力を有する、請求項20記載の方法。
- 照射が、照射の少なくとも1つの出力パルスを多光子顕微鏡に送達することを可能にするのに有効な条件下で多光子顕微鏡に連結されている大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項20記載の方法。
- 以下の段階を含む、レーザー照射源および光ファイバーを含む非線形活性化信号検出装置により、貫通可能な物体内で少なくとも1つの非線形活性化信号を検出および位置特定する方法:
レーザー照射源が、貫通可能な物体の内部領域付近の先端で終結する、単一モードの様式で機能する少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して貫通可能な物体の内部領域に照射を行う段階であって、該照射が内部領域内の分子の非線形活性化を引き起こし、その結果として物体が少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーの先端付近で少なくとも1つの非線形信号を放射し、該照射が単一モードの様式で機能する少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して照射の少なくとも1つの入力パルスを誘導することを含み、該少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーの開口数が0.2以上である、段階;および
非線形活性化信号検出装置が、物体から放射され、少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを介して伝播された少なくとも1つの非線形活性化信号を検出する段階。 - 照射が、大口径ステップインデックスファイバーである大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項38記載の方法。
- 照射が、エア中のシリカロッドを含む大口径ステップインデックスファイバーを用いて実施される、請求項39記載の方法。
- 照射が、大口径ステップインデックスファイバーを用いて実施され、該大口径微細構造マルチモード光ファイバーの先端が焦点合わせ装置と末端で連結されており、該焦点合わせ装置がファイバーからの照射の出力パルスを送達するために焦点ボリュームを減少させるのに有効である、請求項38記載の方法。
- 照射が、大口径ステップインデックスファイバーを用いて実施され、該大口径微細構造マルチモード光ファイバーの先端が焦点合わせ装置と末端で連結されており、該焦点合わせ装置がレンズまたはレンズシステムを含む、請求項41記載の方法。
- 照射が、走査装置が照射の出力パルスの非線形活性化焦点ボリュームを走査することを可能にするのに有効な条件下で、走査装置と末端で連結されている大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施され、これにより、画像生成技術を用いて内部領域の画像を生成することを可能にする、請求項38記載の方法。
- 画像生成技術が、レーザー走査撮像を含む、請求項43記載の方法。
- 少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーが、貫通可能な物体内に挿入される、請求項38記載の方法。
- 以下の段階をさらに含む、請求項38記載の方法:照射段階の後に貫通可能な物体の該領域の画像を生成する段階。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、レーザーにより生成される、請求項38記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、モード同期レーザーであるレーザーにより生成される、請求項47記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、約10〜約1,000フェムト秒のパルス幅である、請求項38記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、負にプリチャープされる、請求項38記載の方法。
- 照射の少なくとも1つの入力パルスが、分散補償法を用いて負にプリチャープされる、請求項50記載の方法。
- 分散補償法が、格子型前置補償器を用いて照射の少なくとも1つの入力パルスを回折格子対に2回通過させる段階を含む、請求項51記載の方法。
- 少なくとも1つの非線形信号が、非線形多光子吸収過程で生成される蛍光、非線形散乱、および非線形多光子吸収過程で生成される非蛍光信号からなる群より選択される、請求項38記載の方法。
- 照射が、照射の少なくとも1つの出力パルスを多光子顕微鏡に送達することを可能にするのに有効な条件下で多光子顕微鏡に連結されている大口径微細構造マルチモード光ファイバーを用いて実施される、請求項38記載の方法。
- 以下の段階をさらに含む、請求項38記載の方法:
照射段階の後に、物体の内部領域における、物体または薬物の蛍光励起および発光スペクトルと、光度と、蛍光寿命と、時間的変動とを検出する段階。 - 貫通可能な物体が、非液状物質および液状物質からなる群より選択される、請求項38記載の方法。
- 貫通可能な物体が、食品、天然ポリマー構造、合成ポリマー構造、多孔性媒質、および薬剤候補からなる群より選択される、請求項38記載の方法。
- 以下を含む、光ファイバー標的照射および非線形活性化光学信号収集システム:
フェムト秒もしくはピコ秒パルスを含む光学出力を有するレーザー照射源;
入力部で出力パルスを受け取るためにレーザーに光学的にカップリングされた、レーザーからの光学パルスに負の分散を印加する光学パルス分散前置補償装置;および
入力部で負に分散したパルスを受け取るために分散前置補償装置の出力に光学的にカップリングされた、実質的に単一モードの様式でのみ機能し、0.2以上の開口数を有する少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーを含む光透過媒質であって、該少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーが標的の照射と標的からの非線形活性化光学信号の両方を伝播する、光透過媒質。 - 分散前置補償装置が、大口径微細構造マルチモード光ファイバーによって生じる正の分散の量に少なくとも等しい量の負の分散を生成するのに十分な距離だけ離れたマルチパス格子対を含む、請求項58記載のシステム。
- 少なくとも1つの大口径微細構造マルチモード光ファイバーの出力に光学的にカップリングした光学入力を有する顕微鏡をさらに含む、請求項58記載のシステム。
- 顕微鏡がレーザー走査多光子顕微鏡である、請求項60記載のシステム。
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