JP4813469B2

JP4813469B2 - 置換されたプロパンホスフィン酸誘導体

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Publication number: JP4813469B2
Application number: JP2007515639A
Authority: JP
Inventors: ヨン・ミー・チョイ−スレデスキ; ジュリアン・レヴェル; グレゴリー・バーナード・ポーリ; マーク・チェカイ; アラン・ジョン・コリス; ロイ・ヴァズ
Original assignee: アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2025-06-03
Also published as: EP1765850B1; EP1765850A1; ES2355920T3; US20120208784A1; DE602005025122D1; WO2005118618A1; US8183231B2; AR049199A1; US8828974B2; ATE490263T1; JP2008503448A; US20070060502A1

Description

本発明は、一連の置換された3-アミノプロパンホスフィン酸誘導体に関する。より詳しくは、本発明は、一連の3-アミノ-ペプチジル-2-ヒドロキシプロパン-シクロヘキシルメチルホスフィン酸誘導体に関する。また、本発明は、これらの化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は生体内で生物学的に活性化合物に変換されるため、特に中枢神経系と関連する疾患を含む種々の疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。

米国特許第5,190,933号は、認知及び記憶障害、不安及びうつ病を含む種々の障害の治療において治療上の有用性を有するある種の置換されたプロパンホスフィン酸化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物では生体吸収に乏しいという問題がある。また、ビスホスホネートのようなある種の化合物は胃腸管からの吸収に乏しいことが文献で報告されている。実際、経口用量の１パーセントしか吸収されない。その結果、これらのビスホスホネートの一連のペプチジルプロドラッグが製造され、薬物吸収を改善することが示された。Ezra, et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3641参照。

また、小腸にあるヒトペプチドトランスポータ、hPepT1は、とりわけ、薬物又はモデル薬物をジペプチドに結合することによってそれらの吸収を高めるのに利用できることが報告されている。また、ヒドロキシ基を含むモデル薬物にジペプチドを結合する合成プロトコールが示唆されている。Friedrichsen et al., Eur. J. Pharm. 2001, 14, 13参照。
国際公開第WO99/51613号は、リン含有医薬のプロドラッグを開示している。その中に開示された化合物は、少なくとも2つの官能性部分を有するホスホネート、ホスフィネート又はホスホリル官能基から誘導される。これらの化合物は、親薬物と比較して高められた生物学的利用能又は他の薬物動態学的性能を示すものとして特許請求されている。
本明細書に記載された文献の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

しかしながら、上記のプロパンホスフィン酸化合物のプロドラッグが同じように製造することができることについて、文献では例も報告されていない。さらに、ペプチジルプロドラッグ、特に3-アミノ-2-ヒドロキシプロパンホスフィン酸化合物のモノ-、ジ-及びトリ-ペプチジル誘導体が、改善された生体吸収性を提供できることについても報告されていない。
従って、親化合物と比較して改善された生物学的利用能を示す一連の3-アミノ-ペプチジル-2-ヒドロキシプロパン-シクロヘキシルメチルホスフィン酸誘導体を提供することが本発明の目的である。

また、本明細書に開示された3-アミノ-ペプチジル-2-ヒドロキシプロパン-シクロヘキシルメチルホスフィン酸誘導体の製造方法を提供することが、本発明の目的である。
本発明の別の目的及び適用可能な、さらなる範囲は、以下の詳述から明らかとなる。

従って、本発明によれば化合物、前記化合物の鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体が提供され、前記化合物は、式Ｉ：

(式中：
Rは、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキルC_1-4アルキル、アリールC_1-4アルキル又は式C_nH_xF_yのフルオロアルキルであり、ここにおいて、nは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてx及びyの合計は2n+1であり；
R₁は、水素又はヒドロキシであり；
P₁及びP₂は、同一又は異なり、そして互いに独立して結合、Gly、D-又はL-Ala、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、Tyr、Val、Nva、Nle、Sar、Ser、bAla、bVal、Met、Orn、Thr、Cys、His、Arg、Asp、Glu、Asn及びGlnからなる群より選ばれ；そして
P₃は、Gly、D-又はL-Ala、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、Tyr、Val、Nva、Nle、Sar、Ser、bAla、bVal、Met、Orn、Thr、Cys、His、Arg、Asp、Glu、Asn及びGlnである)に示した一般構造を有する。

本発明の化合物は、医薬組成物に処方することができ、そしてうつ病、双極性障害、不安障害、精神医学的症状、認知障害又は記憶障害及び統合失調症を含む種々の疾患状態の治療に有用であるが、これらに限定されるわけではない。

〔発明の詳述〕
本明細書に使用する用語は、以下の意味を有する。
本明細書に使用するように、「C_1-8アルキル」なる語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル基を含む。格別なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル基及びtert-ブチル、等である。

本明細書に使用するように、「C_3-8シクロアルキル」なる語句は、置換された又は非置換の3〜8員環式脂肪族化合物を意味する。具体的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
本明細書に使用するように、「C_3-8シクロアルキルC_1-4アルキル」なる語句は、シクロアルキルが本明細書に定義されたC_1-4アルキルにさらに結合していること意味する。代表的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、等が含まれる。

本明細書に使用するように、「式C_nH_xF_yのフルオロアルキル、ここにおいて、nは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてx及びyの合計は2n+1である」なる語句は、前記アルキル基中の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたことを意味する。具体的な例としては、モノ-、ジ-及びトリフルオロメチル、モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-、ヘキサ-及びヘプタフルオロプロピル、並びにモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-、ヘキサ-、ヘプタ-、オクタ-及びノナフルオロブチル基が含まれる。

本明細書に使用するように、「アリール」なる語句は、置換された又は非置換のフェニル又はナフチルを意味する。置換されたフェニル又はナフチルの具体的な例としては、o-、p-、m-トリル、1,2-、1,3-、1,4-キシリル、1-メチルナフチル、2-メチルナフチル、等が含まれる。また、「置換されたフェニル」又は「置換されたナフチル」には、さらに本明細書に定義された可能な置換基のいずれか、又は当分野で知られているものが含まれる
。

本明細書に使用するように、「アリールC_1-4アルキル」なる語句は、アリールが本明細書に定義されたC_1-4アルキルにさらに結合していることを意味する。代表的な例としては、ベンジル、フェニルエチル、2-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、等が含まれる。

本明細書に使用するように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、及びヒトのような霊長類を意味する。
本明細書に使用するように、「医薬上許容しうる担体」なる語句は、医薬組成物、すなわち患者に投与可能な剤形を形成できるようにするため本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤又は他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される医薬上許容しうるオイルである。

本明細書に使用する用語「医薬上許容しうる塩」は、医薬の製造に使用することができる本発明の化合物の塩を意味する。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適した医薬上許容しうる塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、ケイ皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸といったような医薬上許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムといったような酸金属塩を形成することもできる。また、このようにして形成された塩は、一又は二酸塩のいずれかで存在することができ、そして実質的に無水で存在することができ又は水和していてもよい。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬上許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドで形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。

本明細書に使用するように、「プロドラッグ」なる用語は、当分野で一般に認められた意味を有する。そのような定義には、哺乳類の系のような生体系によって代謝されるか又は化学的に変換された時に薬理活性物質に転換される薬理学上不活性な化学物質が含まれる。

「立体異性体」なる語句は、空間における原子の配向のみ異なる個々の分子の全ての異性体に使用される一般用語である。典型的に、通常、少なくとも１つの不斉中心のために形成される鏡像異性体(エナンチオマー)が含まれる。本発明の化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在することができ、ある種の個々の分子は幾何異性体(シス／トランス)として存在することもできる。同様に、本発明のある種の化合物は、急速な平衡状態にある2つ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在することができ、一般に互変異性体として知られている。互変異性体の代表的な例としては、ケト-エノール互変異性体、フェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン-エナミン互変異性体、等が含まれる。全てのこのような異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。

本明細書に使用する「溶媒和物」なる用語は、溶質イオン又は分子と１つまたはそれ以上の溶媒分子とからなる集合体を意味する。同様に、水和物は１つまたはそれ以上の水分子を伴う溶質イオン又は分子を意味する。

広義に「置換された」なる用語は、有機化合物の全ての許される置換基を含むものとする。本明細書に開示された特定の実施態様のいくつかにおいて、「置換された」なる用語は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_1-6パーフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、-CO₂H、エステル、アミド、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆チオアルキル、C₁-C₆パーフルオロアルコキシ、-NH₂、Cl、Br、I、F、-NH低級アルキル、及び-N(低級アルキル)₂からなる群より独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、当業者に知られている他の適切な置換基もすべてこれらの実施態様に使用することができる。

「治療上有効量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効な化合物の量を意味する。
「治療」なる用語は、(i) 疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいが、かかっているとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防する；(ii)疾患、障害又は状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させる；及び(iii) 疾患、障害又は状態を緩和する、すなわち、疾患、障害及び／又は状態を後退させることである。特に明記しない限り、本発明の化合物の製造に使用されるα-アミノ酸は、そのL-配置であることが好ましいが；しかしながら、式Ｉの化合物に使用されるアミノ酸は、D-若しくはL-配置のいずれかであることができ、又はラセミ混合物を含むD-及びL-異性体の混合物であることができるものとし、それは以下の発明の詳述からより明らかとなる。α‐アミノ酸について認められた略語を表１に記載する。

従って、本発明の実施によれば化合物、前記化合物の鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体が提供され、前記化合物は、式Ｉ：

(式中：
Rは、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキルC_1-4アルキル、アリールC_1-4アルキル又は式C_nH_xF_yのフルオロアルキルであり、ここにおいて、nは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてx及びyの合計は2n+1であり；
R₁は、水素又はヒドロキシであり；
P₁及びP₂は、同一又は異なり、そして互いに独立して結合、Gly、D-又はL-Ala、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、Tyr、Val、Nva、Nle、Sar、Ser、bAla、bVal、Met、Orn、Thr、Cys、His、Arg、Asp、Glu、Asn及びGlnからなる群より選ばれ；そして
P₃は、Gly、D-又はL-Ala、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、Tyr、Val、Nva、Nle、Sar、Ser、bAla、bVal、Met、Orn、Thr、Cys、His、Arg、Asp、Glu、Asn及びGlnである）
に示した一般構造を有する。

特に好ましいR基は、メチル、ブチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。

本発明の実施態様においてRがシクロヘキシルメチルである式Ｉの化合物は、特に好ましい。さらに、この実施態様において、R₁はヒドロキシである。従って、この実施態様によれば、本発明のこの態様の化合物は、式IA：

によって表される。

本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式IB：

(式中、P₁、P₂及びP₃は、上記定義された通りである)の立体特異的異性体である。

本発明のさらに別の実施態様において、本発明の化合物は、式IC：

のモノ-ペプチドである。従って、本発明のこの態様において、P₁及びP₂の双方は結合である。さらに、本発明のこの態様において、P₃は、Gly、L-Ala、L-Leu、L-Ile、L-Phe、L-Pro、L-Val、L-Thr、L-Glu、L-His、L-Tyr、L-Asp及びL-Asnである。

より好ましくは、P₃は、Gly、L-Ala、L-Leu、L-Ile、L-Phe、L-Thr及びL-Valである。さらにより好ましくは、P₃は、Gly、L-Ala、L-Ile、L-Thr及びL-Valである。最も好ましくは、本発明のこの実施態様において、P₃は、Gly、L-Thr及びL-Valである。

本発明の式Ｉのモノ-ペプチド化合物の代表的な例として、以下の化合物を列挙することができるが、これらに限定されない：
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
シクロヘキシルメチル-｛(R)-2-ヒドロキシ-3-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル｝-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸トリフルオロ酢酸塩；
[(R)-3-((R)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
(S)-4-アミノ-4-[(R)-3-(シクロヘキシルメチル-ヒドロキシ-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-酪酸；
｛(R)-3-[(S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-カルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
及びそれらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。

本発明の別の好ましい実施態様において、式Ｉの範囲内で以下の具体的なモノ-ペプチド化合物を記載することができる：
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸トリフルオロ酢酸塩；
及びそれらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。

好ましい実施態様において、式Ｉの化合物の範囲内にある以下のモノ-ペプチド化合物が開示される：
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
及びそれらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。

本発明の特に好ましいモノ-ペプチド化合物を、更に以下に記載する：
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物；
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物；及び
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物。

本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式IDのジ-ペプチド化合物である：

従って本発明のこの態様によれば、P₁は、式Ｉの化合物において結合である。さらに、本発明のこの態様において：
P₂は、Gly、L-Ala、L-Val、L-Phe、L-Leu、L-Pro、L-Ile、L-Thr、L-Trp、L-Tyr及びL-Hisであり；そして
P₃は、Gly、L-Ala、D-Ala、L-Leu、D-Leu、L-Ile、D-Ile、L-Phe、L-Pro、L-Val、D-Val、L-Thr、L-Glu、L-His、D-Glu、L-Trp、L-Tyr及びL-Asnである。

本発明のこの態様の好ましい実施態様において：
P₂は、Gly、L-Ala、L-Val、L-Phe、L-Leu、L-Pro、L-Ile、L-Thr及びL-Hisであり；そして
P₃は、Gly、L-Ala、L-Leu、L-Ile、L-Phe、L-Pro、L-Val、L-Thr、L-Glu、L-His、L-Trp、L-Tyr及びL-Asnである。

本発明のこの態様のより好ましい実施態様において：
P₂は、Gly、L-Ala、L-Val、L-Pro及びL-Pheであり；そして
P₃は、Gly、L-Ala、L-Val、L-Phe、L-Thr、L-His、L-Trp及びL-Tyrである。

最も好ましくは、本発明のこの態様の実施態様において：
P₂は、Gly、L-Ala、L-Val、L-Pro及びL-Pheであり；そして
P₃は、L-Ala及びL-Valである。

本発明の式Ｉの範囲内のジ-ペプチド化合物の具体的な例を、以下に記載する：
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；

シクロヘキシルメチル-((R)-2-ヒドロキシ-3-｛(S)-3-メチル-2-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ブチリルアミノ｝-プロピル)-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
(S)-2-｛(R)-2-アミノ-4-[(R)-3-(シクロヘキシルメチル-ヒドロキシ-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-ブチリルアミノ｝-プロピオン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
((R)-3-｛[(S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
シクロヘキシルメチル-((R)-2-ヒドロキシ-3-｛(S)-3-フェニル-2-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオニルアミノ｝-プロピル)-ホスフィン酸塩酸塩；
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(R)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；及び
｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(R)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；及び
それらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。

本発明の別の実施態様において、以下のジ-ペプチド化合物が好ましい：
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
シクロヘキシルメチル-((R)-2-ヒドロキシ-3-｛(S)-3-メチル-2-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ブチリルアミノ｝-プロピル)-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
((R)-3-｛[(S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
シクロヘキシルメチル-((R)-2-ヒドロキシ-3-｛(S)-3-フェニル-2-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオニルアミノ｝-プロピル)-ホスフィン酸塩酸塩；
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；及び
それらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。

本発明の特に好ましいジペプチド化合物を以下に記載する：
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物；
｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物；及び
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物。

さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載された式IA又はIBのトリ-ペプチドである。従って、本発明のこの態様において、式Ｉの化合物は、以下を有する：
P₁は、Gly、L-Ala、D-Ala、L-Ile、D-Ile、L-Leu、D-Leu、L-Lys、L-Phe、L-Pro、L-Trp、L-Tyr、L-Val、D-Val、L-Nle、L-Met、L-Orn、L-Thr、L-Cys、L-His、L-Arg、L-Glu、D-Glu、L-Asn及びL-Glnであり；そして
P₂及びP₃は、同一又は異なり、そして互いに独立してGly、L-Ala、L-Ile、L-Leu、L-Lys、L-Phe、L-Pro、L-Trp、L-Tyr、L-Val、L-Nle、L-Ser、L-Met、L-Orn、L-Thr、L-Cys、L-His、L-Arg、L-Asp、L-Glu、L-Asn及びL-Glnからなる群より選ばれる。

本発明のこの態様の好ましい実施態様において、
P₁は、Gly、L-Ala、L-Leu、L-Ile、L-Phe、L-Pro、L-Val、L-Thr、L-Glu、L-His、L-Trp、L-Tyr及びL-Asnであり；そして
P₂及びP₃は、同一又は異なり、そして互いに独立してGly、L-Ala、L-Val、L-Phe、L-Leu、L-Pro、L-Ile、L-Trp、L-Tyr及びL-Hisからなる群より選ばれる。

本発明のこの態様のより好ましい実施態様において、
P₁は、Gly、L-Ala、L-Leu、L-Ile、L-Phe、L-Pro、L-Val、L-Thr、L-Glu、L-His、L-Trp、L-Tyr及びL-Asnであり；そして
P₂及びP₃は、同一又は異なり、そして互いに独立してL-Ala、L-Val、L-Phe、L-Leu、L-Pro及びL-Hisからなる群より選ばれる。

本発明のこの態様の最も好ましい実施態様において：
P₁は、Gly、L-Ala、L-Val、L Thr、L-Glu、L-His、L-Trp、L-Tyr及びL-Asnであり；そして
P₂及びP₃は、同一又は異なり、そして互いに独立してGly、L-Ala、L-Val及びL-Pheからなる群より選ばれる。

本発明の式Ｉのトリ-ペプチド化合物の代表的な例としては、以下が列挙されるが、これらに限定されない：
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリル-アミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
((R)-3-｛(S)-2-[2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；及び
それらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。

本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的には、本発明の化合物の製造に使用される出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物およびいくつかの前駆体化合物は、文献に報告された、そして更に本明細書に記載された類似化合物を製造するために使用される方法によって製造することができる。

より詳しくは、親化合物1、((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸は、文献に報告された方法のいずれかによって合成することができる。例えば、その合成は、米国特許第5,300,679号だけでなくFroestl et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3297-3312, and Froestl et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3313-3331の論文に報告されており；これらのすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示された式IA又は式IBの化合物は、以下のスキーム1及び2の方法に従って合成することができ、ここにおいてP₁、P₂及びP₃は、特に明記しない限り前記定義された通りである。式Ｉの範囲内にある他の様々な化合物は、スキーム1又は2のいずれかの方法に従って適切な出発物質を使用して同じように合成することができることを理解すべきである。

スキーム1は、本発明のモノ-ペプチド化合物の製造に使用することができる合成方法を説明し、ここにおいて、P₁及びP₂はいずれも結合である。当業者によって容易に認められる当分野で知られた別の方法を使用して種々の修飾を行うことができる。スキーム1、工程1では、化合物1のアミノ基を炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下でジ-tert-ブチル-ジカーボネート(Boc₂O)と反応させてtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)によって保護してアミノ保護された化合物2を得る。この反応は、適切な有機溶媒又は溶媒混合物、例えばTHF及び水中、周囲反応温度で一般に実施される。種々の他のアミノ官能基は、この反応において同じように使用することができる。例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)参照。

スキーム1、工程2では、化合物2を適切な酸保護基、例えば臭化ベンジル(BnBr)と反応させてホスフィン酸基を同じように保護して化合物3を得る。この反応は、一般に有機溶媒、例えばアセトニトリル(MeCN)中、塩基、例えば炭酸カリウム及び適切な触媒、例えば18-クラウン-6の存在下で実施する。反応は一般に溶媒の還流温度で実施するが、出発物質の性質に応じてより低い温度を使用することもできる。

スキーム1、工程3では、化合物3は、アミノ官能基を脱保護するための適切な反応条件にかける。一般に、このような脱保護反応は、適切な有機溶媒、例えば酢酸エチル中、酸、例えば塩酸の存在下、周囲温度未満、例えば約0℃で実施してアミン塩酸塩として化合物4を得る。

スキーム1、工程4では、化合物4を、適切なアミノ保護されたアミノ酸と反応させる。ベンジルオキシカルボニル(Cbz)のような種々のアミノ保護基を用いてアミノ酸のアミノ官能基を保護することができる。この反応は、種々の反応条件で実施することができる。例えば、この反応は、適切な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)中、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及び適切なカップリング剤、例えば2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート(TBTU)の存在下で実施する。一般に、反応は、周囲反応温度条件で実施するが、化合物5を得るために使用する出発物質の性質に応じて周囲温度未満と同様に周囲温度を超える条件も使用することができる。

最終的に、スキーム1、工程5では、アミノ酸及びホスフィン酸保護された化合物5を脱保護反応にかけて式IC(式中、P1及びP2は結合である)の化合物を得る。脱保護は、一般に適切な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下で化合物5を水素雰囲気にかけることによる水素化条件下で実施する。また、種々の他の知られている脱保護条件を使用することもできる。

スキーム2は、本発明のジ-ペプチド及びトリ-ペプチド化合物の製造に使用することができる合成方法を説明する。また、これらの化合物の製造において当分野で知られている種々の修飾を用いることができ、スキーム2は説明するためにのみ提供するのであって、なんら本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。

スキーム2、工程1Aでは、化合物4を適切にN-アミノ保護されたジペプチドと反応させる。この反応は、スキーム1の工程4に記載したのと類似のやり方で実施する。従って、例えば、アミノ末端においてベンジルオキシカルボニル基で保護されたジペプチド(HO-P₂-P₃-Cbz)を、適切な有機溶媒、例えばDMFの存在下、TBTU及びDIPEAの存在下で化合物4と反応させる。この結果、アミノ保護されたジ-ペプチド化合物6を得、これを工程2Aの適切なアミノ及びヒドロキシ脱保護反応にかけ、本発明のジ-ペプチド化合物ID(式中、P₁は結合である)を得る。脱保護反応は、一般に前記の水素化条件下で実施することができる。一般に、生成した化合物は、立体異性体の混合物であってもよく、当分野で知られている方法のいずれか、例えばクロマトグラフィの技術によって分離することができ、これは更に下に提供した具体的な実施例においてより詳細に議論されている。同様のやり方で、適切なアミノ保護されたトリペプチドから出発して、スキーム2の工程1B及び2Bに説明したように本発明のトリ-ペプチド化合物を製造することができる。

別法として、本発明のジ-ペプチド及びトリ-ペプチド化合物は、スキーム1の方法に従って製造したモノ-ペプチド化合物ICから出発して製造することもできる。このアプローチでは、モノ-ペプチド化合物ICをアミノ保護されたアミノ酸と順次反応させて最初にジペプチド化合物IDを形成し、次いで別のアミノ保護されたアミノ酸と再び反応させてトリペプチド化合物IBを形成する。

本発明の別の態様において、本発明の式Ｉの化合物で治療することができる具体的な疾患、障害又は状態としては、うつ病、双極性障害、不安障害、精神医学的症状、認知障害又は記憶障害及び統合失調症が含まれるが、これらに制限されない。また、本発明のこの実施態様において本明細書に記載された式Ｉの化合物は、前記化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を包含する。

当業者は、本明細書に特に記載された病理及び疾患状態が、本発明の化合物の有効性を説明するものであって制限しようとするものではないことを容易に理解する。従って、本発明の化合物は、γ-アミノ酪酸(GABA)の作用によって生じるすべての疾患の治療に使用できることを理解すべきである。つまり、本発明の化合物の活性代謝物は、GABA_Bアンタゴニストであり、従って、本発明の化合物は、GABA_Bアンタゴニストがすべて又は部分的に媒介するすべての疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。

本発明の好ましい実施態様の１つにおいて、本発明の化合物は、特にうつ病の治療に適している。本発明の化合物によって治療することができるさまざまなうつ病性障害としては、以下：大うつ病エピソード、気分変調、メランコリー型うつ病(melancholia)、季節性感情障害並びに月経前緊張及び思春期から生じるうつ病が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

うつ病又はうつ病性障害(「単極性うつ病」)の特徴は、躁病、混合性又は軽躁病エピソードの既往歴のない１つまたはそれ以上の大うつ病エピソードである。参照により本明細書に組み込まれるDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., (“DSM-IV”) American Psychiatric Association, 1995参照。うつ病性障害のサブクラスのそれぞれは、患者が示す症状によって区別される。例えば、大うつ病性障害は、１つまたはそれ以上の大うつ病エピソード(すなわち、うつ病の少なくとも４つのさらなる症状を伴う抑うつ気分又は興味の低下が少なくとも２週間続く)を特徴としている。気分変調又は気分変調性障害は、大うつ病エピソードの基準を満たさないさらなる抑うつ性の症状を伴い、少なくとも２年間にわたって抑うつ気分でない日よりも抑うつ気分の日が多いことを特徴としている。従って、気分変調性障害と大うつ病性障害とは、重症度、慢性度及び持続性に基づいて区別される。大うつ病性障害では、少なくとも２週間の期間、ほとんど一日中、ほぼ毎日、抑うつ気分が存在しなければならないが、気分変調性障害は、少なくとも２年間の期間にわたって抑うつ気分でない日よりも抑うつ気分の日が多く存在しなければならない。

メランコリー型の特徴は、全ての又はほとんど全ての活動における興味若しくは喜びの喪失、又は通常楽しい刺激に対する反応性の欠如である。何か良いことがあった時に、個々の抑うつ気分が一時的にさえ改善しない。さらに、以下の症状：抑うつ気分と異なる特質、定期的に朝に最悪となる抑うつ、早朝覚醒、精神運動制止若しくは精神運動性激越、有意な食欲不振若しくは体重減少、又は過剰の若しくは不適切な罪責感のうちの少なくとも３つが存在する。

季節性感情障害の特徴は、１年の特徴的な時期に発症及び寛解する大うつ病エピソードである。ほとんどの場合、エピソードは秋又は冬に始まり、そして春に寛解する。あまり一般的ではないが、反復性の夏のうつ病エピソードがありうる。DSM-IV or E. M. Tam et
al., Can. J. Psychiatry 1995, 40, 457-466参照。

双極性障害は、特に明記しなければ、さらに４つのサブカテゴリー：双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害及び双極性障害に分類される。一般に、双極性障害は、通常、大うつ病エピソードの存在(又は既往歴)を伴う、躁病エピソード、混合性エピソード又は軽躁病エピソードの存在(又は既往歴)を含む。双極I型障害は、通常、大うつ病エピソードを伴う１つまたはそれ以上の躁病又は混合性エピソードを特徴としている。双極II型障害は、少なくとも１つの軽躁病エピソードを伴う１つまたはそれ以上の大うつ病エピソードを特徴としている。気分循環性障害は少なくとも２年の間で多数の期間の、躁病エピソードの基準を満たしていない軽躁病症状及び多数の期間の大うつ病エピソードの基準を満たしていない抑うつ性症状を特徴としている。

本発明の別の態様において、本発明の化合物は、種々の不安障害の治療に特に有用である。治療することができる種々の不安障害には、パニック発作、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び全般性不安障害が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

パニック発作又はパニック障害は、繰り返し、強い不安懸念、又は恐怖が突然発生し、多くの場合、切迫した死への恐れの感情を伴う。これらの発作中は、息切れ、動悸、胸部痛又は胸部不快感、窒息感又は息苦しさ感、及び「狂っていく」恐怖、又は自制心を失うことへの恐怖といったような症状が存在する。
社会恐怖又は社会不安障害は、ある種のタイプの社会的パフォーマンス状況に曝されることによって誘発され、多くの場合回避行動に至る臨床上有意な不安を特徴としている。

強迫性障害は、強迫観念(これによって著しい不安又は苦痛が生じる)及び／又は強迫行為(不安を中和するのに役立つ)を特徴とする。
心的外傷後ストレス障害は、覚醒亢進症状、及び心的外傷(trauma)と関連する刺激を忌避することを伴う、極めて精神的外傷となるような出来事を再体験することを特徴とする。
全般性不安障害は、持続性で過剰な不安及び心配が少なくとも６ヶ月持続すること特徴とする。

本発明の方法のさらなる態様において、式Ｉの化合物は、特に精神医学的な症状の治療に有用である。本発明の化合物によって治療することができる種々の精神医学的な症状としては、以下：怒り、拒絶過敏(rejection sensitivity)及び精神的又は身体的エネルギーの不足が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

本発明のこの実施態様のさらなる態様において、本発明の化合物は、月経前障害と関連する精神医学的な症状の治療に使用することもできる。月経異常と関連する具体的な精神医学的症状は、怒り、拒絶過敏(rejection sensitivity)及び精神的又は身体的エネルギーの欠如からなる群より選ばれる。

認知障害又は記憶障害は、「記憶喪失」、すなわち学習及び記憶に関するなんらかの崩壊を特徴とする。「学習及び記憶に関する崩壊」とは、記憶形成及び／又は記憶再生に関連するあらゆる障害のことである。「記憶」には、例えば、短期記憶、長期記憶、顕在記憶、すなわち、意識にのぼる事実についての記憶、例えば特別な出来事の記憶、又は潜在記憶若しくは手順の記憶、すなわち「無意識に」行う作業、例えば自転車に乗るといったことに関する記憶がありうる。

「統合失調症」は、少なくとも６ヶ月持続しており、そして少なくとも１ヶ月間、活動期の症状がある障害である。それは、以下：妄想、幻覚、解体した会話、ひどく解体した会話、ひどく解体した又は緊張病性の行動、及び陰性症状のうちの２つ又はそれ以上である。本発明の化合物は、統合失調症の種々のサブタイプの治療に使用することもできる。統合失調症の種々のサブタイプ及びその定義を以下に記載する。統合失調症様障害は、その持続期間(すなわち、障害は１〜６ヶ月持続する)及び機能における衰えがある必要がないことを除いて統合失調症と同等の症状を示すことを特徴とする。

統合失調感情障害は、気分エピソード及び統合失調症の活動期症状が一緒になって生じ、そして顕著な気分症状なしで少なくとも２週間の妄想又は幻覚が先行又は後に続く障害である。
妄想性障害は、統合失調症の他の活動期症状なしに、奇異でない妄想が少なくとも１ヶ月あることを特徴とする。
短期精神病性障害は、１日を超えて持続し、１ヶ月で寛解する精神病性障害である。
共有精神病性障害は、明らかに妄想を有する別の人に影響された人が類似の症状を生ずる障害である。
一般身体疾患による精神病性障害では、精神病性症状は一般身体疾患の直接生理学的な結果であると判断される。

物質誘発性精神病性障害では、精神病性症状は、乱用薬物、薬物療法又は毒物暴露の直接生理学的な結果であると判断される。
本発明の化合物が、本明細書に記載された種々の疾患の治療に有用であることを示す多くの方法、例えば動物モデルにおける方法がある。例えば、“Animal Models as Simulations of Depression”by Paul Willner, TiPS 12:131-136 (April 1991)； “Animal Models of Depression: An overview”by Paul Willner, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990)参照。それらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。うつ病の治療における本発明の化合物の有効性を示すそのようなモデルの一つは、うつ病の慢性軽度ストレスモデル(「CMS」)である。

CMSは、摂食及び摂水の制限、ケージ傾斜、ケージ仲間の変化、等のような軽度ストレス要因を使用する。数週間の期間にわたって軽度のストレス要因に暴露し、動物は、非常に好ましいショ糖溶液の消費を徐々に減らし、これはストレスの停止後、数週間持続する（未処置の動物において)。報酬（ショ糖溶液)に対するこの感受性の低下は、快感消失(大うつ病エピソードの症状)を反映している(例えば、Behavioral Pharmacol. 5: Suppl. 1, p. 86 (1994)参照。ここではCMSにおいてリチウム、カルバマゼピン及びケトコナゾールが評価された；Psychopharmacology 93:358-364 (1987)、ここではCMSにおいて三環式抗うつ薬が評価された；Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994)、ここではCMSにおいてカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤が評価された)。

同じように、うつ病の治療における本発明の化合物の有効性を示すために使用することができる適切な他のin vivo動物モデルとしては、強制水泳試験及び／又は社会葛藤試験がある。また、後者の試験は、ある種の不安障害の治療における本発明の化合物の有効性を示すために使用することができる。不安障害の治療における本発明の化合物の有効性を示す別の動物モデルは、社会恐怖試験である。

物体認識試験は、種々の認知障害を含む疾患の治療における化合物の有効性を試験するための一般に使用される別の動物モデルである。例えば、Ennaceur et al., Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59参照。試験は、動物の自発的な探索活動に基づき、そしてヒトにおけるエピソード記憶の特徴を有する。この記憶試験は、老化(Scali et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180)及びコリン作動性機能不全(Bartolini et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283)に対して感受性であり、そしてかなり類似した形状で一方は知っており、他方は新しい、２つの物体の調査における差異に基づく。

当然、うつ病の治療における本発明の化合物の有効性を示すために、ヒトの臨床試験にも使用することができ、例えばうつ病の簡易ハミルトン精神症状評価尺度(Hamilton Psychiatric Rating Scale)を用いる。これは、17種のカテゴリーの系列からなり、例えば、抑うつ気分、罪の意識、自殺傾向、不眠症、不安、等について個人を評価し、患者がうつ病にかかっているかどうかを臨床医に示す評点を得る。

最後に、本明細書に記載された式IB、IC又はIDの化合物の種々の好ましい実施態様は、本明細書で議論した種々の疾患の治療に使用することができる。すなわち、本発明の種々のモノペプチド、ジペプチド及びトリペプチドは、これらの化合物の好ましい実施態様を含めて本発明の方法に使用することができる。

本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。より好ましくは、本発明の化合物は、経口経路によって投与する。

また、最後に、本発明のさらに別の実施態様において、医薬上許容しうる担体並びに化合物（前記化合物の鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体を含む）、及びその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含んでなる医薬組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する。

本明細書に記載したように、本発明の医薬組成物は、GABA_Bアンタゴニスト活性を特徴とし、このため患者においてGABA_Bの作用により生じるすべての疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上述のように、本明細書に開示された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された医薬組成物の製造に使用することができる。

好ましくは本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは吹入による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、滅菌非経口液若しくは懸濁液、計量式エーロゾル剤若しくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動インジェクターデバイス又は坐剤のような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態で提示することができ、例えば、活性化合物の不溶性の塩、例えばデカン酸塩を適合させて筋肉内注射用のデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性のポリマーを想定してもよい。錠剤のような固体組成物を製造するには、主要な活性成分を医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムといったような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩の均一混合物を含んでなる固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤といったような有効な単位剤形に等しく容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通して一様に分散されていることを意味する。次に、この固体予備製剤組成物を、本発明の活性成分0.1〜約500mgを含む、上記タイプの単位投与形態に細分する。矯味矯臭した単位剤形は、活性成分1〜100mg、例えば1、2、5、10、25、50又は100mgを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別なやり方で調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含んでなることができ、後者は前者の外被形態で
存在する。２つの成分は、腸溶層によって隔てることができ、それは胃中での分解に抵抗する役目を果たし、内側成分が十二指腸に無損傷で通過する又はその放出を遅延させるのを可能にする。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングに使用でき、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような物質との混合物がある。

本発明の新規組成物を経口的に又は注射による投与のために配合することができる液体形態としては、水性液剤、適切に矯味矯臭されたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、並びに綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はラッカセイ油といったような可食油で矯味矯臭された乳剤、同様のエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルの剤が含まれる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁化剤には、トラガント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ゴムが含まれる。

本発明の医薬組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口経路による。経口経路によって医薬組成物を投与するための知られた方法はいずれも本発明の組成物を投与するために使用することができる。本明細書に記載した種々の疾患状態の治療において、適切な用量レベルは、１日当たり約0.01〜250mg/kg、好ましくは１日当たり約0.05〜100mg/kg、そして特に１日当たり約0.05〜20mg/kgである。化合物は、１日当たり１〜４回の用法で投与することができる。

本発明は、さらに以下の実施例によって説明するが、これらは説明するために提供するのであって、本発明の範囲をどのようにも制限するものではない。

実施例(一般)
特に明記しない限り、反応は一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒は、硫酸マグネシウム(MgSO₄)で乾燥し、そしてロータリーエバポレータ上、真空下で蒸発させた。勾配フラッシュクロマトグラフィは、RediSep使い捨てカラムを使用して実施した。¹H NMR及び³¹P NMRスペクトルは、Gemini 300又はVarian VXR 300分光計において300MHzで実施し、そして特に明記しない限り、重水素を含む溶媒(例えばCD₃OD又はCDCl₃)中で測定した。化学シフト値は、¹H NMRでは内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を基準にして100万分率(ppm)で表した。LCMSは、マイクロマスプラットフォーム(Micromass Platform)LCZで実施した。

以下の実施例及び製造に使用するように、その中に使用した用語は、記載された意味を有する：「kg」はキログラムのことであり、「g」はグラムのことであり、「mg」はミリグラムのことであり、「μg」はマイクログラムのことであり、「mol」はモルのことであり、「mmol」はミリモルのことであり、「μmole」はマイクロモルのことであり、「nmole」はナノモルのことであり、「L」はリットルのことであり、「mL」又は「ml」はミリリットルのことであり、「μL」はマイクロリットルのことであり、「℃」は摂氏の度のことであり、「conc.」は濃縮されたことを指し、「psi」はポンド／平方インチのことであり、「THF」はテトラヒドロフランのことであり、「DMF」はジメチルホルムアミドのことであり、「MeCN」又は「CH₃CN」はアセトニトリルのことであり、「EtOAc」は酢酸エチルのことであり、「CH₂Cl₂」は塩化メチレンのことであり、「MeOH」はメタノールのことであり、「NaOH」は水酸化ナトリウムのことであり、「HCl」は塩酸のことであり、「Pd/C」はパラジウム炭素のことであり、「HOBT」はヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり、「EEDQ」は1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリンのことであり、「TBTU」は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートのことであり、「HATU」はO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトのことであり、「Boc」はtert-ブチルオキシカルボニルのことであり、「Bn」はベンジルのことであり、「Cbz」又は「Z」はベンジルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「M」はモル濃度のことであり、「mM」はミリモル濃度のことであり、「μM」はマイクロモル濃度のことであり、「nM」はナノモル濃度のことであり、「N」は規定のことであり、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィのことであり、「RP-HPLC」は逆相高速液体クロマトグラフィのことであり、「i.p.」は腹腔内のことであり、「i.v.」は静脈内のことであり、「andyd」は無水のことであり、「aq」は水性のことであり、「min」は分のことであり、「h」又は「hr」は時間のことであり、「d」は日のことであり、「sat.」は飽和のことであり、「s」は一重線を表し、「d」は二重線を表し、「t」は三重線を表し、「q」は四重線を表し、「m」は多重線を表し、「dd」は二重線の二重線を表し、「br」はブロードを表し、「LC」は液体クロマトグラフのことであり、「MS」は質量分析器のことであり、「M」は分子イオンのことである。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用する方法を記載する。

実施例1
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：((R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：炭酸カリウム水溶液(35.6g，水270mL中の258mmol)の中に溶解された((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(20.2g，86mmol)の撹拌溶液に室温でTHF(90mL)中のジ-t-ブチル-ジカーボネート(24.36g，112mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物の撹拌を室温で４時間続け、その後、酢酸エチル(200mL)を加えた。水相を分離して酢酸エチル(200mL)で洗浄し、その後、1N HCl(約450mL)を用いて注意深く酸性化し、pH=2にした。酢酸エチル(合計500mL)中へ抽出し、乾燥(MgSO₄)して透明な無色の溶液を得た。放置するとこの溶液から生成物が結晶化し始めた。総体積を約150mLに減らし(真空下で)、その後、ヘプタン(300mL)を加えた。溶液を室温で30分間さまして結晶化させた。固体生成物を集め、30%酢酸エチル／ヘプタン(2x100mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。無色針晶として((R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(26.54g，92%)を単離した。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ4.75 (s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.4-3.24 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.37-0.95 (m, 6H). LCMS m/z：[M+H]⁺= 336.4.

工程2：((R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：((R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(8.0g，23.8mmol)を炭酸カリウム(3.3g，23.8mmol)及び水(33mL)の溶液に溶解し、穏やかに加温しながら撹拌した。水を真空下で除去し、残留物を五酸化リンの存在下、75℃で24時間、真空下で乾燥し、白色固形物としてカリウム塩を得た。窒素雰囲気下でカリウム塩にアセトニトリル(200mL)、ベンジルブロミド(4.08g，23.8mmol)及び18-クラウン-6(0.03g，0.120mmol)を加え、混合物を撹拌しながら80℃で一夜還流させた。反応液を室温に冷却し、濾過して濾液を真空下で濃縮し、泡状物として粗生成物を得た(10.2g)。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィ(25%酢酸エチル/塩化メチレン〜100%酢酸エチル)によって精製し、白色固形物として標題化合物を得た(6.43g，15.05mmol)。¹H NMR(CDCl₃, 300MHz)：δ7.42-7.31 (m, 5H), 5.05 (t, 3H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.42-3.22 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.48 (s, 9H), 1.40-0.95 (m, 5H).LCMS m/z：[M+H]⁺= 426.2.

工程3：((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩：((R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(6g，14.05mmol)を酢酸エチル(200mL)に溶解し、そして撹拌しながら氷浴中で冷却した。反応混合物の温度が約10℃に維持されるように制御された速度でピペットからHClガスを溶液中にバブリングした。飽和した後、反応混合物を約0℃で撹拌し、反応の進行をHPLCによってモニターした。終了(3〜4時間)して反応混合物を真空下、室温で濃縮し、そして残留物を高真空下に数時間置いて粘着性の泡状物を得、この物質を次の工程にそのまま使用した。¹H NMR(CDCl₃, 300MHz)：δ8.26 (br s, 3H), 7.51-7.23 (m, 5H), 5.38-4.93 (br. m, 3H), 4.58 (br. s, 1H), 3.48-3.03 (m, 2H), 2.40-2.02 (m, 2H), 1.98-1.52 (m, 8H), 1.38-0.85 (m, 5H).LCMS m/z：[M+H]⁺= 326.1

工程4：[(R)-3-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：標題化合物は、以下に記載した4つの方法のいずれか１つに従って合成することができる。

方法A：フラスコにN-Cbz-L-バリン(1.02g，4.04mmol)及びDMF(60mL)を入れ、窒素下で撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン(2.11mL，12.1mmol)、続いて、TBTU(1.30g，4.04mmol)を加えた。5分間撹拌した後、DMF(10mL)中に溶解した((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(8.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして有機層を1N HCl(2×100mL)、水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、琥珀色の油状物として粗生成物を得た。粗生成物をRediSep120g使い捨てカラム上で勾配フラッシュクロマトグラフィ(メタノール／塩化メチレン)によって精製し、白色泡状物として[(R)-3-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(1.10g，1.97mmol)を得た¹H NMR(CDCl₃, 300MHz)：δ7.40-7.25 (m, 10H), 6.70-6.51 (m, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 5.18-5.01 (m, 4H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.62-3.42 (m, 1H), 3.38-3.18 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 1H), 2.03-1.60 (m, 10H, 1.38-1.02 (m, 5H), 0.98 (dd, 6H).LCMS m/z：[M+H]⁺= 559

方法B：((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(2.10mmol)を窒素下でDMF(30mL)に溶解し、0℃で撹拌した。これに、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.91g，6.72mmol)、N-Cbz-L-バリン(0.63g，2.52mmol)、トリエチルアミン(0.58mL，4.2mmol)、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.48g，2.52mmol)を順次加えた。撹拌した反応混合物を室温に加温させ、撹拌を一夜続けた。反応液を酢酸エチル(300mL)で希釈してブライン(100mL)で洗浄した。ブライン層を酢酸エチル(2×100mL)で逆抽出し、そして有機画分を合わせて10%クエン酸(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィによって(方法Aのようにして)精製し、白色泡状物として[(R)-3-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(0.72g，1.29mmol)を得た。NMR及びMSスペクトルは、上記Aの方法から得た生成物と実質的に類似していた。

方法C：窒素下でCH₂Cl₂(80mL)中に溶解したN-Cbz-L-バリン(1.0g，3.98mmol)の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(0.538g，3.98mmol)及びPS-カルボジイミド(2.25g，5.17mmol)を加えた。10分間撹拌した後、トリエチルアミン(0.665mL，4.78mmol)及び((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.44g，3.98mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、次いで濾過して真空下で濃縮した。残留物をRediSep35g使い捨てカラム上でメタノール／ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色泡状物として[(R)-3-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(0.60g，1.07mmol)を得た。NMR及びMSスペクトルは、上記Aの方法から得た生成物と実質的に類似していた。

方法D：ジクロロメタン(20mL)及びDMF(1mL)中のN-Cbz-L-バリン(1g，4mmol)の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.05g，8mmol)及びHATU(1.6g，4.2mmol)を加えた。15分間撹拌した後、ジクロロメタン(20mL)及びDMF(3mL)中に溶解した((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.45g，4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.05g，8mmol)の溶液を反応混合物に加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、有機相を1N HCl(3x100mL)、1N NaOH(3x100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、粗残留物を得、これをパック詰めのシリカゲルカラム上で100％(neat)ジクロロメタン〜4%MeOH/CH₂Cl₂へ勾配希釈によりカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して乾燥状態にし、白色泡状の固形物を得た。NMR及びMSスペクトルは、上記Aの方法から得た生成物と実質的に類似していた。

工程5：[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：標題化合物は、以下に記載した２つの方法のいずれか１つに従って合成することができる。
方法A：[3-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(5.20g，9.32mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、触媒として10%Pd/C(0.52g)を用いて水素バルーンにより一夜水素化した。セライトを通して反応液を濾過し、真空下で濃縮し、白色泡状物を得た。残留物を水中に取り、真空下で濃縮して乾燥状態にし、白色結晶固体として標題化合物(3.15g，9.32mmol)を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.18-4.01 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 1H), 1.95 (br.d, 2H), 1.82-1.58 (m, 6H), 1.53 (dd, 2H), 1.42-1.05 (m, 3H), 1.08 (d, 6H), 1.07-0.98 (m, 2H).LCMS m/z：[M+H]⁺= 335.19 ³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.51.

方法B：[3-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(1.3g，2.33mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、触媒として10%Pd/C(0.35g)を用いパール(par)の水素振盪機により50psiで2時間水素化した。セライトを通して反応液を濾過して真空下で濃縮し、白色泡状物を得た。残留物を10%CH₃CN/H₂O(HClでpH=3.5に調整)〜100%CH₃CNの勾配で溶離するRP-HPLCによって精製した。適切な画分は合わせて凍結乾燥し、白色固形物として標題化合物(0.66g，1.97mmol)を得た。NMR及びMSスペクトルは、上記Aの方法から得た生成物と実質的に類似していた。

実施例2
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

この実施例2では、出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-グリシンを使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.18-4.01 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 1H), 1.91-1.40 (m, 10H), 1.38-0.90 (m, 5H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ39.92.LCMS m/z：[M+H]⁺=293.1

実施例3
[(R)-3-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

この実施例3では、出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-アラニンを使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化し、そしてRP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.18-3.99 (m, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.42-3.25 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 6H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.42-0.98 (m, 5H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.98.LCMS m/z：[M+H]⁺= 307.2

実施例4
[(R)-3-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

この実施例4では、出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-D-バリンを使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.15-4.01 (m, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 6H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 3H), 1.10 (d, 6H), 1.08-0.96 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.91.LCMS m/z：[M+H]⁺= 335.1

実施例5
[(R)-3-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

この実施例5では、出発物質として((R)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-ロイシンを使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD,
300MHz)：δ4.18-3.98 (m, 1H), 3.83 (t,1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 1.95 (br d, 2H), 1.83-1.58 (m, 9H), 1.52 (dd, 2H), 1.42-1.15 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.LCMS m/z：[M+H]⁺= 349.2

実施例6
[(R)-3-((S)-2アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

この実施例6では、出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-イソロイシンを使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化し、そしてRP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.18-4.03 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 5H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.42-1.18 (m, 4H), 1.17-0.95 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ53.18.LCMS m/z：[M+H]⁺= 349.2

実施例7
シクロヘキシルメチル-｛(R)-2-ヒドロキシ-3-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピル｝-ホスフィン酸

この実施例7では、出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-プロリンを使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化し、そしてRP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.32-4.18 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.55-3.20
(m, 4H), 2.52-2.35 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.95 (br. d, 2H), 1.80-1.58 (m, 6H), 1.52 (dd, 2H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.13-0.95 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.01.LCMS m/z：[M+H]⁺= 333.2

実施例8
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

この実施例8では、出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-トレオニン(Bn)-(OH)を使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化し、そしてRP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.18-3.97 (m, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 1.92 (br d, 2H), 1.82-1.59 (m, 6H), 1.55 (dd, 2H), 1.40-1.17 (m, 6H), 1.15-0.95 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ43.44.LCMS m/z：[M+H]⁺= 337.18

実施例9
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸トリフルオロ酢酸塩

この実施例9では、出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-フェニルアラニンを使用することを除いて実施例1の工程4，方法Bを実質的に繰り返した。生成したベンジルエステルを続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化し、そしてRP-HPLC(0.1%TFA緩衝液)精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.50-7.21 (m, 5H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 1H), 2.02-1.53
(m, 10H), 1.43-0.98 (m, 5H).LCMS m/z：[M+H]⁺= 383.2

実施例10A及び10B
実施例10A：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸、及び
実施例10B：｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル及び｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL，3.1mmol)をDMF(5mL)中のZ-ala-Val-OH(0.50g，1.5mmol)及びTBTU(0.523g，1.6mmol)の溶液に滴加した。5分後、DMF(2mL)中((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩を反応混合物に加え、そしてN₂下、室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして半飽和NaHCO₃(2回)、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物を、溶離液として0-6%MeOH/CH₂Cl₂を用いてSiO₂クロマトグラフィによって精製した。ガラス状固体として標題ジアステレオマー混合物(0.686g，1.1mmol)を得た。³¹P NMR(CDCl₃, 300MHz)：δ59.61, 59.32, 58.31, 58.20.LCMS m/z：[M+H]⁺= 630.23

工程2：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸及び｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル及び｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(0.686g，1.1mmol)を、N₂下で無水EtOH(25mL)中のPd/C(0.20g)を含むパール(Paar)ビンに加えた。反応混合物を、H₂下、45psiで2時間処理し、次いでセライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、45mL/分で20分かけて10-100%CH₃CN/(HCl/H₂O，pH=3.5)を用いてRP-HPLCによって精製した。第1の画分を凍結乾燥し、白色固形物として｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(0.155mg)を得、そして第2の画分を凍結乾燥し、白色固形物として｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(0.132mg)を得た。これらの化合物についてNMR及びMSデータを、以下に記載する。

｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸-¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ8.08 (t, 1H), 4.22 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.07 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (dd, J= 4.5, 13.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 6.9, 13.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (br d, 2H), 1.70-1.61 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.33-1.14 (m, 3H), 1.06-1.03 (m, 2H), 1.00 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 4.5 Hz, 3H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.64.LCMS m/z：[M+H]⁺= 406.33
｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸-¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ8.21 (t, 1H), 4.12 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.00 (q, J= 6.9Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.44 (dd, J= 4.5, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 6.9, 13.2 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.91 (br d, 2H), 1.72-1.61 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.34-1.15 (m, 3H), 1.07-1.04 (m, 2H), 0.97 (d, J=2.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J=2.1 Hz, 3H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.27.LCMS m/z：[M+H]⁺= 406.3

実施例11
｛(R)-3-[(S)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：[(R)-3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：N₂下のDMF(10mL)中のN-Boc-L-バリン(1.798g，7.15mmol)及びHOBT(1.257g，9.30mmol)の溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.440g，7.51mmol)を加えた。生成した透明な溶液を室温で5分間撹拌し、次いでカニューレを通してDMF(15mL)中の((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(2.589g，7.15mmol)の溶液を加えた。トリエチルアミン(2.0mL，14.3mmol)を反応混合物に滴加し、生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、そして飽和NaHCO₃、半飽和ブライン、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物を、溶離液として0-5%MeOH/CH₂Cl₂を用いてSiO₂クロマトグラフィによって精製し、標題ジアステレオマー化合物(2.254g，4.296mmol)を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.43-7.30 (m, 5H), 5.03 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 5H), 1.69-1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 3H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J= 6.6 Hz, 3H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ61.20, 60.48.LCMS m/z：[M+H]⁺= 525.3

工程2：[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩：本質的に実施例1，工程3の方法に従って、[(R)-3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステルを用いて出発して標題化合物を製造した。このように製造した物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.40-7.31 (m, 5H), 5.06-5.00 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.06 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 4.5 Hz, 3H).³¹P NMR(CD₃OD，300MHz)：δ60.21, 59.43.LCMS m/z：[M+H]⁺= 425.3

工程3：｛(R)-3-[(S)-2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アセチルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：出発物質としてN-Cbz-グリシン及び[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩を使用して実施例10の工程1と実質的に同様の方法で標題化合物を製造した。このようにして得た標題化合物を、溶離液として0-4%MeOH/CH₂Cl₂を用いてSiO₂クロマトグラフィによって精製した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.20-7.15 (m, 10H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 6H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.30-1.11
(m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ60.61, 59.94.LCMS m/z：[M+H]⁺= 616.26

工程4：｛(R)-3-[(S)-2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：実質的に実施例10，工程2と同様のやり方で出発物質として｛(R)-3-[(S)-2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アセチルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステルを使用して標題化合物を製造した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.15 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.74 (q, J=15.9 Hz, 2H), 3.40 (dd, J= 5.4, 13.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 6.0, 13.2 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.91 (br d, 2H), 1.80-1.67 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.99 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 3.9 Hz, 3H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ45.26.LCMS m/z：[M+H]⁺= 392.24

実施例12A及び12B
実施例12A：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸、及び
実施例12B：｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

方法A：フラスコにN-Cbz-L-バリン-L-ロイシン-OH(0.51g，1.4mmol)及びジクロロメタン(10mL)及びDMF(1mL)を入れ、窒素下で撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン(0.724g，5.6mmol)、続いてTBTU(0.466g，1.45mmol)を加えた。30分間撹拌した後、ジクロロメタン(5mL)及びDMF(1mL)中の((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(8.08mmol)の溶液を加えた。反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして有機層を1N HCl(2×50mL)、1N NaOH溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、RediSep使い捨てカラム上で勾配フラッシュクロマトグラフィ(メタノール/塩化メチレン)によって精製し、｛(R)-3-[(R,S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステルのジアステレオマー混合物(0.553g，0.823mmol)を得た。この混合物を、続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化し、ジアステレオマーの混合物を得た。70mL/分で18分かけて10-40%CH₃CN/(HCl/H₂O，pH= 3.5)を使用してRP-HPLCによってジアステレオマーを分離した。第1の画分は凍結乾燥して｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(0.138g，0.309mmol)を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.43-4.34(m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.93 (br d, 2H), 1.83-1.58 (m, 9H), 1.52 (dd, 2H), 1.40-1.13 (m, 3H), 1.11-0.92 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.89.LCMS m/z：[M+H]⁺=448.3 第2の画分から｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(0.099g，0.221mmol)を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.40-4.32 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.93 (br d, 2H), 1.85-1.60 (m, 9H), 1.52 (dd, 2H), 1.40-1.13 (m, 3H), 1.11-1.00 (m, 8H), 0.97 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.56.LCMS m/z：[M+H]⁺= 448.3

方法B：((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.17mmol)及びジクロロメタン：THFの1:1混合物(20mL)を含むフラスコを窒素下で撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン(0.15g，1.17mmol)、N-Cbz-L-バリン-L-ロイシン-OH(0.43g，1.17mmol)及びEEDQ(0.49g，1.99mmol)を順次加え、反応液を3日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を酢酸エチル(150mL)中に取った。有機層を1N HCl(2×50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、RediSep使い捨てカラムの勾配フラッシュクロマトグラフィ(メタノール／塩化メチレン)によって精製し、｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル(0.60g，0.890mmol)を得た。このベンジルエステルを、続いて実施例1の工程5，方法Aの方法に従って水素化し、｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(0.399g，0.893mmol)を得た。NMR及びMSスペクトルは、方法Aで得られた生成物と実質的に類似していた。

実施例13A及び13B
実施例13A：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸、及び
実施例13B：｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Aに記載した方法に従い、そしてN-Cbz-L-バリン-L-イソロイシン-OHを使用して((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩からジアステレオマー混合物として標題化合物を製造した。混合物を、70mL/分で18分かけて10-40%CH₃CN/(HCl/H₂O，pH= 3.5)を使用してRP-HPLCによって精製した。第1の画分を凍結乾燥して｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.23 (d, 1H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 1H), 1.93 (br d, 2H), 1.91-1.58 (dd, 8H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.10-0.85 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.96.LCMS m/z：[M+H]⁺= 448.2 第2の画分から｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ4.40 (d, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 6H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.40-1.13 (m, 5H), 1.10-0.98 (m, 8H), 0.97-0.88 (m, 6H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.28.LCMS m/z：[M+H]⁺= 448.3

実施例14
｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物

実質的に実施例12，方法Aに記載した方法に従い、そしてN-cbz-L-バリン-L-グリシン-OHを使用して((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩から単一のジアステレオ異性体として標題化合物を製造した。粗製の物質を、70mL/分で18分かけて10-40%CH₃CN/(HCl/H₂O，pH=3.5)を使用してRP-HPLC
によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して乾燥状態にし、白色粉末結晶として｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.14 (d, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.02-1.60 (m, 8H), 1.52 (dd, 2H), 1.42-0.96 (m, 11H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.8.LCMS m/z：[M+H]⁺= 392.2

実施例15A及び15B
実施例15A：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物、及び
実施例15B：｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物

実質的に実施例12，方法Aに記載した方法に従い、そしてN-cbz-L-バリン-L-アラニン-OHを使用して((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩からジアステレオマーの混合物として標題化合物を製造した。10-40%CH₃CN/(HCl/H₂O，pH= 3.5)を使用して70mL/分で18分かけてRP-HPLCによって混合物を精製した。第1の画分を凍結乾燥し、白色粉末として｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.34 (q, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.82-1.51 (m, 8H), 1.40 (d, 3H), 1.35-0.95 (m, 11H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.8. LCMS m/z：[M+H]⁺= 406.3第2の画分を凍結乾燥して白色粉末として｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.36 (q, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.24-2.07 (m, 1H), 1.99-1.61 (m, 8H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.37-0.97 (m, 11H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ44.2.LCMS m/z：[M+H]⁺= 406.3

実施例16A及び16B
実施例16A：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸、及び
実施例16B：｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル及び｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：窒素下でCH₂Cl₂(80mL)中に溶解したN-Z-Phe-ValOH(1.0g，2.5mmol)の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(0.346g，2.56mmol)及びPS-カルボジイミド(1.3g，3.0mmol)を加えた。10分間撹拌した後、トリエチルアミン(1.4mL，10mmol)及び((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.36g，3.75mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、次いで濾過して真空下で濃縮した。残留物をRediSep35g使い捨てカラム上で溶離液として0-4%MeOH/CH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ガラス状固体として標題化合物(0.806g，1.14mmol)を得た。³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ59.09, 59.09, 58.38, 58.38.LCMS m/z：[M+H]⁺= 707

工程2：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸及び｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：実施例16，工程1からのジアステレオマー混合物(0.8g，1.13mmol)をエタノール(35mL)に溶解し、触媒として10%Pd/C(0.3g)を用いてパールの水素振盪機により50psiで2時間水素化した。セライトを通して反応液を濾過し、真空下で濃縮して油状物を得た。残留物を、10%CH₃CN/H₂O(HClを用いてpH=3.5に調整)〜100%CH₃CNの勾配で溶離してRP-HPLCによって精製した。適切な画分を合わせて凍結乾燥して標題化合物を得た。第1の画分を白色固形物として単離し、そして｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(0.31g，0.64mmol)であることがわかった。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：7.35-7.25 (m, 5H), 4.21 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 6H), 1.5-1.45 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.01-0.90 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.32.LCMS m/z：[M+H]⁺= 482 また、第2の画分を白色固形物として単離し、｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸(0.03g，0.06mmol)であることを確認した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.35-7.24 (m, 5H), 4.21 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 6H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.15 (m,2 H), 0.70-0.60 (dd, 6H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ43.76.LCMS m/z：[M+H]⁺= 482

実施例17A及び17B
実施例17A：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸、及び
実施例17B：｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル及び｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：N-Z-Val-Val-OHを使用して実質的に実施例16の工程1と同様のやり方で標題化合物を製造した。RediSep35g使い捨てカラム上で溶離液として0-4%MeOH/CH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ジアステレオマー混合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.33 (m, 10H), 5.02 (m, 4H), 4.21-3.88 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6H), 1.5-1.47 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.03-0.99 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ60.63, 60.57, 59.87, 59.84.LCMS m/z：[M+H]⁺= 659

工程2：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸及び｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：実質的に実施例16の工程2と同様の方法で標題化合物を製造した。10%CH₃CN/H₂O(HClを用いてpH=3.5に調整)〜100%CH₃CNの勾配で溶出してRP-HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。第1の画分から｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.21 (d, 1H), 4.04 (q, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6H), 1.5-1.47 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.03 (dd, 6H), 1.01-0.99 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.75.LCMS m/z：[M+H]⁺= 435

第2の画分から｛(R)-3-[(R)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.19 (d, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 8H), 0.96 (dd, 6H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.78.LCMS m/z：[M+H]⁺= 435

実施例18
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：出発物質としてN-Z-Leu-OH及び[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩を使用して実質的に実施例10の工程1と同様の方法で標題化合物を製造した。溶離液として0-4%MeOH/CH₂Cl₂を使用してSiO₂クロマトグラフィによって標題化合物を精製した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.34 (m, 10H), 5.50 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 8H), 1.50 (m, 2H), 1.40-1.12 (m, 4H), 1.11-0.97 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ60.56, 59.87.LCMS m/z：[M+H]⁺= 672

工程2：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：出発物質として｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステルを使用して実質的に実施例10の工程2と同様の方法で標題化合物を製造した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.19 (d, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 8H), 1.50 (m, 2H), 1.40-1.12 (m, 4H), 1.11-0.97 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.83.LCMS m/z：[M+H]⁺= 447

実施例19
シクロヘキシルメチル-((R)-2-ヒドロキシ-3-｛(S)-3-メチル-2-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ブチリルアミノ｝-プロピル)-ホスフィン酸

工程1：(S)-2-｛(S)-1-[(R)-3-(ベンジルオキシ-シクロヘキシルメチル-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-2-メチル-プロピルカルバモイル｝-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：出発物質としてN-Z-pro-OH及び[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩を使用して実質的に実施例10の工程1と同様の方法で標題化合物を製造した。溶離液として0-4%MeOH/CH₂Cl₂を使用してSiO₂クロマトグラフィによって標題化合物を精製した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.35 (m, 10H), 5.05 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.96-1.63 (m, 12H), 1.27-0.81 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ60.53, 59.84.LCMS m/z：[M+H]⁺= 656

工程2：シクロヘキシルメチル-((R)-2-ヒドロキシ-3-｛(S)-3-メチル-2-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ブチリルアミノ｝-プロピル)-ホスフィン酸：出発物質として(S)-2-｛(S)-1-[(R)-3-(ベンジルオキシ-シクロヘキシルメチル-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-2-メチル-プロピルカルバモイル｝-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを使用して実質的に実施例10の工程2と同様の方法で標題化合物を製造した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.39 (q, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6H), 1.5-1.45 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 9H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.83.LCMS m/z：[M+H]⁺= 432

実施例20
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：出発物質としてN-Z-Ile-OH及び[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩を使用して実質的に実施例10，工程1と同様の方法で標題化合物を製造した。溶離液として0-4%MeOH/CH₂Cl₂を使用してSiO₂クロマトグラフィによって標題化合物を精製した。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ7.3 (m, 10H), 5.2-4.95 (m, 4H),
4.17 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 6H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.36-1.14 (m, 4H), 1.11-0.95 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ59.06, 58.33.LCMS m/z：[M+H]⁺= 672

工程2：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：出発物質として｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステルを使用して実質的に実施例10，工程2と同様の方法で標題化合物を製造した。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.17 (d, 1H), 4.02 (q, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 6H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.36-1.14 (m, 4H), 1.11-0.95 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.1.LCMS m/z：[M+H]⁺= 448

実施例21
(S)-2-｛(R)-2-アミノ-4-[(R)-3-(シクロヘキシルメチル-ヒドロキシ-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-ブチリルアミノ｝-プロピオン酸

工程1：(S)-2-｛(R)-4-[(R)-3-(ベンジルオキシ-シクロヘキシルメチル-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチリルアミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステル：(R)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-酪酸(Eur. J. Pharm. Sci.,
14, 2001, 13-19に記載された方法に従って製造した)を使用して実質的に実施例11，工程1と同様の方法で標題化合物を製造した。¹H NMR(CDCl₃, 300MHz)：δ7.35 (m, 5H), 6.69 (br d, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 10H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.10 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 4H).LCMS m/z：[M+H]⁺= 682.38

工程2：(S)-2-｛(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[(R)-3-(シクロヘキシルメチル-ヒドロキシ-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-ブチリルアミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステル：出発物質として(S)-2-｛(R)-4-[(R)-3-(ベンジルオキシ-シクロヘキシルメチル-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチリルアミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステルを使用して実質的に実施例1，工程5，方法Aと同様の方法で標題化合物を製造した。このように形成した化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS m/z：[M+H]⁺= 592.30

工程3：(S)-2-｛(R)-2-アミノ-4-[(R)-3-(シクロヘキシルメチル-ヒドロキシ-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-ブチリルアミノ｝-プロピオン酸：ジオキサン(5mL)中の4N HClを水(1mL)中の(S)-2-｛(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[(R)-3-(シクロヘキシルメチル-ヒドロキシホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-ブチリルアミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステル(0.351g，0.592mmol)に加えた。生成した無色の溶液をN₂下室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、10%CH₃CN/H₂O(HClを用いてpH=3.5に調整)〜100%CH₃CNの勾配で溶離して45mL/分で20分かけてRP-HPLCによって精製した。適切な画分を合わせて凍結乾燥し、白色固形物として標題化合物(0.096g，0.220mmol)を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.38 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 5.7, 13.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J= 5.7, 13.5 Hz, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (br d, 2H), 1.77-1.65 (m, 6H), 1.52 (dd, J= 6.3, 13.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.15 (m, 3H), 1.08-1.00 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.95.LCMS m/z：[M+H]⁺= 436.25

実施例22
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-cbz-L-バリン-L-フェニルアラニン-OHを使用して標題化合物を製造し、白色粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.33-7.15 (m, 5H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.93 (br d., 2H), 1.80-1.58 (m, 6H), 1.46 (dd, 2H), 1.41-1.13 (m, 3H), 1.10-0.90 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.45.LCMS m/z：[M+H]⁺= 482.3

実施例23
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-cbz-L-バリン-L-チロシン-OHを使用して標題化合物を製造し、オフホワイト粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.10 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.10-3.91 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.93 (br d., 2H), 1.82-1.58 (m, 6H), 1.48 (dd, 2H), 1.40-1.10 (m, 3H), 1.08-0.93 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.47.LCMS m/z：[M+H]⁺= 498.3

実施例24
((R)-3-｛[(S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-cbz-L-バリン-L-プロリン-OHを使用して標題化合物を製造し、白色粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.55-4.41 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.80-3.40 (m, 3H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 3H), 2.03-1.85 (m, 4H), 1.83-1.58 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 3H), 1.13 (d, 2H), 1.11-0.94 (m, 6H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.51, 39.63.LCMS m/z：[M+H]⁺= 432.2

実施例25
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-Trp-Val-OHを使用して標題化合物を製造し、白色粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.65-7.62 (d, 1H), 7.38-7.35(d, 1H), 7.17-7.01(m, 3H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.17-4.14 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.46-3.20 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.9-1.88 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, 8H), 1.34-1.16 (m, 3H), 1.05-0.94 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.89.LCMS m/z：[M+H]⁺= 521

実施例26
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-Tyr-Val-OHを使用して標題化合物を製造し、白色粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.06 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.86-1.61 (m, 6H), 1.56-1.50 (m, 3H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.06-0.95 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.72.LCMS m/z：[M+H]⁺= 498

実施例27
[(R)-3-((R)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例1，工程4，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-D-アラニンを使用して標題化合物を製造した。得た生成物を続いて実施例1，工程5，方法Bの方法に従って水素化し、RP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H
NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.04 (m, 1H), 3.89 (q, J= 6.9 Hz, 1H,), 3.39 (dd, J= 5.7,
13.5, 1H), 3.23 (dd, J= 5.4, 13.5 Hz, 1H,), 1.85 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.37-1.15 (m, 3H), 1.08-0.97 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ43.74.LCMS m/z：[M+H]⁺= 307.2

実施例28
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-cbz-L-バリン-L-トリプトファン-OHを使用して標題化合物を製造し、白色粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.61 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18-6.93 (m, 3H), 4.72 (t, 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.39-3.10 (m, 4H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.93 (br.d., 2H), 1.82-1.52 (m, 6H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.37-1.10 (m, 3H), 1.08-0.90 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.87.LCMS m/z：[M+H]⁺= 521.29

実施例29
(S)-4-アミノ-4-[(R)-3-(シクロヘキシルメチル-ヒドロキシ-ホスフィノイル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-酪酸

実質的に実施例1，工程4，方法Aに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-グルタミン酸(OBzl)-OHを使用して標題化合物を製造した。得た生成物を、続いて工程5、実施例1、方法Bの方法に従って水素化し、RP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.18-4.01(m, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.44-3.36
(m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.50 (t, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.93 (br.d., 2H), 1.85-1.60 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 2H), 1.42-1.15 (m, 3H), 1.14-0.95 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.91.LCMS m/z：[M+H]⁺=365.2

実施例30
｛(R)-3-[(S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例1，工程4，方法Aに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-ヒスチジン-OHを使用して標題化合物を製造した。得た生成物を続いて実施例1，工程5，方法Bの方法に従って水素化し、RP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ8.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.38-3.10 (m, 4H), 1.94 (br.d, 2H), 1.85-1.60 (m, 6H), 1.56 (dd, 2H), 1.40-1.16 (m, 3H), 1.15-0.96 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.59.LCMS m/z：[M+H]⁺=373.2

実施例31
シクロヘキシルメチル-((R)-2-ヒドロキシ-3-｛(S)-3-フェニル-2-[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオニルアミノ｝-プロピル)-ホスフィン酸塩酸塩

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-プロリン-L-フェニルアラニン-OHを使用して標題化合物を製造した。粗生成物をRP-HPLCによって精製し、白色固形物として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.30-7.20 (m, 5H), 4.54 (dd, 1H, J= 5.7, 9.3 Hz), 4.15 (t, 1H, J= 6.9), 3.98 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 6H), 2.97 (dd, 1H, J= 9.6, 13.8 Hz), 2.33 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 3H), 1.07-0.90 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.19.LCMS m/z：[M+H]⁺= 480.3

実施例32
｛(R)-3-[(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例1，工程4，方法Aに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-チロシン-OHを使用して標題化合物を製造した。得た生成物を、続いて実施例1，工程5，方法Bの方法に従って水素化し、RP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ7.11 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.14-3.86 (m, 2H), 3.40
(dd, 1H), 3.22-3.03 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 1.94 (br.d, 2H), 1.86-1.58 (m, 6H), 1.51 (dd, 2H), 1.40-1.13 (m, 3H), 1.11-0.93 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.19.LCMS m/z：[M+H]⁺=399.3

実施例33
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-カルバモイル-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例1，工程4，方法Aに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-L-アスパラギン-OHを使用して標題化合物を製造した。得た生成物を、続いて実施例1，工程5，方法Bの方法に従って水素化し、RP-HPLC精製して標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.26-4.13 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.42-3.32
(m, 2H), 2.98-2.71 (m, 2H), 1.93 (br.d, 2H), 1.84-1.58 (m, 6H), 1.51 (dd, 2H), 1.42-1.15 (m, 3H), 1.13-0.94 (m, 2H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.16.LCMS m/z：[M+H]⁺=350.3

実施例34
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-His-Val-OHを使用して標題化合物を製造し、白色粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ8.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.6-3.5 (dd, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 8H), 1.41-1.02 (m, 3H), 1.0-0.95 (m, 9H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.66.LCMS m/z：[M+H]⁺= 472

実施例35A及び35B
実施例35A：｛(R)-3-[(R)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸、及び
実施例35B：｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Aに記載した方法に従い、そしてN-Cbz-D-バリン-L-バリン-OHを使用して((R)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩からジアステレオマーの混合物として標題化合物を製造した。混合物を、10-40%CH₃CN/(HCl/H₂O，pH= 3.5)を使用して70mL/分で18分かけてRP-HPLCによって精製した。第1の画分を凍結乾燥して｛(R)-3-[(R)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.21 (d, 1H), 4.15-3.98 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.35-3.18 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.95 (br.d, 2H), 1.86-1.60 (m, 6H), 1.53 (dd, 2H), 1.40-1.18 (m, 3H), 1.15-0.95 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.88.LCMS m/z：[M+H]⁺= 434.3 第2の画分から｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.15 (d, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.38-2.12 (m, 2H), 1.93 (br.d, 2H), 1.86-1.60 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.43-1.18 (m, 3H), 1.15-0.92 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ41.94.LCMS m/z：[M+H]⁺= 434.3

実施例36A及び36B
実施例36A：｛(R)-3-[(R)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸、及び
実施例36B：｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Aに記載した方法に従い、そしてN-Cbz-D-バリン-L-アラニン-OHを使用して((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩からジアステレオマーの混合物として標題化合物を製造した。混合物を、10-40%CH₃CN/(HCl/H₂O，pH= 3.5)を使用して70mL/分で18分かけてRP-HPLCによって精製した。第1の画分を凍結乾燥して｛(R)-3-[(R)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.38 (q, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.93 (br.d, 2H), 1.83-1.60 (m, 6H), 1.53 (dd, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.39-1.15 (m, 3H), 1.13-0.97 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.86.LCMS m/z：[M+H]⁺= 406.3第2の画分から｛(R)-3-[(S)-2-((R)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.35 (q, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.93 (br.d, 2H), 1.83-1.60 (m, 6H), 1.53 (dd, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.40-1.18 (m, 3H), 1.16-0.95 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ42.130.LCMS m/z：[M+H]⁺= 406.3

実施例37
((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリル-アミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

工程1：｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：N-Boc-L-バリン-L-バリン及び((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチルホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩を使用して実質的に実施例12の方法Bと同様の方法で標題化合物を製造した。粗生成物をRediSep使い捨てカラム上で勾配フラッシュクロマトグラフィ(メタノール／塩化メチレン)によって精製した。¹H NMR(CD₃Cl, 300MHz)：δ7.45-7.30 (m, 5H), 6.50 (d, 1H), 5.15-4.98 (m, 3H), 4.55 (br.s, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.38-1.15 (m, 3H), 1.13-0.85 (m, 14H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ59.46, 58.33.LCMS m/z：[M+H]⁺= 624.85

工程2：((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル：工程1から得た生成物を、実施例1，工程3と同様の方法で脱保護し、そして化合物を直ちに使用し、実施例12，方法Bに記載した方法に従ってN-Cbz-L-バリンとカップリングさせた。粗生成物を、RediSep使い捨てカラム上で勾配フラッシュクロマトグラフィ(メタノール／塩化メチレン)によって精製した。¹H NMR(CD₃Cl, 300MHz)：δ7.45-7.25 (m, 10H), 6.0-5.85 (m, 1H), 5.18-4.92 (m, 4H), 4.50-4.33 (m, 2H), 4.31-4.04 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 3H), 2.02-1.70 (m, 8H), 1.37-1.10 (m, 4H), 1.04-0.82 (m, 20H).LCMS m/z：[M+H]⁺ = 757.9

工程3：((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸：
実施例1，工程5，方法Aに従って((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステルを水素化して((R)-3-｛(S)-2-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.45-4.30 (m, 1H)； 4.28-4.20 (m, 1H)； 4.11-3.98 (m, 1H)； 3.80-3.63 (m, 1H)； 3.38-3.20 (m, 2H)； 2.29-2.16 (m, 1H)； 2.15-1.97 (m, 2H)； 1.93 (br d, 2H)； 1.80-1.58 (m, 6H)； 1.48 (dd, 2H)； 1.40-1.16 (m, 3H)； 1.10-0.85 (m, 20H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.2.LCMS m/z：[M+H]⁺ = 533.12

実施例38
((R)-3-｛(S)-2-[2-(2-アミノ-アセチルアミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ｝-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸

実質的に実施例12，方法Bに記載した方法に従い、そして出発物質として((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸ベンジルエステル塩酸塩及びN-Cbz-グリシン-グリシン-L-バリン-OHを使用して標題化合物を製造し、白色粉末として標題化合物を得た。¹H NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ4.17 (d, 1H), 4.15-3.82 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.93 (br.d, 2H), 1.83-1.58 (m, 6H), 1.51 (dd, 2H), 1.41-1.13 (m, 3H), 1.11-0.93 (m, 8H).³¹P NMR(CD₃OD, 300MHz)：δ40.60.LCMS m/z：[M+H]⁺ = 449.4

生物学的実施例
実施例39
この実施例39は、本発明の化合物の改善された生物学的利用能を示す。
動物：体重約25gの雄CD1マウス(Charles River)に食物及び水を自由に摂取させた。
投与群：親化合物1、((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸10mg/kgと同等のモル濃度の用量で本発明の化合物を試験動物に投与した。試験化合物のそれぞれを、用量体積が10mL/kgとなるこの用量レベルで処方し、各試験群において時点当たり一群３匹のマウスに強制経口投与した。
製剤：本発明の化合物を約1mg/mlの濃度で0.2%Tween 80及び0.5%メチルセルロース(MC)のビヒクル中に溶解した。

試料：血液試料(血漿用)を以下の時点：投与前5、15、30及び45分；並びに投与後1、2、3、4、5及び7時間で集めた。脳については投与後2、4及び7時間に集めた。
血液の処理：フッ化ナトリウムの10mg/ml保存溶液20μLを含む管に血液試料を加えた。次いで、血液の管を冷蔵庫中約4℃位で保存した。これらの試料のそれぞれにおいて血液の容積は約0.4mLであった。次いで、試料を冷却遠心機中で遠心分離した。次いで、血漿試料を-20℃に維持した冷凍庫中に保存した。
脳の処理：所定の時間間隔で動物を解剖して脳を取り出し、ドライアイスで保存し、約-20℃に維持された冷凍庫へ移した。マウス脳のそれぞれを、最初に25%アセトニトリル3.0mLを用いてホモジナイズした後、後述するバイオ分析に使用した。
バイオ分析：次に、LC/MS/MSによって試験化合物だけでなく親化合物1、((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸の濃度について全ての血漿及び脳の試料を分析した。本発明の試験化合物のそれぞれについて血漿中で観察された親化合物1、((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸の相対的な量を表２にまとめた。

LC/MS/MSによる脳試料の分析は、脳中の親化合物1の濃度が血漿中の親化合物の濃度に比例することを示した。それに対して、ほとんどの場合、試験化合物のレベルは低すぎて分析した試験化合物の全てで検出できなかった。

実施例40
Porsoltの強制水泳試験
このモデルで測定した効果は、薬物の抗うつ有効性と相関している。このモデルのパラダイムとして、有効な抗うつ化合物では、ビヒクルしか与えられてないラットよりも、ラットが水を充填された円筒から逃避を試みることが多い。

本試験で使用する動物は、体重225-350グラムの非在来雄Sprague Dawleyラットである。試験装置は、高さ40cm×幅19cmの６つの透明なPLEXIGLAS^(R)円筒からなる。円筒に25℃の水を18cmまで充填する。15分間の訓練期間中、各ラットを円筒中に入れた。ビヒクル (0.5%メチルセルロース)又は化合物のいずれかを亜慢性又は急性投与した後、24時間後に５分の試験期間のために動物を戻した。これらの試験期間は、後で採点するためにビデオテープに録画した。

亜慢性投与は、訓練と試験との間の24時間に薬物を３回投与することからなる。試験期間の24時間前、５時間前及び１時間前に薬物を投与した。急性投与は、試験期間の１時間前に薬物を１回投与することからなる。時間-サンプリングコンピュータプログラムを使用して採点を行った。３種類の行動：動かない、穏やかに泳ぐ又はよじ登るのうち１つを示すものとして動物を５秒毎に評価した。次いで、これらのサンプリング評点を試験期間のパーセンテージに変換した。

実施例41
社会葛藤試験
このモデルで測定した効果は、薬物の抗うつ有効性及び／又は不安有効性のいずれかに相関している。この試験は、動物の行動的に異なる群における薬物の不安緩解及び不安惹起活性を予測するための複合的な基準を提供する。
体重18-20gの雄アルビノ無作為交配マウスを本研究で使用した。マウスを自己洗浄ケージ中に１匹で又は10匹の群で収容した。個々のハウジングに使用するケージは、高さ13cmの硬い金属壁とワイヤーメッシュの床(8×17cm)とで構成され、それは木材削りくず入りのトレーの3cm上に置いてある。このワイヤーメッシュの床により、単独で収容されている全期間を通して、隔離マウスを手で触れないですむようになっている。群の状態にあるマウスは、床が木材の削りくずで覆われた大きな標準プラスチックケージ(26×42×15cm)中に収容した。室内照明(0600時間〜1800時間の照光)下、22℃〜24℃の範囲の温度下に全てのマウスを収容した。食物及び水を自由に摂取させた。

床の上に木材の削りくずがあり、上部が空気用の開口部を有する透明カバーで覆われた透明なケージ(20×30×20cm)中でマウスを観察した。0800時間から1300時間まで中程度の室内照明下で観察を行った。

社会的相互作用試験は、隔離３週間後に開始し、１匹の単独で収容したマウスを１匹の群で収容マウスとペアを組ませる。隔離マウスを観察ケージ中で15分間順応させた後、群で収容したパートナーを入れ、４分後に相互作用を終了した。群収容マウスの攻撃性を抑制し、社会的行動を減らすこの方法は、隔離マウスにおける能動的な社会的行動を促進する。観察ケージを洗浄し、各相互作用後に床を新しい木材削りくずで覆った。

全ての被験対象に１週間間隔で４種の社会的相互作用試験を行った。隔離マウスには、無作為な順序で本発明の化合物の特定の用量(通常約１mg/kgで)又はビヒクルを与える一方、群で収容したパートナーは未処置のままにした。群で収容したマウスは、隔離マウスの社会的行動を刺激するためにのみ使用した。群で収容した「刺激」マウスが隔離マウスを攻撃する場合には、ペアを実験からはずした。

相互作用中の動物の行動をビデオテープに記録した。薬物治療の知識のない観察者が、後でテープを分析した。攻撃的、防衛的-逃避的(臆病な)、社会的及び自発運動の頻度、総持続期間及び潜伏時間を記録した。次いで試験化合物を投与した群の平均をビヒクル対照群と比較して社会的相互作用時間における変化及び全活動を測定した。

社会的活動としては、親しくにおいを嗅ぐ(social sniff)-パートナーの頭部、身体、性器又は尾部のにおいを嗅ぐ；のしかかる(climb)-マウスがパートナーの背部、主に肩部に前足を置き、そして通常、同時にこの部分のおいを嗅ぐ；及び後を追う(follow)-静かに歩行してパートナーの後を追う：が含まれる。

攻撃活動には、攻撃する(attack)-パートナーに激しく突進し、多くの場合、噛むことを伴う；威嚇する(threat)-頭を及び体の前面を斜め又はまっすぐにした姿勢でパートナーに向かって動かし、パートナーを噛もうとする(攻撃的な斜めの又は直立した姿勢)；及び尾を動かす(tail rattle)-尾を急速に振る：が含まれる。

臆病な活動には、防御する(defense)-前足を上げる、背中を丸める(防衛的な直立した姿勢)又はからだをいくらか捻転させて脚を地面から離してもう一方の動物の近くに持ってくる(防衛的な斜めの姿勢)ことによってマウスがパートナーの社会的行動に反応する；逃避する(escape)-パートナーから急に走って又は跳んで離れる；及び警戒姿勢(alert posture)-パートナーに向けられている眼及び耳の全ての運動を突然中断する：が含まれる。

自発運動には、歩行(walk)-パートナーと明らかに関連がないケージを横切るすべての歩行；及び後肢で立つ(rear)-マウスが後肢だけで立ち、通常、同時に空気又は壁のにおいを嗅ぐ：が含まれる。

実施例42
慢性軽度ストレスモデル(CMS)
知られている抗うつ化合物イミプラミンとの比較において親化合物1(以下、「化合物1」)を使用して以下のCMS試験を実施した。
雄ウィスターラットを実験室に移して２ヶ月後、体重約300グラムになった時に実験を開始した。後述する場合を除いて、動物を単独で収容し、食物と水を自由に摂取させ、そして温度約22℃で12時間の明／暗サイクル(午前8時に照光)を維持した。

最初に１%ショ糖溶液を消費するよう動物を訓練した；訓練は１時間の基準試験８回からなり、その際、収容ケージ中にはショ糖があり、続いて14時間摂食と摂水を制限し；摂取量は、試験終了時にショ糖溶液を含む予め計量されたビンを計量することによって測定した。続いて、実験全体を通して一週間間隔で、同様の条件下でショ糖消費量をモニターした。

最終的な基準試験における動物のショ糖摂取量に基づいて動物を２つの対応群に分割した。一方の群の動物を連続９週間の慢性軽度ストレス処置にかけた。各週のストレスのレジメは、以下からなる：摂食又は摂水の制限期間を２回(12及び14時間)、ケージを45°傾斜させる期間を２回(12及び14時間+)、一夜にわたる断続的な照明(２時間毎に照明のオン／オフ)の期間を２回、汚れたケージ(おがくず床敷に水200ml)の14時間の期間を２回、ペアを組んで収容する14時間の期間を２回、低輝度ストロボ照明(150フラッシュ／分)の14時間の期間を２回。昼及び夜を通して連続的に、ストレス要因を適用し、ランダムに予定を組んだ。対照動物を個々の室中に収容し、ストレスをかけた動物との接触はなかった。各ショ糖試験の前に、対照動物の摂食と摂水を14時間制限するが、その他の場合には、収容ケージ中で食物と水を自由に摂取させた。３週間のストレスをかけた後の動物のショ糖摂取量の評価に基づいて、ストレスをかけた動物と対照動物の両方をそれぞれ対応サブグループ(n=8)に更に分割し、その後５週間、毎日、動物にビヒクル(1ml/kg，腹腔内に(ip))、イミプラミン(10mg/kg，ip)又は化合物１(3及び30mg/kg 経口的に)を投与した。全ての薬物注射は、1ml/kg体重の体積であった。薬物を午前10時に投与し、そして最後の薬物治療の24時間後にショ糖試験を実施した。５週後、治療を終了し、退薬１週後に最後のショ糖試験を実施した。治療及び退薬期間の全体を通じてストレスを継続した。

結果を複数の分散分析、続いて後で平均を比較するためにフィッシャーのLSD試験によって分析した。用量レベル３及び30mg/kgでの化合物１の活性は、イミプラミンのそれと同等であった。

実施例43
物体認識試験
物体認識試験は、記憶試験である。これは、既知の物体と未知の物体とを区別するマウス(及びラット)の能力を測定し、このため本発明の化合物の記憶改善作用を測定するのに適している。
試験は一般に文献に記載されたように実施することができる(Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208； Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59； Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330； Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136)。

第１の通路において、特に何もない比較的大きい観察領域中のマウスは、２つの同じ物体に直面する。マウスは詳細に調べる、すなわち両方の物体のにおいを嗅ぎ、そしてさわる。第２の通路では、24時間の間隔をおいた後、マウスを観察領域で再び試験する。今回は、既知物体の１つを新しい未知の物体に置き換える。マウスが既知の物体を認識した時、未知の物体を特に調べる。しかしながら、24時間後、マウスが第1の通路で既に調べた物体を通常忘れていたら、両方の物体を等しく十分に調べると考えられる。学習-及び記憶-改善作用を有する物質を投与すると、マウスが、第１の通路で24時間前に既に見た物体を既知のものとして認識するようになる。マウスは、既に既知のものよりも新しい未知の物体をより詳細に調べる。この記憶力を、識別指数として表した。識別指数０とは、マウスが古いものと新しいもの、両方の物体を同じ長さの時間調べた；すなわち、マウスは古い物体を認識しておらず、両方の物体に対して両方とも未知の新しい物体であるかのように反応したことを意味する。識別指数が０より大きいというのは、マウスが古い物体よりも長時間、新しい物体を調べた；すなわちマウスが古い物体を認識していたということを意味する。

これらの条件下で、実施例1は、体重0.03〜0.1mg/kgの範囲の用量で効果を示している。

本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって制限されるものとして解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記開示された一般的な領域を包含する。種々の改変及び実施態様は、その精神および範囲から逸脱することなく実施することができる。

Claims

[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸トリフルオロ酢酸塩;
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；及び
それらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物
からなる群より選ばれる化合物。
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
化合物が、
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸トリフルオロ酢酸塩；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸；
｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物；
｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸
；及び
それらの医薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物
からなる群より選ばれる、１つ又はそれ以上の化合物と、１つ又はそれ以上の医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
化合物が、[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項９に記載の医薬組成物。
化合物が、[(R)-3-(2-アミノ-アセチルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項９に記載の医薬組成物。
化合物が、[(R)-3-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブチリルアミノ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項９に記載の医薬組成物。
化合物が、｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項９に記載の医薬組成物。
化合物が、｛(R)-3-[2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-アセチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である、請求項９に記載の医薬組成物。
化合物が、｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸水和物又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である請求項９に記載の医薬組成物。
化合物が、｛(R)-3-[(S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-3-メチル-ブチリルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル｝-シクロヘキシルメチル-ホスフィン酸又はその医薬上許容しうる塩、水和物若しくは溶媒和物である請求項９に記載の医薬組成物。