JP4769722B2 - アルツハイマー病の予測、診断および鑑別診断のための方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、アルツハイマー病の予測、診断および鑑別診断に関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病の任意の臨床徴候を示さない被験体がアルツハイマー病を発現する可能性を有するかどうかを決定するための方法を提供する。本発明は、ＡＤの診断および／またはアルツハイマー病対レビー小体型認知症などの他の認知症の鑑別診断のための方法をさらに提供する。

背景技術
認知症は、ヘルスケアの利用増加に伴う重大、一般的、かつ迅速に増加している世界規模の問題である。それは、高齢者の罹患率および死亡率の主な予測物である。この症状を生じる１００を超える既知の疾患の発生は、年齢、ならびに地理、種族、および民族的な遺伝要因に依存する。認知症は、日常生活の活動のうち以前は問題なく実行できていたことが損なわれる複数の認知能力（記憶力、注意力、判断力など）における慢性的悪化として規定することができる。その臨床プロフィールおよび重症度は、ニューロン消失の合計量だけではなく、基本的病変の特異的局在によっても影響を受ける。認知症の極めて一般的な形態は、アルツハイマー病（４０〜６０％の症例）、レビー小体型認知症（１０〜２０％の症例）、血管性認知症（２５％および４０％の症例にまでおそらく寄与している）、および前頭側頭型認知症（その有病率については明らかにされていない）である（レーベ（Ｌｏｗｅ）ら、２００１年；リーズ（Ｌｅｙｓ）ら、２００２年；マックキースら、２００２年；ナップマン（Ｋｎｏｐｍａｎ）ら、２００２年）。６５の年齢を超える３３％を超える女性および２０％を超える男性が、それらの生涯において認知症または軽度の形態の認知障害を発現するであろう（ヤフェ（Ｙａｆｆｅ）およびグレッグ（Ｇｒｅｇｇ）、２００２年）。

アルツハイマー病（ＡＤ）（認知症の根源形態および原型）は、様々な基準に従って分類することができる。遺伝的観点からは、疾患を次の２つのタイプに分類することができる。（ｉ）より少ない頻度の遺伝性家族型（すべての遺伝的予測因子が含まれる場合、早発性の＜５％〜遅発性の１０〜１５％の範囲）、および（ｉｉ）明らかな遺伝パターンが確立されていない、はるかにより一般的な散発型。散発形態は、一般に、６５歳の年齢後に出現し、実際には多因性であると考えられる。

ＡＤの確定診断は、解剖時に認められる新皮質の罹患領域における破壊的に多量の老人斑および神経原線維変化の所見に基づく。広範囲の灰白質萎縮と共に、これらの２つのタイプの異常な構造が疾患の特質である。

神経原線維変化は、神経細胞内に見出されるもつれた糸状物の異常な集積からなる。これらのタングルの主要成分は、タウと呼ばれるタンパク質の異常な凝集である。中枢神経系では、正常なタウタンパク質は、細胞内構造の重要な構成成分である微小管に結合し、安定化させる。しかし、ＡＤでは、タウは、過剰リン酸化され、それ自体がねじれて対合した対螺旋状フィラメントを形成する。タウの２つの糸状物が相互に巻きつく。これらのフィラメントは凝集して、判定材料となる神経原線維変化を形成する（ゴエデルト（Ｇｏｅｄｅｒｔ）１９９６年）。

ＡＤの第２の特質、老人斑は、概して、様々なニューロンおよびグリアのプロセスによって囲まれるβアミロイド（Ａβ）と呼ばれる不溶性ペプチドからなる。この無定形な無細胞性材料は、脳の神経細胞間の空間に見出される。Ａβは、主に２つのサイズ、４０（Ａβ_４０）および４２（Ａβ_４２）アミノ酸で、ならびにより少量で、他のサイズで見出される小さなペプチドである（以下を参照のこと）。Ａβは、２つの経路に沿って、ＡＰＰのタンパク質切断から代謝される（サイド（Ｓａｉｄｏ）２０００年）ことが公知である。第１の非病原性経路では、セクレターゼ酵素によるＡＰＰ分子の切断によって、より短い非アミロイド原性タンパク質（Ａβ_３９またはＡβ_４０）が生じる。第２の疾患関連経路では、ＡＰＰ切断は、適切に折り畳まれず（ｍｉｓｆｏｌｄ）に、プラークを育成するだけではなく、究極的にニューロンの損傷を生じ得る高分子鎖に凝集する傾向がある、より長くかつ潜在的にアミロイド原性のＡβ_４２フラグメントを生じる（セルコエ（Ｓｅｌｋｏｅ）１９９１年）。

老人斑コアに見出されるアミロイドは、主にＡβ_４２である（ローヘル（Ｒｏｈｅｒ）ら、１９９３年；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、１９９３年）。アミロイド沈着は、正常な加齢脳でも散見されるが、アルツハイマー病の初期および以後の段階では、より多量に増加する。分泌される可溶性のＡβは正常な細胞代謝の産物であり、血漿およびＣＳＦを含む多様な体液において見出される。生物学的液体では、Ａβ_４０およびＡβ_４２が、一般に主なアミロイド種であると考えられる（ソイベルト（Ｓｅｕｂｅｒｔ）ら、１９９２年；ショージ（Ｓｈｏｊｉ）ら、１９９２年；ビゴー−ペルフレイ（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ）ら、１９９３年；イダ（Ｉｄａ）ら、１９９６年）。しかし、Ａβ_４０およびＡβ_４２に加えて、Ａβ_{３７／３８／３９}もまた、ＡＤおよび正常被験体からのＣＳＦにおいて見出されている（ウィルトファング（Ｗｉｌｔｆａｎｇ）ら、２００２年）。

Ｎ末端は、Ａβの最も不均質な部分であり、短縮、ラセミ化および異性化に供される。ＡＤにおけるアミロイド沈着の主な構成成分としてのＡβの発見（グレンナー（Ｇｌｅｎｎｅｒ）およびウォング（Ｗｏｎｇ）１９８４年）から、ＡＤ患者のプラークにおいて、異なるＮ末端短縮型および／または修飾型Ａβペプチドが単離されている（マスターズ（Ｍａｓｔｅｒｓ）ら、１９８５年；モリ（Ｍｏｒｉ）ら、１９９２年；ネスルンド（Ｎａｓｌｕｎｄ）ら、１９９４年；サイド（Ｓａｉｄｏ）ら、１９９５年；１９９６年；イワツボ（Ｉｗａｔｓｕｂｏ）ら、１９９６年；ルッソ（Ｒｕｓｓｏ）ら、１９９７年；テキリアン（Ｔｅｋｉｒｉａｎ）ら、１９９８年；ラーナー（Ｌａｒｎｅｒ）、１９９９年；タール（Ｔｈａｌ）ら、１９９９年；ハリガヤ（Ｈａｒｉｇａｙａ）ら、２０００年；ウィルトファング（Ｗｉｌｔｆａｎｇ）ら、２００１年；カルバック（Ｋａｌｂａｃｋ）ら、２００２年；サージェアント（Ｓｅｒｇｅａｎｔ）ら、２００３年）。Ｎ末端短縮型および／または修飾型Ａβペプチドはまた、ＡＤおよび正常被験体のＣＳＦにおいても同定された（セウバート（Ｓｅｕｂｅｒｔ）ら、１９９２年；ビゴ−ペルフレイ（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ）ら、１９９３年；イダ（Ｉｄａ）ら、１９９６年；レウクズク（Ｌｅｗｃｚｕｋ）ら、２００４年）。

アルツハイマー病後の一次性認知症の第２の最も一般的な原因は、すべての認知症のうちの１０％〜２０％未満の原因であるレビー小体型認知症（ＤＬＢ）である（ローゥエ（Ｌｏｗｅ）、２００１；マクキース（ＭｃＫｅｉｔｈ）、２００２年）。疾患を規定するレビー小体は、異常にリン酸化されたニューロフィラメント、ユビキチン、およびα−シヌクレインからなるニューロン内封入体である。これらの異常は、罹患した脳領域に依存して、アルツハイマー病およびパーキンソン病に関連する徴候に部分的に類似し得る臨床症状を生じる神経学的機能不全に寄与すると考えられる。実際に、ＤＬＢの多くの症例がなおアルツハイマー病として間違って誤診されている。しかし、ＤＬＢとアルツハイマー病との識別は重要である。これは、認知症において共通の精神症状および行動障害の処置のために広範に処方される所定の神経弛緩剤が、ＤＬＢの症例において、重度（潜在的に致死性の）過敏反応を生じ得るためである（マクキース（ＭｃＫｅｉｔｈ）、２００２年）。さらに、ＤＬＢを生じる病理学的機構は、根本的にＡＤの機構とは異なり得、従って、ＤＬＢとＡＤとの識別は、これらの病理学的機構を狙った疾患改変処置と関連性があり得る。

最近の臨床的調査から、正常な加齢および認知症において見出される認知機能低下間の過渡期の状態が同定されている。この前駆状態は軽度認知障害（ＭＣＩ）と呼ばれている。早期にかつ１を超える程度でＭＣＩでの経験に一貫する記憶障害を伴う者は、それらの年齢で予想され得るが、依然として機能的に独立している。従って、それらは、一次性認知症の１つの肯定的診断の許容された基準を満たすには至っていない（ペーターセン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）ら、２００１年）。臨床的に軽度の認知症状を示す個体は不均質な群に属し、究極的に同じ運命を共有する。ＡＤを発現しうる者もいれば、一方で認知症の別の形態に進行し得るものもいる。被験体のいくつかは、決してＭＣＩの状態を超えてまでは進行しない可能性もある。それにも係わらず、コホート供給源および規定に依存して、ＭＣＩと診断された個体の１９％〜５０％は、認知症に進行する（通常、アルツハイマー病）（チャートコウ（Ｃｈｅｒｔｋｏｗ）、２００２年）。

ＡＤおよび他の認知症の大量の治療オプションを試験するために、鋭意努力されている。これらのアプローチとして、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、エストロゲン、神経栄養剤、およびビタミン類などの多数の薬剤（スラメク（Ｓｒａｍｅｋ）およびカルター（Ｃｕｌｔｅｒ）、２０００年；タール（Ｔｈａｌ）、２０００年）ならびにセクレターゼ阻害薬の適応による老人斑形成の減少およびアミロイド沈着の防止のための免疫モデルの開発（コンデ（Ｃｏｎｄｅ）、２００２年）が挙げられる。疾患改変治療は疾患経過の早期において最も有効であるようであるため、ＭＣＩは治療介入のための至適段階であり得る（チャートコウ（Ｃｈｅｒｔｋｏｗ）、２００２年）。現在、ＭＣＩのために推奨されている処置はない一方、潜在的治療に関する臨床治験が行われている。従って、神経変性が重度になり、広範囲に及ぶ前の早期診断が大いに所望される。従って、医師にとって、患者が正常な加齢とＭＣＩとの間の希薄な境界線を超えているかどうかを評価することは重要な課題である。実際に、初期の認知症は、年齢、不安、注意力の欠如、共存する医薬品の問題、またはうつに関連する良性の記憶に係わる問題と明確に識別されなければならない。さらに、認知症の形態のいくつかは、処置に対して部分的または完全に可逆的であるため（例えば、ビタミン欠乏、薬物中毒、アルコール中毒、内分泌障害などによる認知症）、臨床診断および鑑別診断における適時性および精度の重要性は明らかである。

ＡＤなどの認知症の診断は、現在、（ｉ）緻密な臨床評価（身体検査、患者および家族の既往歴、投薬の再検討を含む）；（ｉｉ）神経心理学的試験および放射線額に関与する神経学的検査；ならびに（ｉｉｉ）臨床検査（例えば、ビタミンＢ１２、葉酸、甲状腺機能、完全な血液化学検査および血球数など）（マリン（Ｍａｒｉｎ）ら、２００２年）ならびに他のすべての形態の認知症の排除よりなる広範、包括的な精密検診に基づく。しかし、究極的に、解剖による確認のみでしか多様な認知症障害を明白に識別することはできない。

早期の記憶および認知障害の存在を同定し−そして患者が罹患している程度を定量する−ことに役立つための神経心理学的試験の価値については、十分に記録されている（ウェルシュ（Ｗｅｌｓｈ）ら、１９９１；ペーターセン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）ら、１９９４年；マスア（Ｍａｓｕｒ）ら、１９９４年）。しかし、疾患の極めて早期の段階では、「正常な加齢」から疾患のプロセスを詳細に記述することは依然として困難である。疾患の後期の段階でさえ、ＡＤの診断、および認知症に関連する多くの神経変性疾患（具体的にはＤＬＢ）からＡＤを識別することもまた、困難であり得る。

前認知症段階でＡＤを同定し、ＡＤと認知障害または認知症の他の原因とを識別することができように、診断手順を改善することが必要である。ＡＤの病理学的なカスケードのいくつかの局面は、体液における変更されたタンパク質濃度において反映される。疾患に関連する中心的病原性プロセス、即ち、それらが規定する特徴的病変−老人斑および神経原線維変化において反映されるニューロンおよびそれらのシナプスの変性に反映するそのようなタンパク質（バイオマーカーまたは生物学的マーカー）（国立加齢研究所ワーキング・グループのアルツハイマー病協会ロナルド・ナンシー・レーガン研究所（Ｔｈｅ Ｒｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｎａｎｃｙ Ｒｅａｇａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）、１９９８）は、この早期および鑑別診断の精度を増加することができる。脳全体がＣＳＦおよびＡＤ直接関連し、関連障害は脳の疾患とみなされるため、有意な差異を見出す可能性は、この体液において認められるようである。

２つのそのような主流のバイオマーカーは、アミノ酸４２（Ａβ_４２）で終止するＣＳＦ−Ａβタンパク質およびＣＳＦタウタンパク質である。その一部については、ＣＳＦ−Ａβ_４２の濃度βアミロイドの細胞外老人斑への沈着に関連すると思われる（モッター（Ｍｏｔｔｅｒ）ら、１９９５年；アンドレアセン（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ）ら、１９９９年ａ）。ＣＳＦタウについては、このタンパク質のレベルは、ニューロンおよび軸索の変性（ブレンノウ（Ｂｌｅｎｎｏｗ）ら、１９９５年；アンドレアセン（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ）ら、１９９８年）または神経原線維変化の可能な形成（タピオラ（Ｔａｐｉｏｌａ）ら、１９９７年）に反映すると思われる。非認知症コントロールと比較して、有意に増加したＣＳＦタウレベル（モッター（Ｍｏｔｔｅｒ）ら、１９９５年；ビゴ−ペルフレイ（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ）ら、１９９５年）および顕著に減少したＣＳＦ−Ａβ_４２濃度（ブレンノウ（Ｂｌｅｎｎｏｗ）ら、１９９５年；タピオラ（Ｔａｐｉｏｌａ）ら、１９９７年）が、アルツハイマー病患者において観察された。実際に、米国（ガラスコ（Ｇａｌａｓｋｏ）ら、１９９８年）および日本（カナイ（Ｋａｎａｉ）ら、１９９８年）での大規模な、良好にデザインされた多施設研究、ならびに国際的な多施設研究（ハルステルト（Ｈｕｌｓｔａｅｒｔ）ら、１９９９年）では、ＣＳＦタウおよびＣＳＦ−Ａβ_４２マーカーの併用は、高い感度および特異性を生じ、正常な加齢および特定の神経学的障害からアルツハイマー病を識別するための要件を満たすことが一貫して見出された（スンダーランド（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ）ら、２００３年）。このことは、コンセンサスガイドラインの範囲内でのそれらの共同使用が良好であることを明確にしている。

認知症の診断の改善について別の潜在的に飛躍的な前進は、非タウ認知症患者（例えば、パーキンソン病、ＤＬＢ）の脳細胞において異常にリン酸化されたタウタンパク質が相対的に認められないことと、それに対してアルツハイマー病患者において大量に見出されること（ハリントン（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ）ら、１９９４年）が観察されることに関連する。有意な差異が、アルツハイマー病と他の認知症、具体的には、ＤＬＢとの間のＣＳＦリン酸化タウレベルで認められた（パルネッティ（Ｐａｒｎｅｔｔｉ）ら、２００１年；バンメシェレン（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ）ら、２００１年）。

ウィルトファング（Ｗｉｌｔｆａｎｇ）および共同研究者らもまた、ＡＤ患者由来のＣＳＦにおいてＡβ_{（２−４２）}のレベルの上昇を観察した。ＣＳＦ−Ａβｘ−４２（４３）およびＡβ１−４２（４３）レベルの両方とも、コントロール群よりもＡＤ患者において有意に低い一方、ＣＳＦ−Ａβｘ−４０およびＣＳＦ−Ａβ１−４０レベルのいずれも２つの群間で何ら差異を示さなかった（タマオカ（Ｔａｍａｏｋａ）ら、１９９７年）。しかし、どのＡβｘ−４２ペプチドが該研究において測定されたかについては特定されなかった。

さらに、これらの研究のうち、認知障害患者におけるこれらのバイオマーカーの挙動またはＭＣＩ患者の認知症への進行の予測におけるそれらの価値について評価したものはなかった。

記憶障害およびＭＣＩは、臨床的および病理学的に不均質であり得るため、バイオマーカーは、サブタイプを同定するのに特に有用であり得る。現在、ＭＣＩを分類し、ＭＣＩ患者がアルツハイマー病などの一次性認知症を発現するかどうかを予測するバイオマーカーの有用性に関する明確なデータは存在しない。ＣＳＦタウの測定は、ＭＣＩを有するとして臨床的に診断された患者間の初期のＡＤを同定するのに有効に使用し得る（スンダーランド（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ）ら、１９９９年；リーメンシュナイダー（Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）ら、２００２年）。しかし、バーガー（Ｂｕｅｒｇｅｒ）ら（２００２年）は、高ＣＳＦリン酸化タウレベルが認知機能低下およびＭＣＩからＡＤへの変換に関連するがＣＳＦタウレベルは関連しないことを観察した。アライ（Ａｒａｉ）ら（２０００年）は、ＡＤの発現に至らなかったＭＣＩ患者のＣＳＦにおけるタウおよびリン酸化タウ（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ）の上昇を観察した。オカムラ（Ｏｋａｍｕｒａ）ら（２００２年）は、ＡＤに進行したＭＣＩとＡＤに進行しなかったＭＣＩとを識別するためのＣＳＦ−ＣＢＦ指数を使用した。ＣＳＦ−ＣＢＦ指数は、ＣＳＦタウレベルを後部帯状回における局所脳血流量（ＣＢＦ）で割ることに基づく。いくらかの研究は、ＡＤに進行するＭＣＩのための生物学的マーカーとしての（ＣＳＦタウおよび／またはＣＳＦリン酸化タウと組み合わた）ＣＳＦ−Ａβ_４２の使用について報告している（アンドレアセン（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ）ら、１９９９年ｂ；リーメンシュナイダー（Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）ら、２００２年；アンドレアセン（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ）ら、２００３年）。３年間の追跡期間中に認知症を発現した非認知症個体は、依然として非認知症のままであった個体よりも、すでに、低いＡβ_{（１−４２）}レベル（しかし、Ａβ_{（１−４０）}ではない）を有していた（スコーグ（Ｓｋｏｏｇ）ら、２００３年）。βアミロイド形態のレベルは、ＡＤの発症から絶えず減少するようである。比Ａβ_４０／Ａβ_４２は、ＡＤの進行に伴って増加を示したが、その増加は、すでに、ＡＤの臨床症状の出現前に開始していた（カナイ（Ｋａｎａｉ）１９９８年）。

上記は、臨床的認知症に変換する前に所定のバイオマーカーが異常に変更され、それらは一次性認知症（具体的には、アルツハイマー病）を発現するであろうＭＣＩ患者を同定するための潜在的な早期マーカーとして有望であり得ることを示す。そのような所見は、ＭＣＩ、アルツハイマー病、および他の認知症の広範な診断的精密検診の部分として、そのようなバイオマーカーの他の適切な試験との将来的な併用を指摘している。従って、臨床的認知症への変換前の患者においてすでに変更され、ＡＤの診断およびＡＤなどの認知症に進行するであろう認知症患者の予測を援助し得るさらなるバイオマーカーを同定することは、極めて重要である。

発明の開示
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の予測、診断および鑑別診断のための方法ならびに診断キットを提供する。

より詳細には、本発明は、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さない被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するための方法および診断キットを提供する。本発明の方法および診断キットは、診断対象の被験体から得られる体液におけるｘ／ｙ比の決定に基づき、ここで、
・ｘは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり；
・ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。

サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルにおけるｘ／ｙ比は、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった被験体から得られる体液サンプルにおけるｘ／ｙ比と比較して、有意に変化したと思われる。従って、本発明は、被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するための方法および診断キットを提供し、以下の工程を含んでなる。
（ａ）前記被験体から得られる体液サンプルにおいて、比ｘ／ｙを決定することであって、ここで、
・ｘは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり；
・ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである；
（ｂ）（ａ）において得られる比ｘ／ｙと、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、およびサンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲とを比較すること；
（ｃ）工程（ｂ）の比較から、被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定することであって、これによって、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを発現する可能性を有することを示唆し；およびこれによって、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを発現する可能性を有さないことを示唆する。

本発明の方法および診断キットは、記憶障害、ＭＣＩ、または認知症の臨床徴候を示さない被験体から得られる体液サンプルに対して行うことができる。好適な実施形態では、本発明の方法は、記憶障害を伴う被験体またはＭＣＩを有するとして臨床的に診断されている被験体から得られる体液サンプルに対して行われる。

本発明はまた、ＡＤを患っている被験体の診断および／またはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの他の認知症を患っている被験体の鑑別診断のための方法ならびに診断キットを提供する。本発明の方法ならびに診断キットは、ＡＤを患っている被験体から得られる体液サンプルにおけるｘ／ｙ比が、コントロール被験体およびＤＬＢを患っている被験体から得られる体液サンプルにおけるｘ／ｙ比と比較して有意に変更されているという所見に基づく。従って、本発明は、ＡＤを患っている被験体の診断および／またはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの別の認知症を患っている被験体の診断のための方法および診断キットを提供し、以下の工程を含んでなる：
（ａ）前記被験体から得られる体液サンプルにおいて、比ｘ／ｙを決定することであって、ここで：
・ｘは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり；
・ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである；
（ｂ）（ａ）において得られる比ｘ／ｙと、ＡＤを患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、コントロール被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、およびＤＬＢなどの別の認知症を患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲とを比較すること；
（ｃ）工程（ｂ）の比較から、被験体がＡＤを患っているかまたはＤＬＢなどの別の認知症を患っているかを決定することであって、これによって、ＡＤを患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを患っていることを示唆し；これによって、コントロール被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを患っていないことを示唆し；およびこれによって、ＤＬＢなどの別の認知症を患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＤＬＢなどの別の認知症を患っていることを示唆する。

本発明の好適な実施形態では、ｘはＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。さらにより好ましくは、ｘはモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。本発明の別の実施形態では、ｙはＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。さらにより好ましくは、ｙは、モノクローナル抗体４Ｇ８、モノクローナル抗体６Ｅ１０、および／またはモノクローナル抗体１０Ｈ３などの３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。別の好適な実施形態では、ｘはＡβ_{（１−Ｃ）}ペプチドのレベルであり、ｙはＡβ_{（Ｎ−Ｃ）}ペプチドのレベルである。別の好適な実施形態では、ｘはＡβ_{（１−４２）}および／またはＡβ_{（１−４３）}ペプチドのレベルであり、ｙはＡβ_{（Ｎ−４２）}および／またはＡβ_{（Ｎ−４３）}ペプチドのレベルである。別の好適な実施形態では、ｘはＡβ_{（１−４２）}ペプチドのレベルであり、ｙはＡβ_{（Ｎ−４２）}ペプチドのレベルである。

本発明の方法および診断キットは、被験体から得られる任意の体液サンプルに対して使用することができる。好適な実施形態では、体液サンプルは脳脊髄液サンプルまたは血漿もしくは血清サンプルである。

本発明の方法および診断キットはまた、ＡＤを発現する可能性を有する被験体またはＡＤを患っているとして診断される被験体の処置フォローアップにおいて使用することができる。

発明の詳細な記述
本発明はＡＤの予測、診断および鑑別診断のための方法を提供する。より詳細には、本発明は、ＡＤの任意の臨床徴候を示さない被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するための方法に関する。本発明の方法は以下の工程を含んでなる：
（ａ）前記被験体から得られる体液サンプルにおいて、比ｘ／ｙを決定することであって、ここで：
・ｘは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり；
・ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである；
（ｂ）（ａ）において得られる比ｘ／ｙと、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、およびサンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲とを比較すること；
（ｃ）工程（ｂ）の比較から、被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定することであって、これによって、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを発現する可能性を有することを示唆し；およびこれによって、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを発現する可能性を有さないことを示唆する。

本発明は、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルにおける上記のように規定されるこの比ｘ／ｙが、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった被験体から得られる体液サンプルにおけるこのｘ／ｙ比と比較して、有意に減少した所見に基づく。この比ｘ／ｙがＡＤを発現するであろう被験体の体液サンプルにおいて有意に変化するという示唆は、被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するための診断試験の開発のための基礎を形成する。現在のところ、「正常な加齢」から疾患プロセスを詳述することはまだ困難である。しかし、疾患改変治療（disease modifying therapy）は疾患過程の早期において最も有効であるようであるため、認知症の臨床徴候が認められる前の疾患プロセスの早期診断が大いに所望されている。

上記の方法における診断対象の被験体は、認知症の臨床徴候を示さない任意の被験体であり得る。診断対象の被験体は、（限定されないが）ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、サル、ウサギ、ノウサギ、ニワトリ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ヘラジカ、シカ、トラ、ゼブラフィッシュ、フグ、ハエ、虫（ｗｏｒｍ）またはＣ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）などの非ヒト被験体であってもよい。好ましくは、被験体は霊長類である。さらに好ましくは、被験体はヒトである。好適な実施形態では、被験体は、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（マックハン（ＭｃＫｈａｎｎ）ら、１９８４）、ＩＣＤ−１０基準（世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）、１９９２）、および／またはＤＳＭ−ＩＶ基準（米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、１９９４）に従ってＡＤの臨床徴候を示さないヒトである。用語「ＡＤ」はアルツハイマー病を意味するべきである。

上記の方法は、認知症またはＡＤの臨床徴候が認められないことに加えて、記憶障害またはＭＣＩの臨床徴候をも示さない被験体から得られる体液サンプルに対して行うこともできる。しかし、本発明の好適な実施形態では、上記の方法は、記憶障害を患っている被験体またはＭＣＩを患っている被験体から得られる体液サンプルに対して行われる。記憶障害およびＭＣＩの臨床診断は、現在ピーターセン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）ら（１９９９）、パーマー（Ｐａｌｍｅｒ）ら（２００３）および／またはウォールンド（Ｗａｈｌｕｎｄ）ら（２００３）に従って行われている。

本発明において、用語「ＡＤを発現する」、「ＡＤに進行する」、「ＡＤを有するであろう」などは交換可能に使用され、被験体は、（本発明の方法が行われる）体液のサンプリング時に、ＡＤの臨床徴候を示さないが、前記被験体は、前記体液のサンプリング後、最大で５年、好ましくは最大で３年、最も好ましくは１年以内にＡＤの臨床徴候を示すことを意味する。

用語「可能性」、「危険性」、「感受性」、「素因」、「予後」または「予測」は交換可能であり、ＡＤを発現する可能性について使用される。

本発明はまた、ＡＤを患っている被験体の診断および／またはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの他の認知症を患っている被験体の鑑別診断のための方法に関する。本発明の方法は以下の工程を含んでなる：
（ａ）前記被験体から得られる体液サンプルにおいて、比ｘ／ｙを決定することであって、ここで：
・ｘは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり；
・ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである；
（ｂ）（ａ）において得られる比ｘ／ｙと、ＡＤを患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、コントロール被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、およびＤＬＢなどの別の認知症を患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲とを比較すること；
（ｃ）工程（ｂ）の比較から、被験体がＡＤを患っているかまたはＤＬＢなどの別の認知症を患っているかを決定することであって、これによって、ＡＤを患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを患っていることを示唆し；これによって、コントロール被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを患っていないことを示唆し；およびこれによって、ＤＬＢなどの別の認知症を患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＤＬＢなどの別の認知症を患っていることを示唆する。

上記の方法は、ＡＤを患っている被験体から得られる体液サンプルにおける上記において規定されるようなｘ／ｙ比が、コントロール被験体およびＤＬＢを患っている被験体から得られる体液サンプルにおけるｘ／ｙ比と比較して、有意に減少する所見に基づく。ＡＤを患っている被験体から得られる体液サンプルにおけるｘ／ｙ比が、コントロール被験体およびＤＬＢを患っている被験体から得られる体液サンプルにおけるｘ／ｙ比と比較して有意に変化するという示唆は、ＡＤの診断および／またはＡＤ対ＤＬＢなどの他の認知症の鑑別診断のための診断試験の開発のための基礎を形成する。用語「診断」は、所定の神経疾患を患っている被験体が、前記神経疾患を患っていない被験体から識別されることを意味する。本発明では、ＡＤを患っている被験体はコントロール被験体から区別される。用語「鑑別診断」は、所定の神経疾患を患っている被験体が、別の神経疾患を患っている被験体から識別されることを意味する。本発明では、ＡＤを患っている被験体は、ＤＬＢなどの別の認知症を患っている被験体から識別される。ＡＤ（マックハン（ＭｃＫｈａｎｎ）ら、１９８４；世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）、１９９２；米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、１９９４）およびＤＬＢなどの他の認知症（マックキース（ＭｃＫｅｉｔｈ）ら、１９９６）の診断のための基準は現在利用可能であるが、それらは、ＤＬＢなどのこれらの認知症とＡＤとを識別するための十分な詳細を欠如し得る（マックキース（ＭｃＫｅｉｔｈ）、２００２）。ＡＤを患っている被験体とＤＬＢを患っている被験体との識別は、依然として主要な問題のままである。究極的に、解剖のみでしか多様な認知症障害を明白に識別することはできない。しかし、ＡＤを患っている被験体およびＤＬＢを患っている被験体の治療が潜在的に異なる関係にあることを考えると、この識別は極めて重要である。本発明の方法は、ＡＤを患っている被験体対ＤＬＢを患っている被験体の鑑別診断におけるさらなるツールを提供する。用語「ＤＬＢ」はレビー小体型認知症を意味するべきである。

上記の方法における診断対象の被験体は、認知症の臨床徴候を示す任意の被験体であり得る。診断対象の被験体は、（限定されないが）ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、サル、ウサギ、ノウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ヘラジカ、シカまたはトラなどの非ヒト被験体であってもよい。好ましくは、被験体は霊長類である。さらに好ましくは、被験体はヒトである。コントロール被験体は、精神または神経疾患の既往歴、症状または徴候を伴わない被験体である。

本発明の方法は、診断対象の被験体から得られる体液サンプルにおける比ｘ／ｙの検出に基づく。用語「体液」は、Ａβペプチドを含有する血液、リンパ、尿、および脳脊髄液（ＣＳＦ）を含むがこれらに限定されない身体に存在するすべての液体を指す。血液サンプルは、血漿サンプルであってもまたは血清サンプルであってもよい。ｘを所定の体液サンプルにおいて識別する一方、ｙを別の体液サンプルにおいて識別することが可能であり得る。しかし、好適な実施形態では、ｘおよびｙは同じ体液サンプルにおいて識別される。本発明の好適な実施形態では、ｘ／ｙ比は、被験体から採取された脳脊髄液サンプルにおいて識別される。用語「脳脊髄液」または「ＣＳＦ」は、脳脊髄液全体または当業者に周知のその画分の誘導体を含むことが意図される。従って、脳脊髄液サンプルは、多様な分画された形態の脳脊髄液を含むことができるか、または添加されて貯蔵もしくは特定のアッセイにおけるプロセシングを容易にする多様な希釈剤を含むことができる。そのような希釈剤は当業者に周知であり、多様な緩衝液、保存剤などを含む。

本発明の比ｘ／ｙのうち、分子（ｘ）は、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルとして規定される。本発明の比ｘ／ｙのうち、分母（ｙ）は、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルとして規定される。Ａβペプチド、Ａβ、βアミロイドペプチド、またはＡ４ペプチドは、本発明を通して交換可能に使用され、アルツハイマー病の特徴的なプラークの主成分である３７〜４３個のアミノ酸のペプチド（Ａβ_３７、Ａβ_３８、Ａβ_３９、Ａβ_４０、Ａβ_４１、Ａβ_４２もしくはＡβ_４３）を指す。Ａβは、β−およびγ−セクレターゼと呼ばれる２つの酵素によるより大きなタンパク質ＡＰＰのプロセシングによって作製される（図１；ハース（Ｈａａｓｓ）ら、１９９２；ソイベルト（Ｓｅｕｂｅｒｔ）ら、１９９２）。Ａβ_４２ペプチドの配列は以下の通りである：
ＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ
（配列番号１）

Ａβ_４１、Ａβ_４０、Ａβ_３９、Ａβ_３８およびＡβ_３７は、Ｃ末端からそれぞれＡｌａ（Ａ）、Ｉｌｅ−Ａｌａ（ＩＡ）、Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｌａ（ＶＩＡ）、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｌａ（ＶＶＩＡ）およびＧｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｌａ（ＧＶＶＩＡ）が脱落している点がＡβ_４２と異なる。Ａβ_４３は、Ｃ末端にスレオニン残基が存在することがＡβ_４２と異なる。本発明の方法では、任意のＣ末端を伴うＡβペプチドが検出される。本発明の好適な実施形態では、Ａｌａ４２（Ａβ_４２）および／またはＴｈｒ４３（Ａβ_４３）で終止するＡβペプチドのレベルが決定される。別の好適な実施形態では、Ａｌａ４２で終止するＡβペプチド（Ａβ_４２）のレベルが決定される。本発明の方法において検出されるＡβペプチドはまた、異性化されたペプチドを含んでもよい。例えば、アスパラギン酸結合性異性化については、サンドレイ（Ｓｚａｎｄｒｅｉ）ら、（１９９６）により記載されている。本発明の方法において検出されるＡβペプチド（ｘおよびｙ）はまた、「特異的Ａβペプチド」と呼ばれ、所定のＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドを指す。用語「免疫複合体を形成することが可能な」、「（特異的に）認識する」、「（特異的に）結合する」、「（特異的に）反応する」、または「（特異的に）免疫反応を形成する」は、他のペプチド、タンパク質、および／または生物学的物質の異種集団の存在下で、サンプル中の前記特異的Ａβペプチドの存在の決定基である特異的Ａβペプチドへの抗体による結合反応を指す。従って、指定された免疫アッセイ条件下では、特定された抗体は、好ましくは、特異的Ａβペプチドに結合する一方、他のペプチドまたはタンパク質への結合は、有意な量では生じない。抗体のＡβペプチドへの結合は、前記Ａβペプチド上で利用可能なエピトープに依存する。用語「エピトープ」は、抗体結合部位によって特異的に結合される抗原（即ち、Ａβペプチド）の部分を指す。エピトープは当該分野において公知の技術のいずれかによって決定することができるかまたは当該分野において公知の様々なコンピュータ予測モデルによって予測することができる。

比ｘ／ｙ（ｘ）の分子について、検出される「特異的Ａβペプチド」と結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するべきである。好適な実施形態では、前記エピトープはＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するべきである。従って、本好適な実施形態では、ｘはＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体の例として、（限定されないが）モノクローナル抗体３Ｄ６、モノクローナル抗体ＢＡＮ−５０およびモノクローナル抗体抗Ｎ１（Ｄ）（表１）が挙げられる。従って、好適な実施形態では、ｘはモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。

比ｘ／ｙ（ｙ）の分母について、検出される「特異的Ａβペプチド」と結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しなくてもよい。

好適な実施形態では、分子（ｘ）については、検出される「特異的Ａβペプチド」と結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有し、分母（ｙ）については、検出される「特異的Ａβペプチド」に結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しなくてもよい。従って、本好適な実施形態では、ｙはＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。従って、前記エピトープは、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるべきであり、従って、ｙは３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識しないそのような抗体の例として、（限定されないが）表１に記載のような抗体が挙げられる。好適な抗体としては、４Ｇ８、６Ｅ１０、および１０Ｈ３が挙げられる。従って、好適な実施形態では、ｙは、モノクローナル抗体４Ｇ８、モノクローナル抗体６Ｅ１０、および／またはモノクローナル抗体１０Ｈ３と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。

別の実施形態では、分子（ｘ）については、検出される「特異的Ａβペプチド」と結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第２アミノ酸（Ａ；アラニン）を含有し、分母（ｙ）については、検出される「特異的Ａβペプチド」に結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）および第２アミノ酸（Ａ；アラニン）を含有しなくてもよい。従って、この好適な実施形態では、ｘは、Ａβペプチドの第２アミノ酸（Ａ；アラニン）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり、ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）および第２アミノ酸（Ａ；アラニン）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。

別の実施形態では、分子（ｘ）については、検出される「特異的Ａβペプチド」と結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有し、分母（ｙ）については、検出される「特異的Ａβペプチド」に結合することが可能である抗体によって認識されるエピトープは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）および第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しなくてもよい。従って、この好適な実施形態では、ｘは、Ａβペプチドの第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり、ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）および第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである。

比ｘ／ｙの分子（ｘ）において検出される特異的Ａβペプチドは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能である。従って、前記特異的Ａβペプチドは、少なくとも、前記抗体にアクセス可能なＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有すべきである。「アクセス可能な」は、前記抗体がＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有する前記エピトープと免疫複合体を形成することが可能であることを意味する。

比ｘ／ｙの分母（ｙ）において検出される特異的Ａβペプチドは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能である。従って、前記特異的Ａβペプチドは、Ａβペプチドのアクセス可能な第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を欠如する。このようなアクセス可能性の欠如は、例えば、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）が遮蔽され、従ってアクセス不能である前記特異的Ａβペプチドによる凝集体またはオリゴマーの形成によって生じ得る。凝集したＡβは、モノマー単位が非共有結合によって結合されるオリゴマーの混合物として同定される。Ａβペプチドのアクセス可能な第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）の欠如はまた、ＡβペプチドのＮ末端の修飾の存在によっても生じ得る。ＡβペプチドのＮ末端に対する修飾は、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含んでなるエピトープのアクセス可能性を防止することができる。そのような修飾の例として、（限定されないが）アセチル化が挙げられる。

Ａβペプチドのアクセス可能な第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）の欠如はまた、Ｎ末端短縮型Ａβペプチドを生じる前記Ｎ末端アミノ酸の単純な欠失によっても生じ得る。Ｎ末端短縮型Ａβペプチドは、Ａβペプチドのアミノ酸２（Ａ；アラニン）、３（Ｅ；グルタミン酸）、４（Ｆ；フェニルアラニン）、５（Ｒ；アルギニン）、６（Ｈ；ヒスチジン）、７（Ｄ；アスパラギン酸）、８（Ｓ；セリン）、９（Ｇ；グリシン）、１０（Ｙ；チロシン）、１１（Ｅ；グルタミン酸）、１２（Ｖ；バリン）、１３（Ｈ；ヒスチジン）、１４（Ｈ；ヒスチジン）、１５（Ｑ；グルタミン）、１６（Ｋ；リジン）、または１７（Ｌ；ロイシン）からそれらのアミノ酸配列を開始してもよい。ヒトおよび動物細胞、脳および／またはＣＳＦにおいて同定されているＮ末端短縮型Ａβペプチドのいくつかを表２に示す。アクセス可能なエピトープの欠如が１つもしくはそれ以上のＮ末端アミノ酸の欠失によって生じる本特異的実施形態では、ｘはＡβ_{（１−Ｃ）}とも呼ばれるＡβの前記Ｎ末端アミノ酸を含んでなるＡβペプチドのレベルであってもよく、ここで、Ｃは任意の可能なＣ末端を意味する（上記を参照のこと）。好ましくは、Ｃは４２および／または４３であり得、従って、ｘはＡβ_{（１−４２）}および／またはＡβ_{（１−４３）}ペプチドのレベルである。より好ましくは、Ａｌａ４２で終止するＡβペプチド、即ち、Ａβ_{（１−４２）}が検出され、従って、ｘはＡβ_{（１−４２）}ペプチドのレベルである。同じ特定の実施形態（ここで、アクセス可能なエピトープの欠如が１つもしくはそれ以上のＮ末端アミノ酸の欠失によって生じる）では、次いで、ｘ／ｙ比の分母（ｙ）において検出される特異的Ａβペプチドは、Ａβ_{（Ｎ−Ｃ）}と呼ばれるＡβペプチドの任意のアミノ酸から開始するＡβペプチドであり、ここで、Ｎは任意の可能なＮ末端（即ち、Ａβのアミノ酸１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７）を意味する。上記で示唆されるように、好ましくは、Ｃは４２および／または４３であり得、ｙはＡβ_{（Ｎ−４２）}および／またはＡβ_{（Ｎ−４３）}ペプチドのレベルである。より好ましくは、ＡβのＡｌａ４２で終止するペプチド、即ち、Ａβ_{（Ｎ−４２）}が検出される。従って、これらの好適な実施形態では、ｘはＡβ_{（１−４２）}および／またはＡβ_{（１−４３）}ペプチドのレベルであり、ｙはＡβ_{（Ｎ−４２）}および／またはＡβ_{（Ｎ−４３）}ペプチドのレベルである。別の好適な実施形態では、ｘはＡβ_{（１−４２）}ペプチドのレベルであり、ｙはＡβ_{（Ｎ−４２）}ペプチドのレベルである。別の好適な実施形態では、Ｎは１１であり、ｙはＡβ_{（１１−Ｃ）}ペプチドのレベルである。好ましくは、ｙはＡβ_{（１１−４２）}および／またはＡβ_{（１１−４３）}ペプチドである。より好ましくは、ｙはＡβ_{（１１−４２）}のレベルである。

本発明において使用される用語「レベル」は、体液サンプル中に存在する特異的Ａβペプチドの量を指す。体液サンプルおよびそれらの比ｘ／ｙの解析時に得られる特異的Ａβペプチド（ｘおよびｙ）のレベルは、使用する特定の解析プロトコルおよび検出技術に依存する。従って、当業者であれば、本説明に基づく任意の実験により、（１）サンプリング時にＡＤの任意の臨床徴候を示さず、後にＡＤを発現する被験体の群、（２）サンプリング時にＡＤに任意の臨床徴候を示さず、後にＡＤを発現しない被験体の群、（３）ＡＤを患う被験体の群、（４）コントロール被験体の群および（５）ＤＬＢなどの別の認知症を患う被験体の群に特徴的な比ｘ／ｙに対する適切な参照範囲を確立することができることを理解するであろう。次いで、診断対象の被験体について得られる比ｘ／ｙは、これらの参照範囲と比較することができ、この比較に基づいて、診断対象の被験体が上記のどの群に属し得るかに関して結論を導き出すことができる。

特異的Ａβペプチドのレベルは、当業者に公知の任意の方法によって決定することができる。それらは、それらの構造、部分アミノ酸配列決定、機能アッセイ、酵素アッセイ、多様な免疫学的方法、またはキャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ハイパー・ディフュージョン（ｈｙｐｅｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィー、２次元液相電気泳動（２Ｄ−ＬＰＥ；デビッドソン（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ）ら、１９９９）などの生化学的方法、またはゲル電気泳動におけるそれらの泳動パターンによって、同定することができる。ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）は、複合体混合物からタンパク質を分離するために広範に使用されているアプローチである（パターソン（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ）およびアエバーソルト（Ａｅｂｅｒｓｏｌｄ）、１９９５）。それは１または２次元（２Ｄ）配置において実施することができる。Ａβペプチドの異なる変異体の同時分析は、表面活性化レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ）プロテイン・チップ（ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ）^ＴＭアレイによって提供される（サイファージェン・バイオシステムズ（Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）、米国カリフォルニア州パロアルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）；デービーズ（Ｄａｖｉｅｓ）ら、１９９９；オースティン（Ａｕｓｔｅｎ）ら、２０００）。好適な実施形態では、特異的Ａβペプチドのレベルはイムノアッセイによって検出される。本明細書において使用される「イムノアッセイ」は、抗原（即ち、特異的Ａβペプチド）に特異的に結合する抗体を利用するアッセイである。従って、イムノアッセイは、特異的Ａβペプチドの抗体への特異的結合の検出によって特徴付けられる。特異的Ａβペプチドを検出するためのイムノアッセイは、競合的であってもまたは非競合的であってもよい。非競合イムノアッセイは、捕捉された分析物（即ち、特異的Ａβペプチド）の量を直接測定するアッセイである。競合アッセイでは、サンプル中に存在する分析物（即ち、特異的Ａβペプチド）によって捕捉因子（即ち抗体）から置換（または競合的に排除）される添加された（外因性の）分析物の量を測定することによって、サンプル中に存在する分析物（即ち、特異的Ａβペプチド）の量を間接的に測定する。１つの競合アッセイでは、既知の量の（外因性）特異的Ａβペプチドをサンプルに添加し、次いでサンプルを抗体に接触させる。抗体に結合した添加された（外因性の）特異的Ａβペプチドの量は、特異的Ａβペプチドが添加される前のサンプルにおける特異的Ａβペプチドの濃度に反比例する。１つの好適な「サンドイッチ」アッセイでは、例えば、抗体を直接固体基体に結合させることができ、ここで、それらは固定化される。次いで、これらの固定化された抗体（捕捉抗体）は、試験サンプル中に存在する目的の特異的Ａβペプチドを捕捉する。他の免疫学的方法として、液体またはゲル沈降反応、免疫拡散（単純または二重）、凝集アッセイ、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、リポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ；モンロー（Ｍｏｎｒｏｅ）ら、１９８６）、補体結合アッセイ、免疫放射線検定法、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイ、またはイムノＰＣＲが挙げられるが、これらに限定されない。異なるイムノアッセイの概観については、ワイルド（Ｗｉｌｄ）（２００１）およびギンジリス（Ｇｈｉｎｄｉｌｉｓ）ら（２００２）ならびにプライス（Ｐｒｉｃｅ）およびニューマン（Ｎｅｗｍａｎ）（１９９７）に掲載されている。おそらく他の生物学的マーカーを伴う異なるＡβペプチドのレベル、または特異的Ａβペプチドのレベルを同時に検出することができるシステムが特に有利である。このマルチパラメータアプローチでは、抗体をマイクロスフェアまたはチップに結合させることができる。そのような同時検出を提供するイムノアッセイの例として、（限定されないが）ｘＭａｐ^ＴＭ技術（ルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）１００ＩＳ、米国テキサス州オースティン（Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）を挙げることができる。

好適な実施形態では、特異的Ａβペプチドのレベルはイムノアッセイによって決定され、少なくとも以下の工程を含んでなる：
（ａ）抗原−抗体複合体を産生させるのに適切な条件下で、特異的Ａβペプチドと、特異的Ａβペプチドを特異的に認識する抗体とを接触させること；ならびに
（ｂ）抗体と特異的Ａβペプチドとの間に生じた免疫結合を検出すること。

従って、本発明の方法では、比ｘ／ｙは、２種の抗体（１組の抗体）、即ち、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する第１の抗体（ｘを検出する）ならびにＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する第２の抗体（ｙを検出する）を免疫学的に利用して決定される。

別の好適な実施形態では、特異的Ａβペプチドは、サンドイッチＥＬＩＳＡによって検出することができ、以下の工程を含んでなる：
（ａ）抗原−抗体複合体を産生させるのに適切である条件下で、前記特異的Ａβペプチドを、前記特異的Ａβペプチドを認識する抗体（捕捉抗体）に接触させること；
（ｂ）抗原−抗体複合体を産生させるのに適切である条件下で、前記特異的Ａβペプチドと前記捕捉抗体との間に形成された複合体を、前記特異的Ａβペプチドまたは前記Ａβペプチド捕捉抗体複合体を特異的に認識する別の抗体（検出抗体）に接触させること；
（ｃ）抗原−抗体複合体を、前記検出抗体への特異的タグ付けもしくは結合のいずれかのためのマーカーまたは標識と接触させることであって、前記マーカーは、当業者に既知の任意の可能なマーカーである；
（ｄ）おそらくまた、標準化の目的のために、抗体を、両方の抗体に反応性である精製された特異的Ａβペプチドに接触させること。

有利には、検出抗体自体は、マーカーまたはマーカーに直接的もしくは間接的に結合するための基を担持するものである。

従って、本発明の方法では、比ｘ／ｙは、２種の捕捉抗体（または１組の抗体）、即ち、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する第１の（捕捉）抗体（ｘを検出する）ならびにＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する第２の（捕捉）抗体（ｙを検出する）を免疫学的に利用して決定することができる。本発明の好適な実施形態では、第１の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する。別の好適な実施形態では、第１の抗体はモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する。本発明の別の好適な実施形態では、第１の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する。本発明の別の好適な実施形態では、第１の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する。本発明の別の好適な実施形態では、第１の抗体はモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する。本発明の別の好適な実施形態では、第１の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体は３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識する。本発明の別の好適な実施形態では、第１の抗体はＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体は３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識する。本発明の別の好適な実施形態では、第１の抗体はモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体は３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識する。検査対象の特異的Ａβペプチドを特異的に認識する任意の抗体を、上記の方法に使用することができる。当該分野において公知の抗体の例を表１に示す。

上記で考察したようなサンドイッチＥＬＩＳＡにおいて使用すべき検出抗体は、Ａβペプチド上または捕捉抗体によって遮蔽されていないＡβペプチド−捕捉抗体複合体上のエピトープを認識する任意の抗体であり得る。検出抗体として使用することができる抗体の例を表３に示す。好適な実施形態では、Ａｌａ４２（即ち、Ａβ_４２）またはＴｈｒ４３（即ち、Ａβ_４３）で終止するＡβペプチドは、Ａβ_４２および／またはＡβ_４３を特異的に認識する抗体で検出される。別の好適な実施形態では、Ａｌａ４２で終止するＡβペプチド（即ち、Ａβ_４２）が検出される。

本発明のサンドイッチＥＬＩＳＡでは、捕捉および検出抗体を置き換え得ることは明らかである。従って、捕捉抗体として、これらの第１および／または第２抗体によって認識されるエピトープとは異なるＡβペプチド上のエピトープを認識する抗体が使用される場合、上記で考察した第１および第２の抗体はまた、検出抗体として使用し得る。

上記で考察した抗体は、本発明の方法における使用のための診断キットの調製に使用することができる。従って、本発明は、被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するため、ＡＤを患っている被験体の診断のため、および／またはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの別の認知症を患っている被験体の鑑別診断のための診断キットの製造のための上記で考察した第１抗体および第２抗体（１組の抗体）に関する。

本発明において使用する「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子または免疫グロブリン遺伝子のフラグメントによって実質的にコードされる１つもしくはそれ以上のポリペプチドよりなるタンパク質を指す。認識される免疫グロブリン遺伝子は、κ、λ、α、γ、δ、εおよびμ定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖は、κまたはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ、またはεに分類され、それぞれこの順で、免疫グロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを規定する。基本的な免疫グロブリン（抗体）の構造単位は、四量体または二量体を含んでなることが公知である。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一な対よりなり、各対は、１本の「軽」（約２５ｋＤ）および１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原認識を担う約１００〜１１０もしくはそれ以上のアミノ酸の可変領域を規定する。用語「可変軽鎖（Ｖ_Ｌ）」および「可変重鎖（Ｖ_Ｈ）」は、それぞれ、軽および重鎖のこれらの可変領域を指す。場合により、抗体または抗体の免疫学的部分は、他のタンパク質に化学的にコンジュゲートするか、または他のタンパク質との融合タンパク質として発現させることができる。

本発明の抗体として、ポリクローナル、モノクローナル、二重特異性、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、単一可変フラグメント（ｓｓＦｖ）、単一鎖フラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生されるフラグメント、抗イデオタイプ抗体および上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられるが、これらに限定されず、但し、それらは、本来の結合特性を保持する。また、ミニ抗体および二重特異性抗体、三重特異性抗体、４価抗体および五重特異性抗体などの多価抗体を本発明の方法に使用することができる。これらのフラグメントおよび多価抗体の調製ならびに使用については、国際特許出願国際公開第９８／２９４４２号パンフレットに広範に記載されている。本発明の免疫グロブリン分子は、任意のクラス（即ち、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）またはサブクラスの免疫グロブリン分子であることができる。

本発明において検出される特異的Ａβペプチドを免疫原として使用し、そのような免疫原に特異的に結合する本発明の抗体を作製することができる。前記特異的Ａβペプチドによる注入のために、ウサギ、マウス、ラットなどを含むがそれらに限定されない多様な宿主動物に免疫することができる。免疫学的応答を増強するために、宿主種に依存して、完全または不完全フロイントアジュバント、水酸化アルミニウムなどの鉱物ゲル、リゾレシチンなどの界面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油乳濁液、キーホールリンペットヘモシニアン、ジニトロフェノール、またはＢＣＧ（ウシ型弱毒結核菌ワクチン）もしくはコリネバクテリウム・パルヴム（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）などのアジュバントを含んでなるがこれらに限定されない多様なアジュバントを使用することができる。モノクローナル抗体の調製のために、培養中の連続細胞株による抗体分子の調製のための任意の技術を使用することができる。抗原による適切なドナー、一般にマウスの過剰免疫を行う。次いで、脾臓抗体産生細胞の単離を行う。これらの細胞を、骨髄腫細胞などの不死を特徴とする細胞と融合させ、培養中に維持することができ、必要とされるモノクローナル抗体を分泌する融合細胞雑種（ハイブリドーマ）を提供する。次いで、細胞を大量培養し、使用のために培養培地からモノクローナル抗体を回収する。特定の技術として、コラー（Ｋｏｈｌｅｒ）およびマイルスタイン（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ）（１９７５）が開発したハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（コズボール（Ｋｏｚｂｏｒ）ら、１９８３）、またはヒトモノクローナル抗体を産生するためのＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（コール（Ｃｏｌｅ）ら、１９８５）が挙げられるが、これらに限定されない。所望の抗体のスクリーニングは、ＥＬＩＳＡなどの当該分野において公知の技術によって行うことができる。特異的Ａβペプチドに特異的に結合するが、別のタンパク質には特異的に結合しない抗体の選択は、第１に対してポジティブに結合し、第２に対する結合を欠如することに基づいて行うことができる。

パパイン、ペプシンまたは他のプロテアーゼによる無傷な（ｉｎｔａｃｔ）抗体の酵素的消化について、多様な抗体フラグメントが規定されているが、当業者であれば、そのような抗体フラグメントならびにフルサイズの抗体は、化学的かまたは組換えＤＮＡ方法論を利用するかのいずれかによって、デノボ合成することができることを理解するであろう。従って、本明細書で使用する用語である抗体はまた、抗体全体の修飾によって生成されるかまたは組換えＤＮＡ方法論を使用してデノボ合成されるかのいずれかである抗体および抗体フラグメントを含む。用語「ヒト化抗体」は、免疫グロブリンのフレームワーク領域の少なくとも一部がヒト免疫グロブリン配列由来であることを意味する。マウスモノクローナル抗体のヒト化バージョンは、例えば、ＨおよびＬ鎖をコードするマウスおよび／またはヒトゲノムＤＮＡ配列あるいはＨおよびＬ鎖をコードするｃＤＮＡクローンから出発する組換えＤＮＡ技術によって作製することができる。ヒト化形態のマウス抗体は、組換えＤＮＡ技術によって、非ヒト抗体のＣＤＲ領域をヒト定常領域に連結することにより作製することができる（クイーン（Ｑｕｅｅｎ）ら、１９８９；国際公開第９０／０７８６１号パンフレット）。あるいは、本発明の方法において使用されるモノクローナル抗体はヒトモノクローナル抗体であってもよい。ヒト抗体は、例えば、ファージディスプレイ法を使用して、得ることができる（国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；国際公開第９２／０１０４７号パンフレット）。これらの方法では、メンバーがそれらの外表面上で異なる抗体を提示するファージのライブラリーが生成される。抗体は、通常、ＦｖまたはＦａｂフラグメントとして提示される。特異的Ａβペプチドに対するヒト抗体はまた、少なくともヒト免疫グロブリン座位のセグメントおよび不活性型内因性免疫グロブリン座位をコードする導入遺伝子を有する非ヒトトランスジェニック哺乳動物からも産生させることができる（国際公開第９３／１２２２７号パンフレット；国際公開第９１／１０７４１号パンフレット）。ヒト抗体は、競合的結合実験によって、またはそうでなければ、特定のマウス抗体として同じエピトープ特異性を有するように選択することができる。そのような抗体は、特に、マウス抗体の有用な機能的特性を共有すると思われる。ヒトポリクローナル抗体もまた、免疫原性因子を免疫したヒト由来の血清の形態で提供することができる。場合により、そのようなポリクローナル抗体は、アフィニティー試薬として特異的Ａβペプチドを使用するアフィニティー精製によって濃縮することができる。モノクローナル抗体は、国際公開第９９／６０８４６号パンフレットに記載の技術に従って血清から得ることができる。ラクダ科の哺乳動物の体液性免疫応答の部分として産生される重鎖可変ドメイン（ＶＨＨ）もまた、上記の方法において有用であり得る。「ラクダ化」ヒトＶＨライブラリーから選択される組換えＶＨＨは、本発明の特異的Ａβペプチドの検出のための優れたリガンドを構成し得る（スパイネル（Ｓｐｉｎｅｌｌｉ）ら、２０００；マイルダーマンズ（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ）、２００１；コルテス−レタモゾ（Ｃｏｒｔｅｚ−Ｒｅｔａｍｏｚｏ）ら、２００２）。

本発明の方法において使用される抗体を、適切な標識でマーカーまたは標識で標識してもよい。アッセイで使用される特定の標識または検出可能な基は、該標識がアッセイにおいて使用される抗体の特異的結合を顕著に妨害しない限り、本発明の極めて重要な局面ではない。検出可能な基は、検出可能な物理的または化学的特性を有する任意の材料であることができる。そのような検出可能な標識は、イムノアッセイの領域において良好に開発されており、一般に、そのような方法において有用なほとんどどの標識も本発明の方法に適用することができる。従って、標識は、分光的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、放射線的または化学的手段によって検出可能な任意の組成物である。本発明において有用な標識として、磁気ビーズ（例えば、ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）^ＴＭ）、蛍光染料（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサス・レッド、ローダミン、フィコエリスリン、アレキサ（Ａｌｅｘａ）５３２、シアン（ｃｙａｎｉｎｅ）３）、放射性標識物（例えば、^３Ｈ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、または^３２Ｐ）、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシターゼ、アルカリホスファターゼおよびＥＬＩＳＡにおいて一般に使用される他の酵素）、ならびに金コロイド、着色ガラスまたはプラスチック（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど）ビーズなどの比色標識物が挙げられるが、これらに限定されない。

標識物は、当該分野において周知の方法に従って、アッセイの所望される成分に直接的または間接的に結合させてもよい。上記で示されるように、広範な標識物を使用することができ、標識の選択は、要求される感受性、化合物とのコンジュゲーションの簡便性、安定性要件、利用可能な器械および処理規定に依存する。非放射性標識は、しばしば、間接的手段によって付着される。一般に、リガンド分子（例えば、ビオチン）を抗体に共有結合する。次いで、リガンドを、本来的に検出可能であるか、または検出可能な酵素、蛍光化合物、もしくは化学発光化合物などのシグナル系に共有結合されるかのいずれかである抗リガンド（例えば、ストレプトアビジン）分子に結合させる。多くのリガンドおよび抗リガンドを使用することができる。リガンドが天然の抗リガンド、例えば、ビオチン、チロキシン、およびコルチゾールを有する場合、該リガンドを、標識した天然に存在する抗リガンドと共に使用することができる。あるいは、ハプテン性または抗原性化合物を、抗体と共に使用することができる。抗体はまた、例えば、酵素または蛍光団とのコンジュゲートによって、シグナル発生化合物に直接コンジュゲートさせることができる。標識物としての目的の酵素は、本来、加水分解酵素、特に、ホスファターゼ、エステラーゼおよびグリコシダーゼ、または酸化還元酵素、特に、ペルオキシダーゼである。蛍光化合物としては、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロンなどが挙げられる。化学発光化合物としては、ルシフェリン、および２，３−ジヒドロフタラジンジオン、例えば、ルミノールが挙げられる。他の標識またはシグナル生成系の再検討については、米国特許第４，３９１，９０４号明細書において得ることができる。

標識を検出するための手段は、当該分野において周知である。従って、例えば、標識が放射性標識である場合、検出のための手段は、シンチレーションカウンターまたはオートラジオグラフィにおけるような写真フィルムを含む。標識が蛍光標識である場合、それは、適切な波長の光で蛍光団を励起し、得られる蛍光を検出することによって検出することができる。蛍光は、写真フィルムによって、電化結合素子（ＣＣＤ）または光電子増倍管などの電子検出器の使用によって、可視で検出することができる。同様に、酵素標識は、適切な基質を酵素に提供し、得られる反応産物を検出することによって、検出することができる。最後に、簡単な比色標識は、標識に伴う色を観察することによって、簡単に検出することができる。

いくつかのアッセイ形式は、標識化合物の使用を必要としない。例えば、凝集アッセイを使用して、標的抗体の存在を検出することができる。この場合、抗原被覆粒子は、標的抗体を含んでなるサンプルによって、凝集する。この形式では、標識を必要とする成分は存在せず、標的抗体の存在は、簡単な目視検査で検出される。

本発明はまた、上記において言及した抗体を含んでなる診断キットを提供する。従って、本発明は、被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するため、ＡＤを患っている被験体の診断のため、および／またはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの別の認知症を患っている被験体の鑑別診断のための、少なくとも上記で考察した第１抗体および第２抗体（１組の抗体）を含んでなる診断キットを提供する。

本発明の方法を行うための好適なキットは：
−検出しようとする特異的Ａβペプチドと免疫複合体を形成する第１および第２抗体(捕捉抗体)；
−検出しようとする特異的Ａβペプチド(または特異的Ａβペプチド−捕捉抗体複合体)を認識し、第１または第２抗体によって認識されるエピトープは認識しない抗体(検出抗体)；
−前記検出抗体への特異的タグ付けまたは結合のいずれかのためのマーカーもしくは標識；
−捕捉抗体と特異的Ａβペプチドとの間、検出抗体と捕捉抗体−特異的Ａβペプチド複合体との間ならびに／あるいは結合検出抗体とマーカーまたは標識との間の免疫反応を行うための適切な緩衝溶液；
−おそらく、標準化の目的のための、精製された特異的Ａβペプチド、
を含んでなる。

従って、本発明は、被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するため、ＡＤを患っている被験体の診断のため、および／またはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの別の認知症を患っている被験体の鑑別診断のための上記で考察した第１抗体および第２抗体（１組の抗体）または診断キットを提供する。

本発明の方法では、少なくとも比ｘ／ｙの検出は、場合により、他のＡβペプチド、タウ、リン酸化タウ（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ）、シヌンクレイン、Ｒａｂ３ａ、サイトカイン、グルタミン合成酵素（ＧＳ）および神経線維タンパク質（ｎｅｕｒａｌ ｔｈｒｅａｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）を含むがこれらに限定されない神経疾患のための１つもしくはそれ以上のさらなる既知のバイオマーカーの検出と組み合わせてもよい。関連の生物学的マーカーの組み合わせは、診断の感度および特異性を増加することができる。本発明の方法はまた、１つもしくはそれ以上の生物学的マーカーで予め行った診断のさらなる確認のために使用することができる。

本発明の方法、診断キットならびに／あるいは抗体の組はまた、治療モニタリングまたは処置フォローアップおよび患者管理とも呼ばれる被験体に投与された治療の効果をモニターするためにも使用することができる。従って、本発明はまた、ＡＤを発現する可能性を有する被験体またはＡＤを患っているとして診断される被験体の処置フォローアップにおける使用のための上記で考察した方法に関する。ｘ／ｙ比の変化を使用して、被験体の薬物処置に対する応答を評価することができる。この方法では、被験体のｘ／ｙ比を調べることによって、新しい処置レジュメを開発することもできる。従って、本発明の方法は、例えば、記憶障害被験体、ＭＣＩを伴う被験体またはＡＤを患っている被験体のための所定の治療の評価のための臨床治験をモニターすることを支援することができる。この場合、化学化合物は、ＡＤを発現しているかまたは患っているとして診断された被験体におけるｘ／ｙ比を正常化する能力について、試験される。

本発明の方法はまた、例えば、薬物スクリーニングのために、動物または細胞モデルにおいて使用することができる。本発明の方法を適用することができる動物モデルは、身体制御システムが、ＣＮＳによって指令される動物の任意のモデルであり得る。従って、動物は、扁形動物（Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｅｓ）、袋形動物（Ａｓｃｈｅｌｍｉｎｔｈｅｓ）、環形動物（Ａｎｎｅｌｉｄａ）、節足動物（Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）、軟体動物（Ｍｏｌｌｕｓｃａ）、棘皮動物（Ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍａｔａ）、無頭動物（Ａｃｒａｎｉａ）、円口類（Ｃｙｃｌｏｓｔｏｍａｔａ）、軟骨魚類（Ｃｈｏｎｄｒｉｃｈｔｈｙｅｓ）、硬骨魚類（Ｏｓｔｅｉｃｈｔｈｙｅｓ）、両生類（Ａｍｐｈｉｂｉａ）、爬虫類（Ｒｅｐｔｉｌｉａ）、鳥類（Ａｖｅｓ）および哺乳類（Ｍａｍｍａｌｉａ）に属し得る。好適な実施形態では、動物モデルの動物は、マウス、ラット、サル、ウサギ、虫（ｗｏｒｍ）、ハエ、ゼブラフィッシュ、フグまたはＣ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）である。別の実施形態では、動物は、おそらく、ＡＤを生じる１つもしくはそれ以上の決定基によって改変されたトランスジェニック動物である。本発明の方法を適用することができる細胞モデルは、ＡＰＰが発現される任意の細胞株であり得る。例として、デ・ジョンゲ（Ｄｅ Ｊｏｎｇｈｅ）ら（２００１）により記載のニューロンのＡＰＰ発現初代培養物、ヒト野生型または変異ＡＰＰでトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞および国際公開第０２／３７１１８号パンフレットに記載のヒト野生型または変異ＡＰＰでトランスフェクトしたヒト神経芽腫細胞（ＳＫＮＳＨ−ＳＹ５Ｙ）が挙げられる。

本明細書および以降の特許請求の範囲の全体を通じ、本文中で断らない限り、語句「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなっている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、陳述した完全体もしくは工程、または陳述した完全体もしくは工程の群の包含を意味するものであって、他の完全体もしくは工程、または完全体もしくは工程の群のいずれかの除外を意味するものではないことが理解されよう。

特に有利な実施形態を記載する以下の実施例を参考にして、本発明を例示する。しかし、これらの実施例は、例示的であり、かついかなる方法においても本発明を制限するように解釈することはできないことに注意されたい。

実施例１：本発明において使用されるモノクローナル抗体のエピトープマッピング
１．ＥＬＩＳＡにおけるモノクローナル抗体３Ｄ６、６Ｅ１０および４Ｇ８の結合特異性の決定
３種のβ−アミロイド抗体、３Ｄ６（エラン・ファーマシューティカルズ（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）米国カリフォルニア州南サンフランシスコ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ））、６Ｅ１０および４Ｇ８（シグネット・ラボラトリーズ（Ｓｉｇｎｅｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）米国マサチューセッツ州デダム（Ｄｅｄｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ））を、Ｎ末端で短縮した異なるβ−アミロイドペプチド：Ａβ_{（１−４２）}、Ａβ_{（２−４２）}、Ａβ_{（３−４２）}、Ａβ_{（４−４２）}、Ａβ_{（５−４２）}、Ａβ_{（８−４２）}、Ａβ_{（９−４２）}との免疫結合について、ＥＬＩＳＡにおいて試験した。合成ペプチドは、バッヘム（Ｂａｃｈｅｍ）（独国ハイデルベルグ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、ネオシステムズ（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍｓ）（仏国ストラスブール（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ））、またはアナスペック（ＡｎａＳｐｅｃ）（米国カリフォルニア州サンノゼ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））より入手した。ＥＬＩＳＡ形式およびその特徴については、詳述されている（ファンデルスティケル（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ）ら、２０００）。簡単に説明すると、プレートを、予め捕捉抗体としてＡβ４２のＮ末端に特異的な３Ｄ６、６Ｅ１０または４Ｇ８モノクローナル抗体で被覆した。各ウェルに対し、１００μｌのブランクまたはピペットサンプルを添加し、３時間、インキュベートした。数回の洗浄ステップ後、プレートを、Ａβ４２のカルボキシ末端に特異的なビオチン化モノクローナル抗体２１Ｆ１２と共に１時間、インキュベートした。ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンを介して、ビオチン化抗体を検出した。最終洗浄工程後、基質を添加し、０．２Ｎ硫酸を添加することによって、３０分後に反応を停止させた。４５０ｎｍで光学密度（ＯＤ）を測定した。

３Ｄ６、６Ｅ１０および４Ｇ８の異なるＮ末端短縮型Ａβペプチドとの反応性を、それぞれ図７、８および９に示す。４Ｇ８抗体との反応性に従って、ペプチド濃度を正規化した。３Ｄ６は、Ａβ_{（１−４２）}とのみ反応性であったことから、３Ｄ６は、第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識することが示された。６Ｅ１０はＡβ_{（１−４２）}、Ａβ_{（２−４２）}、Ａβ_{（３−４２）}、Ａβ_{（４−４２）}、およびＡβ_{（５−４２）}と反応した。従って、６Ｅ１０は、第１（Ｄ；アスパラギン酸）、第２（Ａ；アラニン）および第３（Ｅ；グルタミン酸）のアミノ酸を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する。４Ｇ８は、試験したすべてのＡβペプチドと反応性であった。従って、４Ｇ８は、アミノ酸９を超えて存在するＡβのエピトープを認識するはずである。これらのモノクローナル抗体によって認識されたエピトープを図１に示す。

２．マルチパラメータイムノアッセイにおけるモノクローナル抗体３Ｄ６、６Ｅ１０および４Ｇ８の結合特異性の決定
３種のβ−アミロイド抗体、３Ｄ６、６Ｅ１０および４Ｇ８を、Ａβ_{（１−４２）}およびＡβ_{（２−４２）}との免疫結合について、マルチパラメータアッセイにおいて試験した。合成ペプチドは、バッヘム（Ｂａｃｈｅｍ）（独国ハイデルベルグ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、ネオシステムズ（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍｓ）（仏国ストラスブール（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ））、またはアナスペック（ＡｎａＳｐｅｃ）（米国カリフォルニア州サンノゼ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））より入手した。

ｘＭＡＰ^ＴＭ−技術（ルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、米国テキサス州オースティン（Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ））を使用して、マルチパラメータのビーズアッセイを設計した。３Ｄ６、６Ｅ１０、および４Ｇ８を、製造者により供給された改変されたプロトコルに従って、カルボキシル化マイクロスフェアセット上に共有結合させた。簡単に説明すると、水溶性１−エチル−３−（３−ジメチル−ラミノプロリル（ｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ））−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；ピアス・ケミカルズ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ベルギー、エーレムボードヘム（Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））およびＮ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ；ピアス・ケミカルズ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ベルギー、エーレムボードヘム（Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））の混合物を使用して、ビーズの遊離のカルボキシル基を活性化させた。続いて、抗体のアミノ基をマイクロスフェアのカルボキシル基に共有結合させた。ヘマチトメーターを使用して、抗体結合ビーズを計数した。結合したマイクロスフェアを暗所、２〜８℃で貯蔵した。

すべてのインキュベーションは、室温（２５℃）で実施した。９６ウェルフィルタープレート（ミリポア・コーポレーション（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国マサチューセッツ州ベッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳ））を、最初に、２５０μｌ洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０）で前処置した。減圧マニフォルド（ミリポア・コーポレーション（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ベルギー、ブリュッセル（Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））により、プレートから洗浄緩衝液を取り出した。結合したマイクロスフェアを少なくとも１５分間、室温で平衡化させ、その後、１００μｌの音波処理したマイクロスフェア（各パラメータあたりビーズ３０，０００個／ｍｌ）をフィルタープレートに添加し、その後、プレートをアルミホイルで被覆した。緩衝液のアスピレーション後、５０μｌのビオチン化検出抗体２１Ｆ１２（イノジェネティクスＮ．Ｖ．（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．）、ベルギー、ヘント（Ｇｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））および５０μｌのペプチドサンプルをウェルに添加した。室温で、オービタル・プレート・シェーカー上、１０００ｒｐｍで振盪することによって、インキュベーションを１晩（１６時間）実施した。３００μｌの洗浄緩衝液での吸引によって、ウェルを３回洗浄し、１００μｌのストレプトアビジン−フィコエリスリン（ストレプトアビジン−ＰＥ；カルタグ（Ｃａｌｔａｇ）、米国カリフォルニア州バーリンゲーム（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ，ＵＳ）；サンビオ（Ｓａｎｂｉｏ）、オランダ、ウーデン（Ｕｄｅｎ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））と共に６０分間、プレートシェーカー上でインキュベートした。洗浄緩衝液による吸引により、ウェルを再度、３回洗浄した。最後に、マイクロスフェアをＰＢＳ中に再溶解した。解析のためのソフトウェア・バージョン２．１を使用して、ルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）１００装置において蛍光強度を測定した。

３Ｄ６、６Ｅ１０および４Ｇ８のＡβ_{（１−４２）}およびＡβ_{（２−４２）}ペプチドとの反応性を図１０に示す。３Ｄ６は、Ａβ_{（１−４２）}に反応性であったが、Ａβ_{（２−４２）}との反応性は認められなかった。このことから、３Ｄ６は、第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識することが確認される。６Ｅ１０および４Ｇ８は、両方のペプチドＡβ_{（１−４２）}およびＡβ_{（２−４２）}と反応したことから、６Ｅ１０および４Ｇ８は第１の（Ｄ；アスパラギン酸）アミノ酸を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識することが確認された。これらのモノクローナル抗体によって認識されるエピトープを図１に示す。

実施例２：記憶障害または認知症を患っている被験体から得られるＣＳＦサンプルにおける３Ｄ６に結合するＡβペプチドおよび４Ｇ８または６Ｅ１０に結合するＡβペプチドの分析
１．被験体
１６６例の被験体を含む、サルグレン・ユニバーシティー・ホスピタル（Ｓａｈｌｇｒｅｎ’ｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、スウェーデン、イェーテボリ（Ｇｏｅｔｅｂｏｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ）において記録されたＣＳＦサンプルに基づいて研究を行った。１２のＣＳＦサンプルについて、すべてのパラメータを決定したわけではなかった。これらの結果を部分的に除外しても最終的な解析に影響を及ぼさなかった。ここでは、以下の患者群を含む１５４例のサンプルの結果について考察した：１８例の中等度ＡＤ（ｍｏｄＡＤ）患者、２１例の重度ＡＤ（ｓｅｖＡＤ）患者、２０例の軽度ＡＤ（ｍｉｌｄＡＤ）患者、３９例の認知障害患者、１２例のレビー小体型認知症（ＤＬＢ）患者、１５例のパーキンソン病（ＰＤ）患者および２９例のコントロール被験体（Ｃ）。すべてのＡＤ患者がＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（マックハン（ＭｃＫｈａｎｎ）、１９８４）を満たした。認知障害患者群では記憶障害以外の症状は報告または同定されず、これらの患者のうち、認知症に関するＤＳＭ−ＩＶ基準を満たしたものは認められなかった。５年間のフォローアップ期間内で、１４例の認知障害患者がＡＤ（Ｃｏｇ−ＡＤ）に進行した一方、２５例の認知障害患者では、記憶上の問題がＡＤ（Ｃｏｇ）に進展することはなかった。レビー小体型認知症の臨床および病理診断のためのコンセンサスガイドライン（マックキース（ＭｃＫｅｉｔｈ）ら、１９９６）に従って、ＤＬＢを診断した。ＰＤ患者は、ラングストン（Ｌａｎｇｓｔｏｎ）ら、（１９９２）に従って含めた。コントロール群（Ｃ）は、精神または神経疾患の既往歴、症状、もしくは徴候、悪性疾患、あるいは全身障害（例えば、関節リウマチ、感染性疾患）を伴わない個体からなる。

イェーテボリ大学倫理委員会（Ｔｈｅ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｏｅｔｅｂｏｒｇ）、スウェーデン（Ｓｗｅｄｅｎ）が研究をを承認した。すべての患者（または彼らの近親者）およびコントロールは、ヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）の規定に従って行われた研究参加の同意（ｉｎｆｏｒｍｅｄ ｃｏｎｓｅｎｔ）を提示した。

２．サンプリング
被験体のＬ３／Ｌ４またはＬ４／Ｌ５椎間腔に配置された非外傷性カニューレ（ａｔｒａｕｍａｔｉｃ ｃａｎｎｕｌａｓ）を使用してＣＳＦサンプルを採取した。滅菌ポリプロピレンチューブに１２ｍｌを回収し、緩徐に混合した。ＣＳＦを、１０分間、４０００ｇで遠心分離した。サンプルをスウェーデン、ムルンダール（Ｍｏｅｌｎｄａｌ Ｓｗｅｄｅｎ）のクリニカル・ニューロケミストリー・ラボラトリー・アット・サルグレンス・ユニバーシティ・ホスピタル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｔ Ｓａｈｌｇｒｅｎｓ’ｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）に送った。到着後、サンプルをアリコートに分け、−８０℃で冷凍保存した。サンプルは、融解および再凍結することなく、保持した。生来のＣＳＦでは、白血球および赤血球細胞数ならびにグルコースおよび乳酸測定値、総タンパク質含有量、アルブミンおよび免疫グロブリンＧのＣＳＦ−血清比、ならびに乏クローン帯のスクリーニングを含む日常的な化学パラメータの決定を実施した。ＣＳＦサンプルが１μＬあたり５００を超える赤血球を含有した場合、該ＣＳＦサンプルは研究に含めなかった。

３．イムノアッセイ
ｘＭａｐ^ＴＭ技術（ルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）１００ＩＳ、米国テキサス州オースティン（Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ））を使用して、ＣＳＦサンプルにおける特異的Ａβペプチドのレベルｘおよびｙを決定した。捕捉抗体として、ｘの検出のためにモノクローナル抗体３Ｄ６（エラン・ファーマシューティカルズ（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）米国カリフォルニア州南サンフランシスコ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳ））を使用し、ｙの検出のためにモノクローナル抗体６Ｅ１０および４Ｇ８（シグネット・ラボラトリーズ（Ｓｉｇｎｅｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）米国マサチューセッツ州デダム（Ｄｅｄｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ））を使用した。モノクローナル抗体２１Ｆ１２（イノジェネティクスＮ．Ｖ．（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．）、ベルギー、ヘント（Ｇｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））を検出抗体として使用した。上記のようにマルチパラメータアッセイを行った。標準として合成アミロイド_{（１−４２）}ペプチドおよび曲線近似モデルとしてシグモイドフィットを使用し、ルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）単位をＥＬＩＳＡｐｇペプチド等価物／ｍｌに変換した。

４．統計解析
データ解析は、ボックスプロットによるグラフ表示に基づいた。これらのプロットは、中央値および各変数についてデータポイントの中央部５０％を含む２５％〜７５％範囲を表す。２群間を識別するための変数の能力に対するさらなる支持が、正規のマン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定によって提供される。この検定は、各群におけるデータポイントの階級の合計が同じであるという仮説を評価する。有意なｐ値（＜０．０５）は、この仮説を棄却し、従って、２群間の変数の識別能に対する強力な証拠を提供する。Ｐ値＜０．１０は、２群間の変数の識別能に対する傾向を示唆する。

５．長期間記憶に問題がある患者からＡＤに進行するであろう記憶障害被験体の識別
図２（［ｘ］_３Ｄ６）、図３（［ｙ］_６Ｅ１０）および図４（［ｙ］_４Ｇ８）では、それぞれ捕捉抗体として、３Ｄ６、６Ｅ１０および４Ｇ８を使用した異なる被験体群のＣＳＦサンプルにおける特異的Ａβペプチドのレベルｘおよびｙの中央値および２５％−７５％区間を示す。ＡＤ（Ｃｏｇ）に進行しなかった認知障害患者と比較して、ＡＤ（Ｃｏｇ−ＡＤ）に進行した認知障害患者間では、３Ｄ６に結合するＡβペプチド、または６Ｅ１０もしくは４Ｇ８に結合するＡβペプチドのレベルにおいて差異を観察することができなかった。［ｘ］_３Ｄ６、［ｙ］_６Ｅ１０および［ｙ］_４Ｇ８に対するマン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定のｐ値は、それぞれ、０．４６、０．２３、および０．１５であった。

図５（［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_６Ｅ１０）および図６（［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_４Ｇ８）では、異なる被験体群のＣＳＦサンプルにおけるｘ／ｙの比の中央値および２５％−７５％区間を示す。この比の場合、ＡＤ（Ｃｏｇ）を発現しなかった認知障害患者と比較して、ＡＤ（Ｃｏｇ−ＡＤ）に進行した認知障害患者において明確な減少が観察された。［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_６Ｅ１０および［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_４Ｇ８に対するマン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定のｐ値は、それぞれ、＜０．００１および＜０．００１であった。このことは、記憶に問題がある被験体の集団において、ｘ／ｙの比がＡＤを発現している被験体とＡＤを発現しなかった長期間記憶に問題がある被験体との間の優れた識別を可能にすることを示す。

６．ＡＤを患っている被験体とＤＬＢを患っている被験体との識別
図２（［ｘ］_３Ｄ６）、３（［ｙ］_６Ｅ１０）、および４（［ｙ］_４Ｇ８）では、それぞれ捕捉抗体として、３Ｄ６、６Ｅ１０、および４Ｇ８を使用した異なる被験体群のＣＳＦサンプルにおける特異的Ａβペプチドのレベルｘおよびｙの中央値および２５％−７５％区間を示す。コントロール被験体（Ｃ）、ＰＤ患者（ＰＤ）または記憶障害を患っている患者（Ｍｅｍ、Ｍｅｍ−ＡＤ）と比較して、任意の形態のＡＤ（ＭｏｄＡＤ、ＳｅｖＡＤ、ＭｉｌｄＡＤ）を患っている患者間の３Ｄ６に結合するＡβペプチドのレベルにおいて明確な減少を観察することができる一方、レベルｘおよびｙは、ＡＤを患っている患者対ＤＬＢを患っている患者間の識別は提供しなかった。すべてのＡＤ（プールされたＭｏｄＡＤ、ＳｅｖＡＤ、およびＭｉｌｄＡＤ）とＤＬＢとの比較において、［ｘ］_３Ｄ６、［ｙ］_６Ｅ１０および［ｙ］_４Ｇ８に対するマン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定のｐ値は、それぞれ、０．１６、０．６８、および０．７９であった。

図５（［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_６Ｅ１０）および６（［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_４Ｇ８）では、異なる被験体群のＣＳＦサンプルにおけるｘ／ｙの比の中央値および２５％−７５％区間を示す。この比の場合、ＤＬＢを患っている患者と比較して、任意の形態のＡＤ（ＭｏｄＡＤ、ＳｅｖＡＤ、ＭｉｌｄＡＤ）を患っている患者において明確な減少を観察することができる。［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_６Ｅ１０および［ｘ］_３Ｄ６／［ｙ］_４Ｇ８に対するマン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定のｐ値は、それぞれ、０．０９８および＜０．００１であった。このことは、ｘ／ｙの比が、ＡＤを患っている被験体対ＤＬＢを患っている患者間の識別を可能にすることを示す。

実施例３：ＡＤを患っている被験体から得られるサンプルの特異的Ａβペプチドのレベルｘおよびｙの解析
１．被験体
ＡＤ患者（ｎ＝２２）および非認知症コントロール（ｎ＝２０）由来のＣＳＦサンプルは、サルグレン・ユニバーシティー・ホスピタル（Ｓａｈｌｇｒｅｎ’ｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、スウェーデン、イェーテボリ（Ｇｏｅｔｅｂｏｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ）より提供された。それらは、ＡＤ、ＩＣＤ−１０（世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）、１９９２）および神経およびコミュニケーション障害および脳卒中−アルツハイマー病ならびに関連疾患協会の国立研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準；マックカン（ＭｃＫａｎｎ）ら、１９８４）の一般に受け入れられた基準に従って、日常的な診断手順の目的のために診断した患者から回収した。コントロール群は、精神または神経疾患の既往歴、症状、または徴候を伴わない個体からなる。

イェーテボリ大学倫理委員会（Ｔｈｅ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｏｅｔｅｂｏｒｇ）、スウェーデン（Ｓｗｅｄｅｎ）が研究をを承認した。すべての患者（または彼らの近親者）およびコントロールは、ヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）の規定に従って行われた研究参加の同意（ｉｎｆｏｒｍｅｄ ｃｏｎｓｅｎｔ）を提示した。

２．マルチパラメータイムノアッセイによる特異的Ａβペプチドのレベルｘおよびｙの解析
ｘＭａｐ^ＴＭ技術（ルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、米国テキサス州オースティン（Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ））を使用して、ＣＳＦサンプルにおける特異的Ａβペプチドのレベルｘおよびｙを決定した。捕捉抗体として、ｘの検出のためにモノクローナル抗体３Ｄ６を使用し、ｙの検出のためにモノクローナル抗体４Ｇ８を使用した。モノクローナル抗体２１Ｆ１２を検出抗体として使用した。上記のようにマルチパラメータアッセイを行った。

データ解析は、ボックスプロットによるグラフ表示に基づいた。これらは、中央値および各変数についてデータポイントの中央部５０％を含む２５％〜７５％範囲を表す。２群（ＡＤとコントロール）間を識別するための変数の能力に対するさらなる支持が、対比較のためのスチューデント・ニューマン・クールズ（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）の検定によって提供される。有意なｐ値（＜０．０５）は、ＡＤとコントロール患者間の変数の識別能に対し、強力な支持を提供する。

図１１（３Ｄ６−２１Ｆ１２）および図１２（４Ｇ８−２１Ｆ１２）では、ＡＤ患者およびコントロール群のＣＳＦサンプルにおける特異的Ａβペプチドのそれぞれレベルｘおよびｙの中央値および２５％−７５％区間を示す。ＡＤを患っている患者とコントロール被験体との間で、３Ｄ６または４Ｇ８に結合するＡβペプチドの明確な差異が観察された。スチューデント・ニューマン・クールズ（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）の検定のｐ値は＜０．００１および０．００８であり、それぞれレベルｘ（３Ｄ６に結合する特異的Ａβペプチド）およびｙ（４Ｇ８に結合する特異的Ａβペプチド）の識別能を示す。

図１３（ＲＡＴＩＯ：３Ｄ６対４Ｇ８）では、ＡＤ患者およびコントロール群のＣＳＦサンプルにおけるｘ／ｙの比（ここで、ｘは３Ｄ６に結合する特異的Ａβ_{４２（４３）}ペプチドのレベルであり、ｙは４Ｇ８に結合する特異的Ａβ_{４２（４３）}ペプチドのレベルである）の中央値および２５％〜７５％区間を示す。また、この比ｘ／ｙの場合、ＡＤを患っている患者とコントロール被験体との間に、明確な差異が観察される。スチューデント・ニューマン・クールズ（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）の検定のｐ値は０．００３であり、この比の識別能を示す。

３．表面活性化レーザー脱離イオン化技術による特異的Ａβペプチドのレベルｘおよびｙの解析
表面活性化レーザー脱離イオン化（ＳＥＬＤＩ）技術を適用して、ＡＤ患者（ｎ＝２２）および非認知症コントロール（ｎ＝２０）由来の２２の個々のＣＳＦサンプルのＣＳＦにおけるＡβ_（４２）ペプチドのパターンを解析および比較した。ＣＳＦサンプルを、特異的Ａβ_（４２）ペプチドの存在について、ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ（ＰＢＳ ＩＩｃ）上で分析した。これを可能にするために、以下のイムノ−アレイ調製プロトコルによって、Ａβペプチドを、免疫学的にプロテインチップ（ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ）に結合させた。１μｇ４Ｄ７Ａ３をアレイ−スポット上に適用し、ＰＳ１０プロテインチップ（ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ）アレイへの共有結合を可能にするための保湿チャンバーにおけるインキュベーション（３時間、ＲＴ）によって、β−アミロイド_（４２）ペプチドのＣ末端に対するモノクローナル抗体（４Ｄ７Ａ３；イノジェネティクス（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）カタログ番号ＢＲ０３２Ｄ）をＰＳ１０プロテインチップ（ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ）に共有結合させた。ＰＢＳ／０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で２回、アレイを洗浄した。２×ＰＢＳ（ｐＨ８．０）でさらなる洗浄を実施した。０．５Ｍトリス（Ｔｒｉｓ）ｐＨ８．０（２時間中、ＲＴ）でアレイをブロックした。ＰＢＳ／０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で２回、アレイを再度洗浄した。プロテインチップ（ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ）バイオプロセッサーを使用して、０．１Ｍ尿素／０．１％ＣＨＡＰＳ中１００μｌ ＣＳＦをスポット上に充填し、一定の振盪により、１晩、４℃でインキュベートした。ＰＢＳ／０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で２回、アレイを再度洗浄し、５０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）ｐＨ８．０でさらに２回洗浄した。空気乾燥したアレイスポット上に５０％ＡＣＮ／５０％ＴＦＡ中α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸を適用し、質量分析を実施した。コントロール抗体としての抗体３１Ｄ１１で同じイムノ−アレイを調製し、Ａβペプチドを伴わないスペクトルを得た（図１４）。

ダイナフォリン（Ｄｙｎａｐｈｏｒｉｎ）（Ｍｒ＝２１４７，５０Ｄａ）、ヒトＡＣＴＨ_{（１−２４）}（２９３３，５０）、ウシインスリンβ鎖（３４９５，９４）、およびヒトインスリン（５８０７，６５）によって、外部校正を実施した。このことに基づいて、４５１４，１Ｄａの理論的質量により、Ａβ_（４２）ペプチドピークについての質量精度を算出した。ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦによって測定されたｍ／ｚ値は、４５１２，０６９Ｄａ（ＳＴＤＥＶ１，１９３４５６、％ＣＶ０，０２６４５）であり、４５０ｐｐｍのこの実験についての精度が得られた。ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ（４５０ｐｐｍ）のこの質量精度を考慮し、関連の合成βアミロイドペプチドの補足分析を使用して、新規のＮ末端短縮型β−アミロイドペプチドを、それらの分子量に基づいて以下の通りに割り当てた。１−４２、１１−４２、８−４２、５−４２および３−４２（図１４）。ＣＳＦサンプルを酸化すると、Ａβペプチドでは１６ダルトンの質量の変化が生じた（図１５）。理論的および測定された質量ならびに本技術の質量精度を表４に示す。多くのＡβペプチドについて、極めて高い精度が得られた。試験したサンプルにおける異なる特異的Ａβペプチドのピーク強度を表５に示す。非認知症コントロールのＣＳＦと比較すると、Ａβ_{（１−４２）}のペプチドピーク強度は、ＡＤ ＣＳＦにおいて特異的に減少する。測定したＮ短縮型β−アミロイド_（４２）ペプチドピーク強度では、２つの患者群間で有意な差異が検出されなかった。しかし、検出されたアミロイド種の質量ピーク強度をＡβ_{（１−４２）}／Ａβ_{（Ｎ−４２）}の比として表した場合、アルツハイマー病患者をコントロールの群から識別することができた（データ示さず）。

測定を改善するために、同じサンプルを高レーザー強度に暴露し、いくらかのサンプルについてより高精度のデータを入手した。校正目的のために、７ｆｍｏｌの９−４２β−アミロイドペプチド（アナスペック・サン・ホセ（ＡｎａＳｐｅｃ Ｓａｎ Ｊｏｓｅ）、カリフォルニア州（ＣＡ）；カタログ番号６００８４−１）および６ｆｍｏｌウシインスリン（サイファージェン・バイオシステムズ・フレモント（Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｒｅｍｏｎｔ）、カリフォルニア州（ＣＡ））を適用し、データ校正に使用した。図１６および１７では、ＡＤおよびコントロール群のＣＳＦサンプルにおける特異的Ａβ_{（１−４２）}およびＡβ_{（１１−４２）}ペプチドに関する正規化されたデータにより、中央値および２５％〜７５％区間を算出した。Ａβ_{（１−４２）}およびＡβ_{（１１−４２）}レベルがＡＤおよびコントロール被験体間を識別する能力を、対比較のためのスチューデント・ニューマン・クールズ（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）の検定によってさらに評価した。Ａβ_{（１１−４２）}レベルに対する値は０．０４１であり、Ａβ_{（１１−４２）}レベルの識別能が示された。図１８では、ＡＤおよびコントロール群のＣＳＦサンプルにおける比Ａβ_{（１−４２）}／Ａβ_{（１１−４２）}に関する正規化されたデータにより、中央値および２５％〜７５％区間を算出した。この比についても、ＡＤを患っている患者およびコントロール被験体間で明確な差異が観察される。スチューデント・ニューマン・クールズ（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ）の検定によって算出されたｐ値は０．００３であり、この比Ａβ_{（１−４２）}／Ａβ_{（１１−４２）}の識別能を示した。正規化されたデータを比の解析に使用した場合、ＡＤおよびコントロールグループ間の識別の程度が改善された。

参考文献
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アルソプ Ｄ．（Ａｌｌｓｏｐ Ｄ．）、ハガ Ｓ．（Ｈａｇａ Ｓ．）、ブルートン Ｃ．（Ｂｒｕｔｏｎ Ｃ．）、イシイ Ｔ．（Ｉｓｈｉｉ Ｔ．）、ロバーツ Ｇ．Ｗ．（Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｇ．Ｗ．）（１９９０）ボクサー認知症のいくつかの症例における神経原線維変化は、アルツハイマー病のアミロイドβタンパク質と共通の抗原を有する（Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ ｓｏｍｅ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ ｓｈａｒｅ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３６：２５５−２６０
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版、ワシントンＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）：米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）
アンダーソン Ｊ．Ｐ．（Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｊ．Ｐ．）、チェン Ｙ（Ｃｈｅｎ Ｙ．）、キム Ｋ．Ｓ．（Ｋｉｍ Ｋ．Ｓ．）、ロバキス Ｎ．Ｋ．（Ｒｏｂａｋｉｓ Ｎ．Ｋ．）（１９９２）代替的セクレターゼ切断は、潜在的アミロイド原性配列を含有する可溶性アルツハイマーアミロイド前駆体タンパク質を生じる（Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｓｏｌｕｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：２３２８−２３３１
アンドレアセン Ｎ．（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ Ｎ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、ファン・デ・フォールデ Ａ．（Ｖａｎ ｄｅ Ｖｏｏｒｄｅ Ａ．）、デビッドソン Ｐ．（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ Ｐ．）、ヘッセ Ｃ．（Ｈｅｓｓｅ Ｃ．）、タルフォネン Ｓ．（Ｔａｒｖｏｎｅｎ Ｓ．）、ライハ Ｉ．（Ｒａｉｈａ Ｉ．）、ソーランダー Ｌ．（Ｓｏｕｒａｎｄｅｒ Ｌ．）、ウィンブラッド Ｂ．（Ｗｉｎｂｌａｄ Ｂ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）（１９９８）アルツハイマー病の生化学的マーカーとしての脳脊髄液タウタンパク質：コミュニティに基づくフォローアップ研究（Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ｂａｓｅｄ ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ ｓｔｕｄｙ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ６４：２９８−３０５
アンドレアセン Ｎ．（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ Ｎ．）、ヘッセ Ｃ．（Ｈｅｓｓｅ Ｃ．）、デビッドソン Ｐ．（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ Ｐ．）、ミントン Ｌ．（Ｍｉｎｔｈｏｎ Ｌ．）、ウォリン Ａ．（Ｗａｌｌｉｎ Ａ．）、ウィンブラッド Ｂ．（Ｗｉｎｂｌａｄ Ｂ．）、ファンデルスティケル Ｈ．（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ Ｈ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）（１９９９ａ）アルツハイマー病における脳脊髄液βアミロイド（１−４２）：早発性および遅発性アルツハイマー病間の差異および疾患経過中の安定性（Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２） ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅａｒｌｙ− ａｎｄ ｌａｔｅ−ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：６７３−６８０
アンドレアセン Ｎ．（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ Ｎ．）、ミントン Ｌ．（Ｍｉｎｔｈｏｎ Ｌ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、ファンデルスティケル Ｈ．（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ Ｈ．）、デビッドソン Ｐ．（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ Ｐ．）、ウィンブラッド Ｂ．（Ｗｉｎｂｌａｄ Ｂ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）（１９９９ｂ）軽度認知障害患者におけるアルツハイマー病の発現の推定物としての脳脊髄液タウおよびＡβ４２（Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｔａｕ ａｎｄ Ａβ４２ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２７３：５−８
アンドレアセン Ｎ．（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ Ｎ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、ファンデルスティケル Ｈ．（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ Ｈ．）、デビッドソン Ｐ．（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ Ｐ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）（２００３）全タウ、リン酸化タウおよびＡβ４２の脳脊髄液レベルは軽度認知障害患者におけるアルツハイマー病の発現を推定する（Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｏｔａｌ−ｔａｕ， ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ ａｎｄ Ａβ４２ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１０７（補遺１７９）：４７−５１
アライ Ｈ．（Ａｒａｉ Ｈ．）、イシグロ Ｋ．（Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｋ．）、オオノ Ｈ．（Ｏｈｎｏ Ｈ．）、モリヤマ Ｍ．（Ｍｏｒｉｙａｍａ Ｍ．）、イトウ Ｎ．（Ｉｔｏｈ Ｎ．）、オカムラ Ｎ．（Ｏｋａｍｕｒａ Ｎ．）、マツイ Ｔ．（Ｍａｔｓｕｉ Ｔ．）、モリカワ Ｙ．（Ｍｏｒｉｋａｗａ Ｙ．）、ホリカワ Ｅ．（Ｈｏｒｉｋａｗａ Ｅ．）、コウノ Ｈ．（Ｋｏｈｎｏ Ｈ．）、ササキ Ｈ．（Ｓａｓａｋｉ Ｈ．）、イマホリ Ｋ．（Ｉｍａｈｏｒｉ Ｋ．）（２０００）ＣＳＦリン酸化タウタンパク質および軽度認知障害：前向き研究（ＣＳＦ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ．）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６６：２０１−２０３
アサミ−オダカ Ａ．（Ａｓａｍｉ−Ｏｄａｋａ Ａ．）、イシバシ Ｙ．（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ Ｙ．）、キクチ Ｔ．（Ｋｉｋｕｃｈｉ Ｔ．）、キタダ Ｃ．（Ｋｉｔａｄａ Ｃ．）、スズキ Ｎ．（Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ．）（１９９５）野生型ヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ−３２細胞から分泌される長鎖アミロイドβタンパク質（Ｌｏｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆｒｏｍ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ＩＭＲ−３２ ｃｅｌｌｓ．）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１０２７２−１０２７８
オースティン Ｂ．Ｍ．（Ａｕｓｔｅｎ Ｂ．Ｍ．）、フリアス Ｅ．Ｒ．（Ｆｒｅａｒｓ Ｅ．Ｒ．）、デービーズ Ｈ．（Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．）（２０００）トランスフェクト細胞におけるアルツハイマーベータアミロイドの産生をモニターするためのセルデイ・プロテインチップ・アッセイの使用（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｓｅｌｄｉ ｐｒｏｔｅｉｎｃｈｉｐ ａｒｒａｙｓ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｂｅｔａａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ．）Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．６：４５９−４６９
バンカー Ｃ．（Ｂａｎｃｈｅｒ Ｃ．）、グランドケ−イクバール Ｉ．（Ｇｒｕｎｄｋｅ−Ｉｑｂａｌ Ｉ．）、イクバール Ｋ．（Ｉｑｂａｌ Ｋ．）、キム Ｋ．Ｓ．（Ｋｉｍ Ｋ．Ｓ．）、ウィスニースキー Ｈ．Ｍ．（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｈ．Ｍ．）（１９８９）ニューロンリポフスチンのアミロイドβタンパク質に対するモノクローナル抗体との免疫反応性（Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ ｗｉｔｈ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ．）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ１０：１２５−１３２
バード Ｆ．（Ｂａｒｄ Ｆ．）、キャノン Ｃ．（Ｃａｎｎｏｎ Ｃ．）、バーバー Ｒ．（Ｂａｒｂｏｕｒ Ｒ．）、バーク Ｒ．Ｌ．（Ｂｕｒｋｅ Ｒ．Ｌ．）、ゲイムズ Ｄ．（Ｇａｍｅｓ Ｄ．）、グラジェダ Ｈ．（Ｇｒａｊｅｄａ Ｈ．）、グレイド Ｔ．（Ｇｕｉｄｏ Ｔ．）、フー Ｋ．（Ｈｕ Ｋ．）、ホアン Ｊ．（Ｈｕａｎ Ｊ．）、ジョンソン−ウッド Ｋ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ Ｋ．）、カーン Ｋ．（Ｋｈａｎ Ｋ．）、クホールデンコ Ｄ．（Ｋｈｏｌｏｄｅｎｋｏ Ｄ．）、リー Ｍ．（Ｌｅｅ Ｍ．）、リーバーバーグ Ｉ．（Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ Ｉ．）、マター Ｒ．（Ｍｏｔｔｅｒ Ｒ．）、グエン Ｍ．（Ｎｇｕｙｅｎ Ｍ．）、ソリアーノ Ｆ．（Ｓｏｒｉａｎｏ Ｆ．）、バスケス Ｎ．（Ｖａｓｑｕｅｚ Ｎ．）、ベイス Ｋ．（Ｗｅｉｓｓ Ｋ．）、ベルシュ Ｂ．（Ｗｅｌｓｃｈ Ｂ．）、ソイベルト Ｐ．（Ｓｅｕｂｅｒｔ Ｐ．）、シェンク Ｄ．（Ｓｃｈｅｎｋ Ｄ．）、エドノック Ｔ．（Ｙｅｄｎｏｃｋ Ｔ．）（２０００）末梢に投与されたアミロイドβ沈着ペプチドに対する抗体は中枢神経系に進入し、アルツハイマー病のマウスモデルの病状を軽減する（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｅｎｔｅｒ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．６：９１６−９１９
ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）、ウォリン Ａ．（Ｗａｌｌｉｎ Ａ．）、アグレン Ｈ．（Ａｇｒｅｎ Ｈ．）、シュペンガー Ｃ．（Ｓｐｅｎｇｅｒ Ｃ．）、ジークフリート Ｊ．（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｊ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）（１９９５）脳脊髄液中のタウタンパク質：アルツハイマー病の軸索分解の生化学的マーカー？（Ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ：ａ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ａｘｏｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ？）Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２６：２３１−２３５
ブライデン Ｄ．Ｊ．（Ｂｒａｙｄｅｎ Ｄ．Ｊ．）、テンプルトン Ｌ．（Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ Ｌ．）、マッククリーン Ｓ．（ＭｃＣｌｅａｎ Ｓ．）、バーバー Ｒ．（Ｂａｒｂｏｕｒ Ｒ．）、ホワン Ｊ．（Ｈｕａｎｇ Ｊ．）、グエン Ｍ．（Ｎｇｕｙｅｎ Ｍ．）、アヘルン Ｄ．（Ａｈｅｒｎ Ｄ．）、マター Ｒ．（Ｍｏｔｔｅｒ Ｒ．）、ジョンソン−ウッド Ｋ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ Ｋ．）、バスケス Ｎ．（Ｖａｓｑｕｅｚ Ｎ．）、シェンク Ｄ．（Ｓｃｈｅｎｋ Ｄ．）、ソイベルト Ｐ．（Ｓｅｕｂｅｒｔ Ｐ．）（２００１）生分解性微粒子へのカプセル化はマウスにおいて非経口的に送達されたβアミロイドに対する血清中抗体応答を増強する（Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ−ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ｖａｃｃｉｎｅ１９：４１８５−４１９３
バーガー Ｋ．（Ｂｕｅｒｇｅｒ Ｋ．）、テイペル Ｓ．Ｊ．（Ｔｅｉｐｅｌ Ｓ．Ｊ．）、ジンコスキー Ｒ．（Ｚｉｎｋｏｗｓｋｉ Ｒ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）、アライ Ｈ．（Ａｒａｉ Ｈ．）、エンゲル Ｒ．（Ｅｎｇｅｌ Ｒ．）、ホフマン−キーファー Ｋ．（Ｈｏｆｍａｎｎ−Ｋｉｅｆｅｒ Ｋ．）、マカラッチ Ｃ．（ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ Ｃ．）、トック Ｕ．（Ｐｔｏｋ Ｕ．）、ヒューン Ｒ．（Ｈｅｕｎ Ｒ．）、アンドレアセン Ｎ．（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ Ｎ．）、デ・バーナーディス Ｊ．（ＤｅＢｅｒｎａｒｄｉｓ Ｊ．）、ケルクマン Ｄ．（Ｋｅｒｋｍａｎ Ｄ．）、マラー Ｈ．−Ｊ．（Ｍｏｅｌｌｅｒ Ｈ．−Ｊ．）、デービーズ Ｐ．（Ｄａｖｉｅｓ Ｐ．）、ハンペル Ｈ．（Ｈａｍｐｅｌ Ｈ．）（２００２）スレオニン２３１がリン酸化されたＣＳＦタウタンパク質は、ＭＣＩ被験体の認知機能低下に相関する（ＣＳＦ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｓｏｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ａｔ ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ２３１ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ＭＣＩ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５９：６２７−６２９
セスカト Ｒ．（Ｃｅｓｃａｔｏ Ｒ．）、デュメルムス Ｅ．（Ｄｕｍｅｒｍｕｔｈ Ｅ．）、スピース Ｍ．（Ｓｐｉｅｓｓ Ｍ．）、パゲネティー Ｐ．Ａ．（Ｐａｇａｎｅｔｔｉ Ｐ．Ａ．）（２０００）飲食作用においてアミロイド前駆体タンパク質欠損の変異を発現する細胞における代替的に切断されるβアミロイドペプチドの増加された作製（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ ｃｌｅａｖｅｄ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｕｔａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７４：１１３１−１１３９
チャートコウ Ｈ．（Ｃｈｅｒｔｋｏｗ Ｈ．）（２００２）軽度認知障害（Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５：４０１−４０７
シトロン Ｍ．（Ｃｉｔｒｏｎ Ｍ．）、オルタースドルフ Ｔ．（Ｏｌｔｅｒｓｄｏｒｆ Ｔ．）、ハース Ｃ．（Ｈａａｓｓ Ｃ．）、マッコンログ Ｌ．（ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅ Ｌ．）、フング Ａ．Ｙ．（Ｈｕｎｇ Ａ．Ｙ．）、ソイベルト Ｐ．（Ｓｅｕｂｅｒｔ Ｐ．）、ビゴー−ペルフレイ Ｃ．（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ Ｃ．）、リーバーバーグ Ｉ．（Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ Ｉ．）、セルコエ Ｄ．Ｊ．（Ｓｅｌｋｏｅ Ｄ．Ｊ．）（１９９２）家族性アルツハイマー病におけるβアミロイド前駆体タンパク質の変異はβタンパク質産生を増加する（Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３６０：６７２−６７４
コール（Ｃｏｌｅ）ら（１９８５）Ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．アランＲ．リス・インク（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．）７７〜９６頁
コンデ Ｓ．（Ｃｏｎｄｅ Ｓ．）（２００２）アルツハイマー病の処置の標的としてのβアミロイドペプチド（β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１２：５０３−５１２
コルテス−レタモゾ Ｖ．（Ｃｏｒｔｅｚ−Ｒｅｔａｍｏｚｏ Ｖ．）、ロイウェレイズ Ｍ．（Ｌａｕｗｅｒｅｙｓ Ｍ．）、ハッサンザデ Ｇｈ．Ｇ．（Ｈａｓｓａｎｚａｄｅｈ Ｇｈ． Ｇ．）、ゴーベルト Ｍ．（Ｇｏｂｅｒｔ Ｍ．）、コンラス Ｋ．（Ｃｏｎｒａｔｈ Ｋ．）、ムルダーマン Ｓ．（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．）、デ・バトセリアー Ｐ．（Ｄｅ Ｂａｅｔｓｅｌｉｅｒ Ｐ．）、レベッツ Ｈ．（Ｒｅｖｅｔｓ Ｈ．）（２００２）ラクダの単一ドメイン抗体による効率的腫瘍標的化（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｂｙ ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｏｆ ｃａｍｅｌｓ．）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９８：４５６−４６２
デビッドソン Ｐ．（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ Ｐ．）、ウエストマン Ａ．（Ｗｅｓｔｍａｎ Ａ．）、パチャデス Ｍ．（Ｐｕｃｈａｄｅｓ Ｍ．）、ニルソン Ｃ．Ｌ．（Ｎｉｌｓｓｏｎ Ｃ．Ｌ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）（１９９９）予備２次元液相電気泳動およびマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析の組み合わせによるヒト脳脊髄液由来のタンパク質の特徴付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ ｂｙ ａ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｔｗｏ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｌｉｑｕｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｔｒｉｘ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｌａｓｅｒ Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７１：６４２−６４７
デービーズ Ｈ．（Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．）、ロマス ．Ｌ（Ｌｏｍａｓ ．Ｌ）、オースティン Ｂ．（Ａｕｓｔｅｎ Ｂ．）（１９９９）ＳＥＬＤＩプロテインチップアレイを使用するアミロイドβペプチド変異体のプロファイリング（Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ＳＥＬＤＩ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｉｐ ａｒｒａｙｓ．）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２７：１２５８−１２６１
デ・ジョンゲ Ｃ．（Ｄｅ Ｊｏｎｇｈｅ Ｃ．）、エッセレンス Ｃ．（Ｅｓｓｅｌｅｎｓ Ｃ．）、クマー−サイ Ｓ．（Ｋｕｍａｒ−Ｓｉｎｇｈ Ｓ．）、クラエサエサーツ Ｋ．（Ｃｒａｅｓｓａｅｒｔｓ Ｋ．）、サニールズ Ｓ．（Ｓｅｒｎｅｅｌｓ Ｓ．）、チェクラー Ｆ．（Ｃｈｅｃｌｅｒ Ｆ．）、アンナエルト Ｗ．（Ａｎｎａｅｒｔ Ｗ．）、ファン・ブルックホーフェン Ｃ．（Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ Ｃ．）、デ・ストラッパー Ｂ．（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ Ｂ．）（２００１）γ−セクレターゼ切断部位付近の病原性ＡＰＰ変異は、Ａβ分泌およびＡＰＰのＣ末端フラグメントの安定性に特異に影響を及ぼす（Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｎｅａｒ ｔｈｅ ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｓｉｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ａｆｆｅｃｔ Ａｂｅｔａ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ＡＰＰ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０：１６６５−１６７１
デマトス Ｒ．Ｂ．（ＤｅＭａｔｔｏｓ Ｒ．Ｂ．）、バレス Ｋ．Ｒ．（Ｂａｌｅｓ Ｋ．Ｒ．）、クミンス Ｄ．Ｊ．（Ｃｕｍｍｉｎｓ Ｄ．Ｊ．）、ドダート Ｊ．Ｃ．（Ｄｏｄａｒｔ Ｊ．Ｃ．）、パウル Ｓ．Ｍ．（Ｐａｕｌ Ｓ．Ｍ．）、ホルツマン Ｄ．Ｍ．（Ｈｏｌｔｚｍａｎ Ｄ．Ｍ．）（２００１）末梢抗Ａβ抗体は、ＣＮＳおよび血漿中Ａβクリアランスを変更し、アルツハイマー病のマウスモデルにおける脳Ａβ負荷を減少する（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｔｉ−Ａ ｂｅｔａ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｌｔｅｒｓ ＣＮＳ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ Ａ ｂｅｔａ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｂｒａｉｎ Ａ ｂｅｔａ ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８：８８５０−８８５５
エンヤ Ｍ．（Ｅｎｙａ Ｍ．）、ヨリシマ−カワシマ Ｍ．（Ｍｏｒｉｓｈｉｍａ−Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｍ．）、ヨシムラ Ｍ．（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｍ．）、シンカイ Ｙ．（Ｓｈｉｎｋａｉ Ｙ．）、クスイ Ｋ．（Ｋｕｓｕｉ Ｋ．）、カーン Ｋ．（Ｋｈａｎ Ｋ．）、ゲイムズ Ｄ．（Ｇａｍｅｓ Ｄ．）、シェンク Ｄ．（Ｓｃｈｅｎｋ Ｄ．）、スギハラ Ｓ．（Ｓｕｇｉｈａｒａ Ｓ．）、ヤマグチ Ｈ．（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｈ．）、イハラ Ｙ．（Ｉｈａｒａ Ｙ．）（１９９９）加齢中の皮質におけるドデシル硫酸ナトリウム安定性アミロイドβタンパク質（Ａβ）ダイマーの出現（Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ−ｓｔａｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ （Ａｂｅｔａ） ｄｉｍｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｔｅｘ ｄｕｒｉｎｇ ａｇｉｎｇ．）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５４：２７１−２７９
フリードラント Ｒ．Ｐ．（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄ Ｒ．Ｐ．）、マジョカ Ｒ．Ｅ．（Ｍａｊｏｃｈａ Ｒ．Ｅ．）、リノ Ｊ．Ｍ．（Ｒｅｎｏ Ｊ．Ｍ．）、ライル Ｌ．Ｒ．（Ｌｙｌｅ Ｌ．Ｒ．）、マロッタ Ｃ．Ａ．（Ｍａｒｏｔｔａ Ｃ．Ａ．）（１９９４）アルツハイマー病におけるアミロイド血管症のインビトロ画像化のための抗Ａβモノクローナル抗体の開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ−Ａ ｂｅｔａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．９：１０７−１１３
フクモト Ｈ．（Ｆｕｋｕｍｏｔｏ Ｈ．）、アサミ−オダカ Ａ．（Ａｓａｍｉ−Ｏｄａｋａ Ａ．）、スズキ Ｎ．（Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ．）、イワツボ Ｔ．（Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ．）（１９９６）アルツハイマー病患者の脳および非認知症加齢型個体におけるＡβ４０陽性老人斑と小膠細胞との関連（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ ｂｅｔａ ４０−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｉｎ ｎｏｎ−ｄｅｍｅｎｔｅｄ ａｇｅｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．）Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ５：１３−１７．
ガラスコ Ｄ．（Ｇａｌａｓｋｏ Ｄ．）、チャン Ｌ．（Ｃｈａｎｇ Ｌ．）、マター Ｒ．（Ｍｏｔｔｅｒ Ｒ．）、クラーク Ｃ．Ｍ．（Ｃｌａｒｋ Ｃ．Ｍ．）、ケイ Ｊ．（Ｋａｙｅ Ｊ．）、ナップマン Ｄ．（Ｋｎｏｐｍａｎ Ｄ．）、トーマス Ｒ．（Ｔｈｏｍａｓ Ｒ．）、クホールデンコ Ｄ．（Ｋｈｏｌｏｄｅｎｋｏ Ｄ．）、シェンク Ｄ．（Ｓｃｈｅｎｋ Ｄ．）、リーバーバーグ Ｉ．（Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ Ｉ．）、ミラー Ｂ．（Ｍｉｌｌｅｒ Ｂ．）、グリーン Ｒ．（Ｇｒｅｅｎ Ｒ．）、バシャラッド Ｒ．（Ｂａｓｈｅｒａｄ Ｒ．）、ケルタイル Ｌ．（Ｋｅｒｔｉｌｅｓ Ｌ．）、ボス Ｍ．Ａ．（Ｂｏｓｓ Ｍ．Ａ．）、ソイベルト Ｐ．（Ｓｅｕｂｅｒｔ Ｐ．）（１９９８）アルツハイマー病の臨床診断における高脳脊髄液タウおよび低アミロイドβ４２レベルならびにアポリポプロテインＥ遺伝子型との関係（Ｈｉｇｈ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｔａｕ ａｎｄ ｌｏｗ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ４２ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅ．）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５：９３７−９４５
ゲイムズ Ｄ．（Ｇａｍｅｓ Ｄ．）、アダムス Ｄ．（Ａｄａｍｓ Ｄ．）、アレサンドリニ Ｒ．（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉ Ｒ．）、バーバー Ｒ．（Ｂａｒｂｏｕｒ Ｒ．）、バーセレッテ Ｐ．（Ｂｅｒｔｈｅｌｅｔｔｅ Ｐ．）、 ブラックウェル Ｃ．（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｃ．）、カル Ｔ．（Ｃａｒｒ Ｔ．）、クレメンス Ｊ．（Ｃｌｅｍｅｎｓ Ｊ．）、ドナルドソン Ｔ．（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ Ｔ．）、ギレスピー Ｆ．（Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ Ｆ．）ら（１９９５）Ｖ７１７Ｆβアミロイド前駆体タンパク質を過剰発現するトランスジェニックマウスにおけるアルツハイマー型神経病理学（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｖ７１７Ｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ．）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３７３：５２３−５２７
ギンジリス Ａ．Ｌ．（Ｇｈｉｎｄｉｌｉｓ Ａ．Ｌ．）、パブロフ Ａ．Ｒ．（Ｐａｖｌｏｖ Ａ．Ｒ．）、アタナソフ Ｐ．Ｂ．（Ａｔａｎａｓｓｏｖ Ｐ．Ｂ．）（編）（２００２）Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．ヒューマナ・プレス（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）米国、ニュージャージー州、トトワ（Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，ＵＳ．）
ギソ Ｊ．（Ｇｈｉｓｏ Ｊ．）、ロスタグノ Ａ．（Ｒｏｓｔａｇｎｏ Ａ．）、ガーデラ Ｅ．（Ｇａｒｄｅｌｌａ Ｊ．Ｅ．）、リーム Ｌ．（Ｌｉｅｍ Ｌ．）、ゴアビック Ｐ．Ｄ．（Ｇｏｒｅｖｉｃ Ｐ．Ｄ．）、フランギオン Ｂ．（Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ Ｂ．）（１９９２）アルツハイマー病アミロイド前駆体タンパク質の１０９アミノ酸Ｃ末端フラグメントは、細胞粘着を促進する配列−ＲＨＤＳ−を含有する（Ａ １０９−ａｍｉｎｏ−ａｃｉｄ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ−ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｓ ａ ｓｅｑｕｅｎｃｅ，−ＲＨＤＳ−，ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２８８：１０５３−１０５９
グレンナー Ｇ．Ｇ．（Ｇｌｅｎｎｅｒ Ｇ．Ｇ．）、ウォング Ｃ．Ｗ．（Ｗｏｎｇ Ｃ．Ｗ．）（１９８４）アルツハイマー病：新規脳血管アミロイドタンパク質の精製および特徴付けに関する最初の報告（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２０：８８５−８９０
ゴエデルト Ｍ．（Ｇｏｅｄｅｒｔ Ｍ．）（１９９６）アルツハイマー病のタウタンパク質および神経原線維の病理学的変化（Ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ａｎｎ．Ｎ Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７７７：１２１−１３１
グラビナ Ｓ．Ａ．（Ｇｒａｖｉｎａ Ｓ．Ａ．）、ホウ Ｌ．（Ｈｏ Ｌ．）、エックマン Ｃ．Ｂ．（Ｅｃｋｍａｎ Ｃ．Ｂ．）、ロング Ｋ．Ｅ．（Ｌｏｎｇ Ｋ．Ｅ．）、オチボス Ｌ．Ｊｒ．（Ｏｔｖｏｓ Ｌ． Ｊｒ．）、ヤンキン Ｌ．Ｈ．（Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｌ．Ｈ．）、スズキ Ｎ．（Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ．）、ヤンキン Ｓ．Ｇ．（Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｓ．Ｇ．）（１９９５）アルツハイマー病脳におけるアミロイドβタンパク質（Ａβ）。Ａβ４０またはＡβ４２（４３）で終止する形態に特異的な抗体による生化学的および免疫細胞化学的分析（Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ （Ａ ｂｅｔａ） ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｆｏｒｍｓ ｅｎｄｉｎｇ ａｔ Ａ ｂｅｔａ ４０ ｏｒ Ａ ｂｅｔａ ４２（４３）．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：７０１３−７０１６
ハース Ｃ．（Ｈａａｓｓ Ｃ．）、シュロスメイチャー Ｍ．Ｇ．（Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｃｈｅｒ Ｍ．Ｇ．）、フング Ａ．Ｙ．（Ｈｕｎｇ Ａ．Ｙ．）、ビゴー−ペルフレイ Ｃ．（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ Ｃ．）、メロン Ａ．（Ｍｅｌｌｏｎ Ａ．）、オスタスゼウスキー Ｂ．Ｌ．（Ｏｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ Ｂ．Ｌ．）、リーバーバルク Ｉ．（Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ Ｉ．）、コー Ｅ．Ｈ．（Ｋｏｏ Ｅ．Ｈ．）、シェンク Ｄ．（Ｓｃｈｅｎｋ Ｄ．）、テプロー Ｄ．Ｂ．（Ｔｅｐｌｏｗ Ｄ．Ｂ．）、セルコエ Ｄ．Ｊ．（Ｓｅｌｋｏｅ Ｄ．Ｊ．）（１９９２）アミロイドβペプチドは、正常な代謝中の培養細胞によって産生される（Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３５９：３２２−３２５
ハリガヤ Ｙ．（Ｈａｒｉｇａｙａ Ｙ．）、サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）、エックマン Ｃ．Ｂ．（Ｅｃｋｍａｎ Ｃ．Ｂ．）、プラダ Ｃ．−Ｍ．（Ｐｒａｄａ Ｃ．−Ｍ．）、ショージ Ｍ．（Ｓｈｏｊｉ Ｍ．）、ヤンキン Ｓ．Ｇ．（Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｓ．Ｇ．）（２０００）３位のピログルタミン酸から開始するアミロイドβタンパク質は、アルツハイマー病脳のアミロイド沈着の主要成分である（Ａｍｙｌｏｉｄ β Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｅ ａｔ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ３ Ｉｓ ａ Ｍａｊｏｒ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｄｅｐｏｓｉｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｂｒａｉｎ．）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２７６：４２２−４２７
ハリントン Ｃ．Ｒ．（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｃ．Ｒ．）、クイン Ｇ．Ｂ．（Ｑｕｉｎｎ Ｇ．Ｂ．）、ハート Ｊ．（Ｈｕｒｔ Ｊ．）、デイ Ｉ．Ｎ．（Ｄａｙ Ｉ．Ｎ．）、ウェスキク Ｃ．Ｍ．（Ｗｉｓｃｈｉｋ Ｃ．Ｍ．）（１９９３）β／Ａ４タンパク質のＣ末端に対応する合成ペプチドに対して生じるモノクローナル抗体によって認識されるヒトエノラーゼのニューロン特異的アイソフォームに特異的なエピトープの特徴付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｐｉｔｏｐｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｎｏｌａｓｅ ｒｅｃｏｇｎｉｓｅｄ ｂｙ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒａｉｓｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｂｅｔａ／Ａ４−ｐｒｏｔｅｉｎ．）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１１５８：１２０−１２８
ハリントン Ｃ．Ｒ．（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｃ．Ｒ．）、ペリー Ｒ．Ｈ．（Ｐｅｒｒｙ Ｒ．Ｈ．）、ペリー Ｅ．Ｋ．（Ｐｅｒｒｙ Ｅ．Ｋ．）、ハート Ｊ．（Ｈｕｒｔ Ｊ．）、マックキース Ｉ．Ｇ．（ＭｃＫｅｉｔｈ Ｉ．Ｇ．）、ロス Ｍ．（Ｒｏｔｈ Ｍ．）、ウェスキク Ｃ．Ｍ．（Ｗｉｓｃｈｉｋ Ｃ．Ｍ．）（１９９４）レビー小体型およびアルツハイマー型の老人性認知症は、対合した螺旋状フィラメントおよび過剰リン酸化タウタンパク質の点で生化学的に異なる（Ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｙｐｅ ａｒｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｎ ｔｅｒｍｓ ｏｆ ｐａｉｒｅｄ ｈｅｌｉｃａｌ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ．）Ｄｅｍｅｎｔｉａ５：２１５−２２８．
ハルスタート Ｆ．（Ｈｕｌｓｔａｅｒｔ Ｆ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）、イバノイウ Ａ．（Ｉｖａｎｏｉｕ Ａ．）、スクーンデルバルト Ｈ．Ｃ．（Ｓｃｈｏｏｎｄｅｒｗａｌｄｔ Ｈ．Ｃ．）、リーメンシュナイダー Ｍ．（Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｍ．）、デ・デイン Ｐ．Ｐ．（Ｄｅ Ｄｅｙｎ Ｐ．Ｐ．）、バンカー Ｃ．（Ｂａｎｃｈｅｒ Ｃ．）、クラス Ｐ．（Ｃｒａｓ Ｐ．）、ウィルトファング Ｊ．（Ｗｉｌｔｆａｎｇ Ｊ．）、メタ Ｐ．Ｄ．（Ｍｅｈｔａ Ｐ．Ｄ．）、イクバール Ｋ．（Ｉｑｂａｌ Ｋ．）、ポッテル Ｈ．（Ｐｏｔｔｅｌ Ｈ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、ファンデルスティケル Ｈ．（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ Ｈ．）（１９９９）ＣＳＦにおけるβ−アミロイド_{（１−４２）}およびタウを使用するＡＤ患者の改善された識別：多施設研究（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ β−ａｍｙｌｏｉｄ_{（１−４２）} ａｎｄ ｔａｕ ｉｎ ＣＳＦ：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５２：１５５５−１５６２
イダ Ｎ．（Ｉｄａ Ｎ．）、ハートマン Ｔ．（Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｔ．）、パンテル Ｊ．（Ｐａｎｔｅｌ Ｊ．）、シュレーダー Ｊ．（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ Ｊ．）、ゼルファス Ｒ．（Ｚｅｒｆａｓｓ Ｒ．）、フォースト Ｈ．（Ｆｏｅｒｓｔ Ｈ．）、サンドブリンク Ｒ．（Ｓａｎｄｂｒｉｎｋ Ｒ．）、マスターズ Ｃ．Ｌ．（Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃ．Ｌ．）、ベイロイサー Ｋ．（Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ Ｋ．）（１９９６）新たに開発された高感度ウエスタンブロットアッセイによるヒト脳脊髄液および血液中異種βＡ４ペプチドの分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ βＡ４ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｂｙ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ ａｓｓａｙ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２９０８−２２９１４
イケダ Ｓ．（Ｉｋｅｄａ Ｓ．）、ワング Ｃ．Ｗ．（Ｗｏｎｇ Ｃ．Ｗ．）、アルソプ Ｄ．（Ａｌｌｓｏｐ Ｄ．）、ランドン Ｍ．（Ｌａｎｄｏｎ Ｍ．）、キッド Ｍ．（Ｋｉｄｄ Ｍ．）、グレナー Ｇ．Ｇ．（Ｇｌｅｎｎｅｒ Ｇ．Ｇ．）（１９８７）抗βタンパク質モノクローナル抗体によるアルツハイマー病における脳血管および老人斑アミロイド線維の免疫金標識化（Ｉｍｍｕｎｏｇｏｌｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｉｂｒｉｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ａｎ ａｎｔｉ−ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ．）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．５７：４４６−４４９
イワツボ Ｔ．（Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ．）、オダカ Ａ．（Ｏｄａｋａ Ａ．）、スズキ Ｎ．（Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ．）、ミズサワ Ｈ．（Ｍｉｚｕｓａｗａ Ｈ．）、ヌキナ Ｎ．（Ｎｕｋｉｎａ Ｎ．）、イハラ Ｙ．（Ｉｈａｒａ Ｙ．）（１９９４）末端特異的Ａβモノクローナル抗体による老人斑におけるＡβ４２（４３）およびＡβ４０の可視化：初期に沈着した種はＡβ４２（４３）である証拠（Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ ｂｅｔａ ４２（４３） ａｎｄ Ａ ｂｅｔａ ４０ ｉｎ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａ ｂｅｔａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ａｎ ｉｎｉｔｉａｌｌｙ ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｓ Ａ ｂｅｔａ ４２（４３）．）Ｎｅｕｒｏｎ１３：４５−５３
イワツボ Ｔ．（Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ．）、サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）、マン Ｄ．Ｍ．Ａ．（Ｍａｎｎ Ｄ．Ｍ．Ａ．）、リー Ｖ．Ｍ．−Ｙ．（Ｌｅｅ Ｖ．Ｍ．−Ｙ．）、トロジャノウスキー Ｊ．Ｑ．（Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ Ｊ．Ｑ．）（１９９６）びまん性斑における全長アミロイドβ（１−４２（４３））ならびにアミノ末端修飾および短縮型アミロイドβ４２（４３）沈着（Ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ａｍｙｌｏｉｄ−β（１−４２（４３）） ａｎｄ ａｍｉｎｏ ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ−β４２（４３） ｄｅｐｏｓｉｔ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｐｌａｑｕｅｓ．） Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４９：１８２３−１８３０
ジェンセン Ｍ．（Ｊｅｎｓｅｎ Ｍ．）、ハートマン Ｔ．（Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｔ．）、エングバル Ｂ．（Ｅｎｇｖａｌｌ Ｂ．）、ワング Ｒ．（Ｗａｎｇ Ｒ．）、ウルジョン Ｓ．Ｎ．（Ｕｌｊｏｎ Ｓ．Ｎ．）、センビク Ｋ．（Ｓｅｎｎｖｉｋ Ｋ．）、ナスランド Ｊ．（Ｎａｓｌｕｎｄ Ｊ．）、ムーエルハウザー Ｆ．（Ｍｕｅｈｌｈａｕｓｅｒ Ｆ．）、ノルトステット Ｃ．（Ｎｏｒｄｓｔｅｄｔ Ｃ．）、ベイロイサー Ｋ．（Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ Ｋ．）、ランフェルト Ｌ．（Ｌａｎｎｆｅｌｔ Ｌ．）（２０００）新規ＥＬＩＳＡシステムによる残基４０および４２で終止するアルツハイマーアミロイドβペプチドの定量化（Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｅｎｄｉｎｇ ａｔ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ４０ ａｎｄ ４２ ｂｙ ｎｏｖｅｌ ＥＬＩＳＡ ｓｙｓｔｅｍｓ．）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６：２９１−３０２
カルバック Ｗ．（Ｋａｌｂａｃｋ Ｗ．）、ワトソン Ｍ．Ｄ．（Ｗａｔｓｏｎ Ｍ．Ｄ．）、コクジョン Ｔ．Ａ．（Ｋｏｋｊｏｈｎ， Ｔ．Ａ．）、クオ Ｙ．−Ｍ．（Ｋｕｏ Ｙ．−Ｍ．）、ウェイス Ｎ．（Ｗｅｉｓｓ Ｎ．）、ルエルス Ｄ．Ｃ．（Ｌｕｅｈｒｓ Ｄ．Ｃ．）、ロペス Ｊ．（Ｌｏｐｅｚ Ｊ．）、ブルネ Ｄ．（Ｂｒｕｎｅ Ｄ．）、シソディア Ｓ．Ｓ．（Ｓｉｓｏｄｉａ Ｓ．Ｓ．）、スタウゲンビール Ｍ．（Ｓｔａｕｇｅｎｂｉｅｌ Ｍ．）、エマーリング Ｍ．（Ｅｍｍｅｒｌｉｎｇ Ｍ．）、ロヘル Ａ．Ｅ．（Ｒｏｈｅｒ Ａ．Ｅ．）（２００２）ＡＰＰトランスジェニックマウスＴｇ２５７６は、アルツハイマー病老人班に沈着した化学修飾されたかつ不溶性ペプチドとは異なるＡβペプチドを蓄積する（ＡＰＰ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ Ｔｇ２５７６ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ Ａｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ．）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１：９２２−９２８

カナイ Ｍ．（Ｋａｎａｉ Ｍ．）、マツバラ Ｅ．（Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｅ．）、イソエ Ｋ．（Ｉｓｏｅ Ｋ．）、ウラカミ Ｋ．（Ｕｒａｋａｍｉ Ｋ．）、ナカシマ Ｋ．（Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｋ．）、アライ Ｈ．（Ａｒａｉ Ｈ．）、ササキ Ｈ．（Ｓａｓａｋｉ Ｈ．）、アベ Ｋ．（Ａｂｅ Ｋ．）、イワツボ Ｔ．（Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ．）、コサカ Ｔ．（Ｋｏｓａｋａ Ｔ．）、ワタナベ Ｍ．（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ．）、トミドコロ Ｙ．（Ｔｏｍｉｄｏｋｏｒｏ Ｙ．）、シズカ Ｍ．（Ｓｈｉｚｕｋａ Ｍ．）、ミズシマ Ｋ．（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ Ｋ．）、ナマムラ Ｔ．（Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ．）、イゲタ Ｙ．（Ｉｇｅｔａ Ｙ．）、イケダ Ｙ．（Ｉｋｅｄａ Ｙ．）、アマリ Ｍ．（Ａｍａｒｉ Ｍ．）、カワラバヤシ Ｔ．（Ｋａｗａｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ．）、イシグロ Ｋ．（Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｋ．）、ハリガヤ Ｙ．（Ｈａｒｉｇａｙａ Ｙ．）、ワカバヤシ Ｋ．（Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ Ｋ．）、オカモト Ｋ．（Ｏｋａｍｏｔｏ Ｋ．）、ヒライ Ｓ．（Ｈｉｒａｉ Ｓ．）、ショージ Ｍ．（Ｓｈｏｊｉ Ｍ．）（１９９８）アルツハイマー病におけるタウ、Ａβ１〜４０、およびＡβ１〜４２（４３）の脳脊髄液レベルの縦断的研究：日本における研究（Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔａｕ，Ａ ｂｅｔａ１−４０，ａｎｄ Ａ ｂｅｔａ１−４２（４３） ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｊａｐａｎ．）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４４：１７−２６
カワラバヤシ Ｔ．（Ｋａｗａｒａｂａｙａｓｈｉ Ｔ．）、ヤンキン Ｌ．Ｈ．（Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｌ．Ｈ．）、サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）、ショージ Ｍ．（Ｓｈｏｊｉ Ｍ．）、アシェ Ｋ．Ｈ．（Ａｓｈｅ Ｋ．Ｈ．）、ヤンキン Ｓ．Ｇ．（Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｓ．Ｇ．）（２００１）アルツハイマー病のＴｇ２５７６トランスジェニックマウスモデルの脳内加齢依存性変化、ＣＳＦ、および血症中アミロイドβタンパク質（Ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ， ＣＳＦ， ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ａｍｙｌｏｉｄ （ｂｅｔａ） ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｇ２５７６ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３７２−３８１．
キダ Ｅ．（Ｋｉｄａ Ｅ．）、ウィスニースキー Ｋ．Ｅ．（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｋ．Ｅ．）、ウィスニースキー Ｈ．Ｍ．（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｈ．Ｍ．）（１９９５）早期アミロイドβ沈着はアルツハイマー病ならびにダウン症候群脳におけるβペプチドのアミノおよびカルボキシ末端領域に対して異なる免疫活性を示す（Ｅａｒｌｙ ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ ｄｅｐｏｓｉｔｓ ｓｈｏｗ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｔｈｅ ａｍｉｎｏ− ａｎｄ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｂｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｂｒａｉｎ．）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９３：１０５−１０８
キム Ｋ．Ｓ．（Ｋｉｍ Ｋ．Ｓ．）、ミラー Ｄ．Ｌ．（Ｍｉｌｌｅｒ Ｄ．Ｌ．）、セイピエンザ Ｖ．Ｊ．（Ｓａｐｉｅｎｚａ Ｖ．Ｊ．）、チェン Ｃ．−Ｍ． Ｊ．（Ｃｈｅｎ Ｃ．−Ｍ． Ｊ．）、バイ Ｃ．（Ｂａｉ Ｃ．）、グランドケ−イクバール Ｉ．（Ｇｒｕｎｄｋｅ−Ｉｑｂａｌ Ｉ．）、カリ Ｊ．Ｒ．（Ｃｕｒｒｉｅ Ｊ．Ｒ．）、ウィスニースキー Ｈ．Ｍ．（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｈ．Ｍ．）（１９８８）合成脳血管アミロイドペプチドに対して反応性のモノクローナル抗体の産生および特徴付け（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｔｏ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ．）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、ジョン・ワイリー＆サンズ，Ｌｔｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．）より出版、第２巻、３号、１２１〜１３０頁
キム Ｋ．Ｓ．（Ｋｉｍ Ｋ．Ｓ．）、ワン Ｇ．Ｙ．（Ｗｅｎ Ｇ．Ｙ．）、バンカー Ｃ．（Ｂａｎｃｈｅｒ Ｃ．）、チェン Ｃ．Ｍ．Ｊ．（Ｃｈｅｎ Ｃ．Ｍ．Ｊ．）、セイピエンザ Ｖ．Ｊ．（Ｓａｐｉｅｎｚａ Ｖ．Ｊ．）、ホン Ｈ．（Ｈｏｎｇ Ｈ．）、ウィスニースキー Ｈ．Ｍ．（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｈ．Ｍ．）（１９９０）２種のモノクローナル抗体によるアミロイドβペプチドの検出および定量化（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｗｉｔｈ ２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．）：Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、ジョン・ワイリー＆サンズ，Ｌｔｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．）より出版、第７巻、２号、１１３〜１２２頁
ナップマン Ｄ．（Ｋｎｏｐｍａｎ Ｄ．）、リットチエ Ｋ．（Ｒｉｔｃｈｉｅ Ｋ．）、ポールゲ Ｃ．（Ｐｏｌｇｅ Ｃ．）、アラフゾフ Ｉ．（Ａｌａｆｕｚｏｆｆ Ｉ．）、ソイニネン Ｈ．（Ｓｏｉｎｉｎｅｎ Ｈ．）（２００２）アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）：キジルバシュ Ｎ．（Ｑｉｚｉｌｂａｓｈ Ｎ．）（編）Ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）：ブラックウェル・サイエンス（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２２８〜２５９頁
ケーラー Ｇ．（Ｋｏｈｌｅｒ Ｇ．）、ミルスタイン Ｃ．（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｃ．）（１９７５）予め規定された特異性の抗体を分泌する融合細胞の連続培養（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｃｅｌｌｓ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｆ ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２５６：４９５−４９７
ケーニヒ Ｇ．（Ｋｏｎｉｇ Ｇ．）、グレアム Ｐ．（Ｇｒａｈａｍ Ｐ．）、ブッシュネル Ａ．（Ｂｕｓｈｎｅｌｌ Ａ．）、ウェブスター Ｓ．（Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｓ．）、ヴンダーリヒ Ｄ．（Ｗｕｎｄｅｒｌｉｃｈ Ｄ．）、パールムッター Ｌ．Ｓ．（Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ Ｌ．Ｓ．）（１９９６）βＡ４ペプチドのカルボキシル末端に特異的なモノクローナル抗体３６９．２Ｂ開発および特徴付け（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ３６９．２Ｂ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ Ａ４ ｐｅｐｔｉｄｅ．）Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７７７：３４４−３５５
コズボール Ｄ．（Ｋｏｚｂｏｒ Ｄ．）、デキスター Ｄ．（Ｄｅｘｔｅｒ Ｄ．）、ローダー Ｊ．Ｃ．（Ｒｏｄｅｒ Ｊ．Ｃ．）（１９８３）ヒトハイブリドーマの構築のための利用可能な融合パートナーの表現型特長の比較分析（Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｕｓｉｏｎ ｐａｒｔｎｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ．）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ２：７−１６
ラングストン Ｊ．Ｗ．（Ｌａｎｇｓｔｏｎ Ｊ．Ｗ．）、ウィンダー Ｈ．（Ｗｉｄｎｅｒ Ｈ．）、ゴーツ Ｃ．Ｇ．（Ｇｏｅｔｚ Ｃ．Ｇ．）、ブルックス Ｄ．（Ｂｒｏｏｋｓ Ｄ．）、ファン Ｓ．（Ｆａｈｎ Ｓ．）、フリーマン Ｔ．（Ｆｒｅｅｍａｎ Ｔ．）、ワッツ Ｒ．（Ｗａｔｔｓ Ｒ．）（１９９２）脳内移植のためのコア評価プログラム（Ｃｏｒｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ（ＣＡＰＩＴ）．）Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．７：２−１３
ラーナー Ａ．Ｊ．（Ｌａｒｎｅｒ Ａ．Ｊ．）（１９９９）仮説：Ｎ末端で短縮されたアミロイドβペプチドはアルツハイマー病の病因に寄与する（Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ２０：６５−６９
レウズク Ｐ．（Ｌｅｗｃｚｕｋ Ｐ．）、エッセルマン Ｈ．（Ｅｓｓｅｌｍａｎｎ Ｈ．）、メイヤー Ｍ．（Ｍｅｙｅｒ Ｍ．）、ウォルシード Ｖ．（Ｗｏｌｌｓｃｈｅｉｄ Ｖ．）、ノイマン Ｍ．（Ｎｅｕｍａｎｎ Ｍ．）、オット Ｍ．（Ｏｔｔｏ Ｍ．）、マーラー Ｊ．Ｍ．（Ｍａｌｅｒ Ｊ．Ｍ．）、ルーサー Ｅ．（Ｒｕｔｈｅｒ Ｅ．）、コーンフーバー Ｊ．（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ Ｊ．）、ウィルトファング Ｊ．（Ｗｉｌｔｆａｎｇ Ｊ．）（２００３）アルツハイマー病における脳脊髄液のアミロイドβ（Ａβ）ペプチドパターン：新規カルボキシ末端伸張Ａβペプチドの証拠（Ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ （Ａｂｅｔａ） ｐｅｐｔｉｄｅ ｐａｔｔｅｒｎ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ ｅｌｏｎｇａｔｅｄ Ａｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅ．）Ｒａｐｉｄ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１７：１２９１−１２９６
レウズク Ｐ．（Ｌｅｗｃｚｕｋ Ｐ．）、エッセルマン Ｈ．（Ｅｓｓｅｌｍａｎｎ Ｈ．）、グロエマー Ｔ．Ｗ．（Ｇｒｏｅｍｅｒ Ｔ．Ｗ．）、ビブル Ｍ．（Ｂｉｂｌ Ｍ．）、メイラー Ｊ．Ｍ．（Ｍａｌｅｒ Ｊ．Ｍ．）、スタイナッカー Ｐ．（Ｓｔｅｉｎａｃｋｅｒ Ｐ．）、オット Ｍ．（Ｏｔｔｏ Ｍ．）、コーンフーバー Ｊ．（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ Ｊ．）、ウィルトファング Ｊ．（Ｗｉｌｔｆａｎｇ Ｊ．）（２００４）表面活性化レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析によりプロファイル作成した脳脊髄液中アミロイドβペプチド：アルツハイマー病における新規バイオマーカーの証拠（Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｓ ｐｒｏｆｉｌｅｄ ｗｉｔｈ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５５：５２４−５３０
リーズ Ｄ．（Ｌｅｙｓ Ｄ．）、イングランド Ｅ．（Ｅｎｇｌｕｎｄ Ｅ．）、エルキンジュンティ Ｔ．（Ｅｒｋｉｎｊｕｎｔｉｉ Ｔ．）（２００２）血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ．）：キジルバシュ Ｎ．（Ｑｉｚｉｌｂａｓｈ Ｎ．）（編）Ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）：ブラックウェル・サイエンス（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６０〜２８７頁
レーベ Ｊ．（Ｌｏｗｅ Ｊ．）（２００１）認知症を生じる神経変性疾患の病理診断（Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｃａｕｓｉｎｇ ｄｅｍｅｎｔｉａ．）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｐａｔｈｏｌ．９５：１４９−１７７．
マジョカ Ｒ．Ｅ．（Ｍａｊｏｃｈａ Ｒ．Ｅ．）、リノ Ｊ．Ｍ．（Ｒｅｎｏ Ｊ．Ｍ．）、フリートラント Ｒ．Ｐ．（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄ Ｒ．Ｐ．）、バン・ヘイト Ｃ．（ＶａｎＨａｉｇｈｔ Ｃ．）、ライル Ｌ．Ｒ．（Ｌｙｌｅ Ｌ．Ｒ．）、マロッタ Ｃ．Ａ．（Ｍａｒｏｔｔａ Ｃ．Ａ．） （１９９２）アミロイド血管症のインビボ画像化への応用のためのアルツハイマー病脳におけるβ／Ａ４アミロイドに特異的なモノクローナル抗体の開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｂｅｔａ／Ａ４ ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａｉｎ ｆｏｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ．）Ｊ Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３３：２１８４−２１８９
マリン Ｄ．Ｂ．（Ｍａｒｉｎ Ｄ．Ｂ．）、スーエル Ｍ．Ｃ．（Ｓｅｗｅｌｌ Ｍ．Ｃ．）、シュレヒター Ａ．（Ｓｃｈｌｅｃｈｔｅｒ Ａ．）（２００２） アルツハイマー病：プライマリーケア施設における正確かつ早期の診断（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： Ａｃｃｕｒａｔｅ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ ｓｅｔｔｉｎｇ．）Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ５７：３６−４０
マスターズ Ｃ．Ｌ．（Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃ．Ｌ．）、シムス Ｇ．（Ｓｉｍｍｓ Ｇ．）、ウェイマン Ｎ．Ａ．（Ｗｅｉｎｍａｎ Ｎ．Ａ．）、マルサアップ Ｇ．（Ｍｕｌｔｈａｕｐ Ｇ．）、マクドナルド Ｂ．Ｌ．（ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｂ．Ｌ．）、ベイロイサー Ｋ．（Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ Ｋ．）（１９８５）アルツハイマー病およびダウン症候群におけるアミロイド斑コアタンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：４２４５−４２４９
マスア Ｄ．Ｍ．（Ｍａｓｕｒ Ｄ．Ｍ．）、スリウィンスキー Ｍ．（Ｓｌｉｗｉｎｓｋｉ Ｍ．）、リンプトン Ｒ．Ｂ．（Ｌｉｐｔｏｎ Ｒ．Ｂ．）、ブロー Ａ．Ｄ．（Ｂｌａｕ Ａ．Ｄ．）、クリスタル Ｈ．Ａ．（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｈ．Ａ．）（１９９４）認知症の神経心理学的予測および健康な高齢者に認知症が認められないこと（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐｅｒｓｏｎｓ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４４：１４２７−１４３２
マックキース Ｉ．Ｇ．（ＭｃＫｅｉｔｈ Ｉ．Ｇ．）、ガラスコ Ｄ．（Ｇａｌａｓｋｏ Ｄ．）、コサカ Ｋ．（Ｋｏｓａｋａ Ｋ．）、ペリー Ｅ．Ｋ．（Ｐｅｒｒｙ Ｅ．Ｋ．）、ディクソン Ｄ．Ｗ．（Ｄｉｃｋｓｏｎ Ｄ．Ｗ．）、ハンセン Ｌ．Ａ．（Ｈａｎｓｅｎ Ｌ．Ａ．）、サモン Ｄ．Ｐ．（Ｓａｌｍｏｎ Ｄ．Ｐ．）、レーベ Ｊ．（Ｌｏｗｅ Ｊ．）、ミラ Ｓ．Ｓ．（Ｍｉｒｒａ Ｓ．Ｓ．）、バーン Ｅ．Ｊ．（Ｂｙｒｎｅ Ｅ．Ｊ．）、レノックス Ｇ．（Ｌｅｎｎｏｘ Ｇ．）、クイン Ｎ．Ｐ．（Ｑｕｉｎｎ Ｎ．Ｐ．）、エドワードソン Ｊ．Ａ．（Ｅｄｗａｒｄｓｏｎ Ｊ．Ａ．）、インス Ｐ．Ｇ．（Ｉｎｃｅ Ｐ．Ｇ．）、ベルジュロン Ｃ．（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ Ｃ．）、バーンズ Ａ．（Ｂｕｒｎｓ Ａ．）、ミラー Ｂ．Ｌ．（Ｍｉｌｌｅｒ Ｂ． Ｌ．）、ラバーストーン Ｓ．（Ｌｏｖｅｒｓｔｏｎｅ Ｓ．）、コレートン Ｄ．（Ｃｏｌｌｅｒｔｏｎ Ｄ．）、ジャンセン Ｅ．Ｎ．Ｈ．（Ｊａｎｓｅｎ Ｅ．Ｎ．Ｈ．）、バラード Ｃ．（Ｂａｌｌａｒｄ Ｃ．）、ド・ボス Ｒ．Ａ．Ｉ．（ｄ Ｖｏｓ Ｒ．Ａ．Ｉ．）、ウィルコック Ｇ．Ｋ．（Ｗｉｌｃｏｃｋ Ｇ．Ｋ．）、ゼリンガー Ｋ．Ａ．（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ Ｋ．Ａ．）、ペリー Ｒ．Ｈ．（Ｐｅｒｒｙ Ｒ．Ｈ．）（１９９６）レビー小体型認知症（ＤＬＢ）の臨床および病理診断のためのコンセンサスガイドライン：ＤＬＢ国際ワークショップに関するコンソーシアムの報告（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ（ＤＬＢ）：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｏｎ ＤＬＢ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｗｏｒｋｓｈｏｐ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４７：１１１３−１１２４
マックキース Ｉ．Ｇ．（ＭｃＫｅｉｔｈ Ｉ．Ｇ．）（２００２）レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ．）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１８０：１４４−１４７
マックハン Ｇ．（ＭｃＫｈａｎｎ Ｇ．）、ドラクマン Ｄ．Ａ．（Ｄｒａｃｈｍａｎ Ｄ．Ａ．）、ホルスタイン Ｍ．Ｆ．（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ Ｍ．Ｆ．）、カッツマン Ｒ．（Ｋａｔｚｍａｎ Ｒ．）、プライス Ｄ．Ｌ．（Ｐｒｉｃｅ Ｄ．Ｌ．）、スタッドラン Ｅ．（Ｓｔａｄｌａｎ Ｅ．）（１９８４）アルツハイマー病の臨床診断：アルツハイマー病に関する保健福祉省後援ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡワーク・グループの報告（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ａｕｓｐｉｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３４：９３９−９４４
メタ Ｐ．Ｄ．（Ｍｅｔｈａ Ｐ．Ｄ．）、キム Ｋ．Ｓ．（Ｋｉｍ Ｋ．Ｓ．）、ウィスニースキー Ｈ．Ｍ．（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｈ．Ｍ．）（１９９１）アルツハイマー病の診断を援助するための研究的試験としてのＥＬＩＳＡ（ＥＬＩＳＡ ａｓ ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔ ｔｏ ａｉｄ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）：ブロック（Ｂｕｌｌｏｃｋ）ら、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第２巻、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）（ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ））より出版、１００〜１１２頁
ミラー Ｄ．Ｌ．（Ｍｉｌｌｅｒ Ｄ．Ｌ．）、パパイヤノポロス Ｉ．Ａ．（Ｐａｐａｙａｎｎｏｐｏｕｌｏｓ Ｉ．Ａ．）、スタイルズ Ｊ．（Ｓｔｙｌｅｓ Ｊ．）、ボビン Ｓ．Ａ．（Ｂｏｂｉｎ Ｓ．Ａ．）、リン Ｙ．Ｙ．（Ｌｉｎ Ｙ．Ｙ．）、ビーマン Ｋ．（Ｂｉｅｍａｎｎ Ｋ．）、イクバール Ｋ．（Ｉｑｂａｌ Ｋ．）（１９９３）アルツハイマー病の脳血管および老人斑コアアミロイド沈着のペプチド組成物（Ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１５：４１−５２
モンロー（Ｍｏｎｒｏｅ）ら（１９８６）Ａｍｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｖ．５：３４−４１
モリ Ｈ．（Ｍｏｒｉ Ｈ．）、トキオ Ｋ．（Ｔａｋｉｏ Ｋ．）、オガワラ Ｍ．（Ｏｇａｗａｒａ Ｍ．）、セルコエ Ｄ．Ｊ．（Ｓｅｌｋｏｅ Ｄ．Ｊ．）（１９９２）アルツハイマー病における精製されたアミロイド β タンパク質の質量分析（Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１７０８２−１７０８６．
マター Ｒ．（Ｍｏｔｔｅｒ Ｒ．）、ビゴー−ペルフレイ Ｃ．（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ Ｃ．）、クホールデンコ Ｄ．（Ｋｈｏｌｏｄｅｎｋｏ Ｄ．）、バーバー Ｒ．（Ｂａｒｂｏｕｒ Ｒ．）、ジョンソン−ウッド Ｋ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ Ｋ．）、ガラスコ Ｄ．（Ｇａｌａｓｋｏ Ｄ．）、チャン Ｌ．（Ｃｈａｎｇ Ｌ．）、ミラー Ｂ．（Ｍｉｌｌｅｒ Ｂ．）、クラーク Ｃ．（Ｃｌａｒｋ Ｃ．）、グリーン Ｒ．（Ｇｒｅｅｎ Ｒ．）ら（１９９５）アルツハイマー病患者の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチド４２の還元（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ４２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ ３８：６４３−６４８
マーフィー Ｇ．Ｍ．Ｊｒ．（Ｍｕｒｐｈｙ Ｇ．Ｍ．Ｊｒ．）、フォーノ Ｌ．Ｓ．（Ｆｏｒｎｏ Ｌ．Ｓ．）、ヒギンズ Ｌ．（Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｌ．）、スカーディナ Ｊ．Ｍ．（Ｓｃａｒｄｉｎａ Ｊ．Ｍ．）、イング Ｌ．Ｆ．（Ｅｎｇ Ｌ．Ｆ．）、コーデル Ｂ．（Ｃｏｒｄｅｌｌ Ｂ．）（１９９４）βアミロイド１−４２のＣＯＯＨ末端に特異的なモノクローナル抗体の開発ならびにアルツハイマー病および関連障害におけるその免疫組織化学的反応性（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ＣＯＯＨ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ １−４２ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４４：１０８２−１０８８
マイルダーマンズ Ｓ．（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．）（２００１）単一ドメインラクダ抗体：現状（Ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｃａｍｅｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７−３０２．
ナスランド Ｊ．（Ｎａｅｓｌｕｎｄ Ｊ．）、シーアホルン Ａ．（Ｓｃｈｉｅｒｈｏｒｎ Ａ．）、ヘルマン Ｕ．（Ｈｅｌｌｍａｎ Ｕ．）、ランフェルト Ｌ．（Ｌａｎｎｆｅｌｔ Ｌ．）、ローゼズ Ａ．Ｄ．（Ｒｏｓｅｓ Ａ．Ｄ．）、チュレンベルグ Ｏ．（Ｔｊｅｒｎｂｅｒｇ Ｌ．Ｏ．）、シルベリング Ｊ．（Ｓｉｌｂｅｒｒｉｎｇ Ｊ．）、ガンディ Ｓ．Ｅ．（Ｇａｎｄｙ Ｓ．Ｅ．）、ウィンブラッド Ｂ．（Ｗｉｎｂｌａｄ Ｂ．）、グリーンガード Ｐ．（Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ Ｐ．）、ノルトステット Ｃ．（Ｎｏｒｄｓｔｅｄｔ Ｃ．）、テレニウス Ｌ．（Ｔｅｒｅｎｉｕｓ Ｌ．）（１９９４）アルツハイマー病および正常な加齢におけるアルツハイマーＡβアミロイドペプチド変異体の相対量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ａβ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ａｇｉｎｇ．）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：８３７８−８３８２
オカムラ Ｎ．（Ｏｋａｍｕｒａ Ｎ．）、アライ Ｈ．（Ａｒａｉ Ｈ．）、マルヤマ Ｍ．（Ｍａｒｕｙａｍａ Ｍ．）、ヒグチ Ｍ．（Ｈｉｇｕｃｈｉ Ｍ．）、マツイ Ｔ．（Ｍａｔｓｕｉ Ｔ．）、タンジ Ｈ．（Ｔａｎｊｉ Ｈ．）、セキ Ｔ．（Ｓｅｋｉ Ｔ．）、ヒライ Ｓ．（Ｈｉｒａｉ Ｓ．）、チバ Ｈ．（Ｃｈｉｂａ Ｈ．）、イトウ Ｍ．（Ｉｔｏｈ Ｍ．）、ササキ Ｈ．（Ｓａｓａｋｉ Ｈ．）（２００２）軽度認知障害におけるＣＳＦタウレベルおよび［^１２３Ｉ］ヨードアンフェタミンＳＰＥＣＴの組み合わされた分析：アルツハイマー病の新規推定物への関連（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＳＦ ｔａｕ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ［^１２３Ｉ］Ｉｏｄａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ＳＰＥＣＴ ｉｎ Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１５９：４７４−４７６
オシマ Ｎ．（Ｏｓｈｉｍａ Ｎ．）、ヨリシマ−カワシマ Ｍ．（Ｍｏｒｉｓｈｉｍａ−Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｍ．）、ヤマグチ Ｈ．（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｈ．）、ヨシムラ Ｍ．（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｍ．）、スギハラ Ｓ．（Ｓｕｇｉｈａｒａ Ｓ．）、カーン Ｋ．（Ｋｈａｎ Ｋ．）、ゲイムズ Ｄ．（Ｇａｍｅｓ Ｄ．）、シェンク Ｄ．（Ｓｃｈｅｎｋ Ｄ．）、イハラ Ｙ．（Ｉｈａｒａ Ｙ．）（２００１）低密度膜ドメインにおけるアミロイドβタンパク質の蓄積は、脳におけるβアミロイド沈着の程度に的確に反映する（Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎ ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ ｒｅｆｌｅｃｔｓ ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：２２０９−２２１８
パーマー Ｋ．（Ｐａｌｍｅｒ Ｋ．）、フラティグリオニ Ｌ．（Ｆｒａｔｉｇｌｉｏｎｉ Ｌ．）、ウィンブラッド Ｂ．（Ｗｉｎｂｌａｄ Ｂ．）（２００３）軽度認知障害とは何か？認知障害を伴う非認知症者の規定および評価のばらつき（Ｗｈａｔ ｉｓ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ？Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｄｅｍｅｎｔｅｄ ｐｅｒｓｏｎｓ ｗｉｔｈ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１０７（補遺１７９）：１４−２０
パルネティ Ｌ．（Ｐａｒｎｅｔｔｉ Ｌ．）、ラナーリ Ａ．（Ｌａｎａｒｉ Ａ．）、アミーチ Ｓ．（Ａｍｉｃｉ Ｓ．）、ガッライ Ｖ．（Ｇａｌｌａｉ Ｖ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、ハルスタート Ｆ．（Ｈｕｌｓｔａｅｒｔ Ｆ．）（２００１）ＣＳＦリン酸化タウはアルツハイマー病とレビー小体型認知症とを識別するための可能なマーカーである。リン酸化タウ国際研究グループ（ＣＳＦ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔａｕ ｉｓ ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｎｇ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ． Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔａｕ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２２：７７−７８
パターソン Ｓ．Ｄ．（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｓ．Ｄ．）、アエバーソルト Ｒ．（Ａｅｂｅｒｓｏｌｄ Ｒ．）（１９９５）ゲル分離タンパク質の同定のための質量分析アプローチ（Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｌ−ｓｅｐａｒａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．）Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ１６：１７９１−８１４
ピーターセン Ｒ．Ｃ．（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｒ．Ｃ．）、スミス Ｇ．Ｅ．（Ｓｍｉｔｈ Ｇ．Ｅ．）、イビニク Ｒ．Ｊ．（Ｉｖｎｉｋ Ｒ．Ｊ．）、コウクメン Ｅ．（Ｋｏｋｍｅｎ Ｅ．）、タンジェロス Ｅ．Ｇ．（Ｔａｎｇｅｌｏｓ Ｅ．Ｇ．）（１９９４）極めて早期のアルツハイマー病における記憶機能（Ｍｅｍｏｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｅｒｙ ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４：８６７−８７２
ピーターセン Ｒ．Ｃ．（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｒ．Ｃ．）、スティーブンズ Ｊ．Ｃ．（Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｊ．Ｃ．）、ガングリ Ｍ．（Ｇａｎｇｕｌｉ Ｍ．）、タンガロス Ｅ．Ｇ．（Ｔａｎｇａｌｏｓ Ｅ．Ｇ．）、カミングス Ｊ．Ｌ．（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｊ．Ｌ．）、デコスキー Ｓ．Ｔ．（ＤｅＫｏｓｋｙ Ｓ．Ｔ．）（２００１）実践パラメータ：軽度認知障害（証拠に基づくレビュー）。米国神経学会の品質基準分科会の報告（Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒ：Ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ （ａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｒｅｖｉｅｗ）．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５６：１１３３−１１４２
ピルトチラ Ｔ．（Ｐｉｒｔｔｉｌａ Ｔ．）、キム Ｋ．Ｓ．（Ｋｉｍ Ｋ．Ｓ．）、メタ Ｐ．Ｄ．（Ｍｅｈｔａ Ｐ．Ｄ．）、フレイ Ｈ．（Ｆｒｅｙ Ｈ．）、ウィスニースキー Ｈ．Ｍ．（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｈ．Ｍ．）（１９９４）アルツハイマー病患者、血管性認知症およびコントロール由来の脳脊髄液における可溶性アミロイドβタンパク質（Ｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１２７：９０−９５
プライス Ｃ．Ｐ．（Ｐｒｉｃｅ Ｃ．Ｐ．）、ニューマン Ｄ．Ｊ．（Ｎｅｗｍａｎ Ｄ．Ｊ．）（１９９７）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．第２版、マクミラン・リファレンスＬｔｄ．（ＭｃＭｉｌｌａｎ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｌｔｄ．）
クイーン Ｃ．（Ｑｕｅｅｎ Ｃ．）、シュナイダー Ｗ．Ｐ．（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｗ．Ｐ．）、セリック Ｈ．Ｅ．（Ｓｅｌｉｃｋ Ｈ．Ｅ．）、ペイン Ｐ．Ｗ．（Ｐａｙｎｅ Ｐ．Ｗ．）、ランドルフィ Ｎ．Ｆ．（Ｌａｎｄｏｌｆｉ Ｎ．Ｆ．）、ダンカン Ｊ．Ｆ．（Ｄｕｎｃａｎ Ｊ．Ｆ．）、アブダロビック Ｎ．Ｍ．（Ａｖｄａｌｏｖｉｃ Ｎ．Ｍ．）、レビット Ｍ．（Ｌｅｖｉｔｔ Ｍ．）、ジュンハンス Ｒ．Ｐ．（Ｊｕｎｇｈａｎｓ Ｒ．Ｐ．）、ウォールドマン Ｔ．Ａ．（Ｗａｌｄｍａｎｎ Ｔ．Ａ．）（１９８９）インターロイキン２受容体に結合するヒト化抗体（Ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１００２９−１００３３
リーメンシュナイダー Ｍ．（Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｍ．）、ロイテンシュラガー Ｎ．（Ｌａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ Ｎ．）、ウァゲンプフェイル Ｓ．（Ｗａｇｅｎｐｆｅｉｌ Ｓ．）、ディール Ｊ．（Ｄｉｅｈｌ Ｊ．）、ドレゼズガ Ａ．（Ｄｒｚｅｚｇａ Ａ．）、クルツ Ａ．（Ｋｕｒｚ Ａ．）（２００２）脳脊髄液タウおよびβ−アミロイド４２タンパク質は軽度認知障害を伴う被験体のアルツハイマー病を同定する（Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｔａｕ ａｎｄ β−ａｍｙｌｏｉｄ ４２ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５９：１７２９−１７３４
ローヘル Ａ．Ｅ．（Ｒｏｈｅｒ Ａ．Ｅ．）、レーヴェンサン Ｊ．Ｄ．（Ｌｏｗｅｎｓｏｎ Ｊ．Ｄ．）、クラーク Ｓ．（Ｃｌａｒｋｅ Ｓ．）、ウッズ Ａ．Ｓ．（Ｗｏｏｄｓ Ａ．Ｓ．）、コッター Ｒ．Ｊ．（Ｃｏｔｔｅｒ Ｒ．Ｊ．）、ガウイング Ｅ．（Ｇｏｗｉｎｇ Ｅ．）、ボール Ｍ．（Ｂａｌｌ Ｍ．）（１９９３）βアミロイド（１−４２）は脳血管アミロイド沈着の主要成分である：アルツハイマー病の病院との関連（β−ａｍｙｌｏｉｄ−（１−４２） ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｓ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：１０８３６−１０８４０
ラッソ Ｃ．（Ｒｕｓｓｏ Ｃ．）、サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）、ディバスク Ｌ．Ｍ．（ＤｅＢｕｓｋ Ｌ．Ｍ．）、タバトン Ｍ．（Ｔａｂａｔｏｎ Ｍ．）、ガンベッチ Ｐ．（Ｇａｍｂｅｔｔｉ Ｐ．）、テラー Ｊ．Ｋ．（Ｔｅｌｌｅｒ Ｊ．Ｋ．）（１９９７）アルツハイマー病およびダウン症候群脳における水溶性アミロイドβペプチドの多様性（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｂｒａｉｎｓ．）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０９：４１１−４１６
サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）、イワツボ Ｔ．（Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ．）、マン ＤＭ．Ａ．（Ｍａｎｎ ＤＭ．Ａ．）、シマダ Ｈ．（Ｓｈｉｍａｄａ Ｈ．）、イハラ Ｙ．（Ｉｈａｒａ Ｙ．）、カワシマ Ｓ．（Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｓ．）（１９９５）老人斑における異なるβアミロイドペプチド種、ＡβＮ３（ｐＥ）の優性および特異沈着（Ｄｏｍｉｎａｎｔ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｐｅｃｉｅｓ，Ａ ｂｅｔａ Ｎ３（ｐＥ），ｉｎ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ．）Ｎｅｕｒｏｎ１４：４５７−４６６
サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）、ヤマオ−ハリガヤ Ｗ．（Ｙａｍａｏ−Ｈａｒｉｇａｙａ Ｗ．）、イワツボ Ｔ．（Ｉｗａｔｓｕｂｏ Ｔ．）、カワシマ Ｓ．（Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｓ．）（１９９６）ヒト脳に沈着したβアミロイドペプチドのアミノおよびカルボキシル末端異種（Ａｍｉｎｏ− ａｎｄ ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．）Ｎｅｕｒｏｓｃ． Ｌｅｔｔ．２１５：１７３−１７６
サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）（２０００）アミロイドβペプチドの分解：アルツハイマーの病原性、予防および治療への手掛かり（Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｐｅｐｔｉｄｅ：ａ ｋｅｙ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｎｅｗｓ３：５２−６２
セルコエ Ｄ．Ｊ．（Ｓｅｌｋｏｅ Ｄ．Ｊ．）（１９９１）アルツハイマー病の分子病理学（Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎｅｕｒｏｎ６：４８７−４９８
サージャント Ｎ．（Ｓｅｒｇｅａｎｔ Ｎ．）、ボムボイス Ｓ．（Ｂｏｍｂｏｉｓ Ｓ．）、ゲステム Ａ．（Ｇｈｅｓｔｅｍ Ａ．）、ドロベク Ｈ．（Ｄｒｏｂｅｃｋ Ｈ．）、コスタジェベキ Ｖ．（Ｋｏｓｔａｎｊｅｖｅｃｋｉ Ｖ．）、ミシアン Ｃ．（Ｍｉｓｓｉａｅｎ Ｃ．）、ワッテス Ａ．（Ｗａｔｔｅｚ Ａ．）、デイビッド Ｊ．−Ｐ．（Ｄａｖｉｄ Ｊ．−Ｐ．）、バンメケレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、サーゲラート Ｃ．（Ｓｅｒｇｈｅｒａｅｒｔ Ｃ．）、デラコート Ａ．（Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ Ａ．）（２００３）ワクチン化アプローチのための新規標的としての前臨床アルツハイマー病における短縮型β種（Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ Ａｂｅｔａ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ａｐｐｒｏａｃｈ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．受理（ａｃｃｅｐｔｅｄ）
ソイベルト Ｐ．（Ｓｅｕｂｅｒｔ Ｐ．）、ビゴ−ペルフレイ Ｃ．（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ Ｃ．）、エシュ Ｆ．（Ｅｓｃｈ Ｆ．）、リー Ｍ．（Ｌｅｅ Ｍ．）、ドベイ Ｈ．（Ｄｏｖｅｙ Ｈ．）、デイビス Ｄ．（Ｄａｖｉｓ Ｄ．）、シンハ Ｓ．（Ｓｉｎｈａ Ｓ．）、シュラスマキサ Ｍ．（Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｃｈｅｒ Ｍ．）、ホエーレイ Ｊ．（Ｗｈａｌｅｙ Ｊ．）、スウィンドルハースト Ｃ．（Ｓｗｉｎｄｌｅｈｕｒｓｔ Ｃ．）ら（１９９２）生物学的液体由来の可溶性アルツハイマー病βペプチドの単離および定量（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｂｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒｏｍ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ．）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３５９：３２５−３２７
ショージ Ｍ．（Ｓｈｏｊｉ Ｍ．）、ゴールデＴ．Ｅ．（Ｇｏｌｄｅ Ｔ．Ｅ．）、ギソ Ｊ．（Ｇｈｉｓｏ Ｊ．）、チェウング Ｔ．Ｔ．（Ｃｈｅｕｎｇ Ｔ．Ｔ．）、エスチュス Ｓ．（Ｅｓｔｕｓ Ｓ．）、シェファー Ｌ．Ｍ．（Ｓｈａｆｆｅｒ Ｌ．Ｍ．）、カイ Ｘ．−Ｄ．（Ｃａｉ Ｘ．−Ｄ．）、マッケイ Ｄ．Ｍ．（ＭｃＫａｙ Ｄ．Ｍ．）、ティンター Ｒ．（Ｔｉｎｔｎｅｒ Ｒ．）、フランギオン Ｂ．（Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ Ｂ．）、ヤンキン Ｓ．Ｇ．（Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｓ．Ｇ．）（１９９２）正常なタンパク質分解プロセシングによるアルツハイマーアミロイドβタンパク質の産生（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｎｏｒｍａｌ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．）サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２５８：１２６−１２９
スクーグ Ｉ．（Ｓｋｏｏｇ Ｉ．）、デビッドソン Ｐ．（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ Ｐ．）、アエバルソン Ｏ．（Ａｅｖａｒｓｓｏｎ Ｏ．）、ファンデルスティケル Ｈ．（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ Ｈ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．））、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）（２００３）脳脊髄液βアミロイド４２は散発性認知症の発症前に減少する：８５歳住民を対象とした研究（Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｔａ−Ａｍｙｌｏｉｄ ４２ Ｉｓ Ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｅｆｏｒｅ ｔｈｅ Ｏｎｓｅｔ ｏｆ Ｓｐｏｒａｄｉｃ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ａ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−Ｂａｓｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ ８５−Ｙｅａｒ−Ｏｌｄｓ．）Ｄｅｍｅｎｔ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｃｏｇｎ Ｄｉｓｏｒｄ．１５：１６９−１７６
スピレインチニ Ｍ．Ｇ．（Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉ Ｍ．Ｇ．）、ゴエデルト Ｍ．（Ｇｏｅｄｅｒｔ Ｍ．）、ジェークス Ｒ．（Ｊａｋｅｓ Ｒ．）、クルーグ Ａ．（Ｋｌｕｇ Ａ．）（１９９０）アルツハイマー病におけるプラークおよびタングルに関連するβアミロイドの異なる形状状態およびそれらの分布（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｅｓ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ ｐｌａｑｕｅｓ ａｎｄ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：３９４７−３９５１
スパイネル Ｓ．（Ｓｐｉｎｅｌｌｉ Ｓ．）、フレンケン Ｌ．Ｇ．（Ｆｒｅｎｋｅｎ Ｌ．Ｇ．）、ハーマンス Ｐ．（Ｈｅｒｍａｎｓ Ｐ．）、ベリップス Ｔ．（Ｖｅｒｒｉｐｓ Ｔ．）、ブラウン Ｋ．（Ｂｒｏｗｎ Ｋ．）、テゴニ Ｍ．（Ｔｅｇｏｎｉ Ｍ．）、キャンビラウ Ｃ．（Ｃａｍｂｉｌｌａｕ Ｃ．）（２０００）ラクダ重鎖可変ドメインは、ハプテンに対する効率的な結合部位を提供する（Ｃａｍｅｌｉｄ ｈｅａｖｙ−ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ｐｒｏｖｉｄｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｔｏ ｈａｐｔｅｎｓ．）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３９：１２１７−１２２２
スラメク Ｊ．Ｊ．（Ｓｒａｍｅｋ Ｊ．Ｊ．）、カルター Ｎ．Ｒ．（Ｃｕｔｌｅｒ Ｎ．Ｒ．）（２０００）アルツハイマー病の実施中の治験（Ｏｎｇｏｉｎｇ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ９：８９９−９１５．
サンダーランド Ｔ．（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ Ｔ．）、ヲウラジン Ｂ．（Ｗｏｌｏｚｉｎ Ｂ．）、ガラスコ Ｄ．（Ｇａｌａｓｋｏ Ｄ．）、リーヴィ Ｊ．（Ｌｅｖｙ Ｊ．）、デューコフ Ｒ．（Ｄｕｋｏｆｆ Ｒ．）、バーロ Ｍ．（Ｂａｈｒｏ Ｍ．）、ラッサー Ｒ．（Ｌａｓｓｅｒ Ｒ．）、マター Ｒ．（Ｍｏｔｔｅｒ Ｒ．）、レーチマキ Ｔ．（Ｌｅｈｔｉｍａｋｉ Ｔ．）、ソイベルト Ｐ．（Ｓｅｕｂｅｒｔ Ｐ．）（１９９９）アルツハイマー患者におけるＣＳＦタウレベルの縦断的安定性。（Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＣＳＦ ｔａｕ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．）Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ４６：７５０−７５５
サンダーランド Ｔ．（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ Ｔ．）、リンカー Ｇ．（Ｌｉｎｋｅｒ Ｇ．）、ミルザ Ｎ．（Ｍｉｒｚａ Ｎ．）、パトナム Ｋ．Ｔ．（Ｐｕｔｎａｍ Ｋ．Ｔ．）、フリードマン Ｄ．Ｌ．（Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ｄ．Ｌ．）、キンメル Ｌ．Ｈ．（Ｋｉｍｍｅｌ Ｌ．Ｈ．）、ベルジェーソン Ｊ．（Ｂｅｒｇｅｓｏｎ Ｊ．）、マネッティ Ｇ．Ｊ．（Ｍａｎｅｔｔｉ Ｇ．Ｊ．）、ツィンマーマン Ｍ．（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ Ｍ．）、タン Ｂ．（Ｔａｎｇ Ｂ．）、バルトコ Ｊ．Ｊ．（Ｂａｒｔｋｏ Ｊ．Ｊ．）、コーエン Ｒ．Ｍ．（Ｃｏｈｅｎ Ｒ．Ｍ．）（２００３）アルツハイマー病患者の脳脊髄液における減少したβアミロイド_１−４２および増加したタウレベル。（Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ β−ａｍｙｌｏｉｄ_１−４２ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｔａｕ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．）ＪＡＭＡ２８９：２０９４−２１０３．
スズキ Ｎ．（Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ．）、チェウング Ｔ．Ｔ．（Ｃｈｅｕｎｇ Ｔ．Ｔ．）、カイ Ｘ．Ｄ（Ｃａｉ Ｘ．Ｄ）．、オダカ Ａ．（Ｏｄａｋａ Ａ．）、オチボス Ｌ．Ｊｒ．（Ｏｔｖｏｓ Ｌ． Ｊｒ．）、エックマン Ｃ．（Ｅｃｋｍａｎ Ｃ．）、ゴールデＴ．Ｅ．（Ｇｏｌｄｅ Ｔ．Ｅ．）、ヤンキン Ｓ．Ｇ．（Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｓ．Ｇ．）（１９９４）家族性アミロイドβタンパク質前駆体（βＡＰＰ７１７）変異によって分泌される長鎖アミロイドβタンパク質の百分率の増加（Ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ｌｏｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ （ｂｅｔａ ＡＰＰ７１７） ｍｕｔａｎｔｓ．）サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）．２６４：１３３６−１３４０
センドレイ Ｇ．Ｉ．（Ｓｚｅｎｄｒｅｉ Ｇ．Ｉ．）、プラーマー Ｋ．Ｖ．（Ｐｒａｍｍｅｒ Ｋ．Ｖ．）、ベイスコ Ｍ．（Ｖａｓｋｏ Ｍ．）、リー Ｖ．Ｍ．（Ｌｅｅ Ｖ．Ｍ．）、オチボス Ｌ．Ｊｒ．（Ｏｔｖｏｓ Ｌ． Ｊｒ．）（１９９６）Ｎ末端デカペプチドフラグメントをモデルとしたアミロイドβペプチドのインビトロ特性に対するアスパラギン酸結合異性化の影響（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ−ｂｏｎｄ ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ ａｓ ｍｏｄｅｌｅｄ ｗｉｔｈ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｃａｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ．）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４７：２８９−２９６
タバトン Ｍ．（Ｔａｂａｔｏｎ Ｍ．）、ヌーンジ Ｍ．Ｇ．（Ｎｕｎｚｉ Ｍ．Ｇ．）、シュウ Ｒ．（Ｘｕｅ Ｒ．）、ウシアキ Ｍ．（Ｕｓｉａｋ Ｍ．）、オーチリオ−ガンベッチ Ｌ．（Ａｕｔｉｌｉｏ−Ｇａｍｂｅｔｔｉ Ｌ．）、ガンベッチ Ｐ．（Ｇａｍｂｅｔｔｉ Ｐ．）（１９９４）可溶性アミロイドβタンパク質は、脳には存在するが脳脊髄液には存在しないアルツハイマーアミロイドのマーカーである（Ｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００：１５９８−１６０３
タマオカ Ａ．（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．）、サワムラ Ｎ．（Ｓａｗａｍｕｒａ Ｎ．）、フクシマ Ｔ．（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ Ｔ．）、ショージ Ｓ．（Ｓｈｏｊｉ Ｓ．）、マツバラ Ｅ．（Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｅ．）、ショージ Ｍ．（Ｓｈｏｊｉ Ｍ．）、ヒライ Ｓ．（Ｈｉｒａｉ Ｓ．）、フリヤ Ｙ．（Ｆｕｒｉｙａ Ｙ．）、エンドウ Ｒ．（Ｅｎｄｏｈ Ｒ．）、モリ Ｈ．（Ｍｏｒｉ Ｈ．）（１９９７）アルツハイマー病患者の脳脊髄液におけるアミロイドβタンパク質４２（４３）（Ａｍｙｌｏｉｄβ ｐｒｏｔｅｉｎ４２（４３） ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１４８：４１−４５
タンジ Ｒ．Ｅ．（Ｔａｎｚｉ Ｒ．Ｅ．）、マクラッチェー Ａ．Ｉ．（ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ Ａ．Ｉ．）、ランパチ Ｅ．Ｄ．（Ｌａｍｐｅｒｔｉ Ｅ．Ｄ．）、ヴィヤ−コマロフ Ｌ．（Ｖｉｌｌａ−Ｋｏｍａｒｏｆｆ Ｌ．）、グセラ Ｊ．Ｆ．（Ｇｕｓｅｌｌａ Ｊ．Ｆ．）、ネーベ Ｒ．Ｌ．（Ｎｅｖｅ Ｒ．Ｌ．）（１９８８）アルツハイマー病に関連するアミロイドタンパク質前駆体ｍＲＮＡによってコードされるプロテアーゼ阻害剤ドメイン（Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｏｍａｉｎ ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ａｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｍＲＮＡ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３３１：５２８−５３０
タピオラ Ｔ．（Ｔａｐｉｏｌａ Ｔ．）、オーバーマイヤー Ｍ．（Ｏｖｅｒｍｙｅｒ Ｍ．）、レトビルタ Ｍ．（Ｌｅｈｔｏｖｉｒｔａ Ｍ．）、ヘイサルミ Ｓ．（Ｈｅｌｉｓａｌｍｉ Ｓ．）、ランベルグ Ｊ．（Ｒａｍｂｅｒｇ Ｊ．）、アラフゾフ Ｉ．（Ａｌａｆｕｚｏｆｆ Ｉ．）、リエキネン Ｐ．Ｓｒ．（Ｒｉｅｋｋｉｎｅｎ Ｐ． Ｓｒ．）、ソイニネン Ｈ．（Ｓｏｉｎｉｎｅｎ Ｈ．）（１９９７） 脳脊髄液タウのレベルは、アルツハイマー病における神経原線維変化に相関する（Ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｔａｕ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．８：３９６１−３９６３
テキリアン Ｔ．Ｌ．（Ｔｅｋｉｒｉａｎ Ｔ．Ｌ．）、サイド Ｔ．Ｃ．（Ｓａｉｄｏ Ｔ．Ｃ．）、マルケスベリー Ｗ．Ｒ．（Ｍａｒｋｅｓｂｅｒｙ Ｗ．Ｒ．）、ラッセル Ｍ．Ｊ．（Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｍ．Ｊ．）、ウェクステイン Ｄ．Ｒ．（Ｗｅｋｓｔｅｉｎ Ｄ．Ｒ．）、パテイル Ｅ．（Ｐａｔｅｌ Ｅ．）、ゲッディーズ Ｊ．Ｗ．（Ｇｅｄｄｅｓ Ｊ．Ｗ．）（１９９８）実質および脳血管Ａβ沈着のＮ末端多様性（Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａβ ｄｅｐｏｓｉｔｓ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：７６−９４
サール Ｄ．Ｒ．（Ｔｈａｌ Ｄ．Ｒ．）、サッシン Ｉ．（Ｓａｓｓｉｎ Ｉ．）、シュルツ Ｃ．（Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｃ．）、ハース Ｃ．（Ｈａａｓｓ Ｃ．）、ブラーク Ｅ．（Ｂｒａａｋ Ｅ．）、ブラーク Ｈ．（Ｂｒａａｋ Ｈ．）（１９９９）ヒト内嗅皮質の内層における微細な線維状アミロイド沈着は、ＡβのＮ末端短縮型フラグメントからなる（Ｆｌｅｅｃｙ ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｌａｙｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｐｍａｎ ｅｎｔｈｏｒｈｉｎａｌ ｃｏｒｔｅｘ ａｒｅ ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｏｆ Ａβ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５８：２１０−２１６
サール Ｌ．Ｊ．（Ｔｈａｌ Ｌ．Ｊ．）（２０００）進行を遅らせ、疾患の発症を防止するための治験（Ｔｒｉａｌｓ ｔｏ ｓｌｏｗ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎｓｅｔ．）Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．５９：２４３−２４９
国立加齢研究所ワーキング・グループのアルツハイマー病協会ロナルド・ナンシー・レーガン研究所（Ｔｈｅ Ｒｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｎａｎｃｙ Ｒｅａｇａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ．）（１９９８）アルツハイマー病の分子および生化学的マーカーに関する ワーキング・グループのコンセンサスレポート（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ１９：１０９−１１６
ファンデルスティケル Ｈ．（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ Ｈ．）、ヴァン・ケルシャベル Ｅ．（Ｖａｎ Ｋｅｒｓｃｈａｖｅｒ Ｅ．）、ヘッセ Ｃ．（Ｈｅｓｓｅ Ｃ．）、デビッドソン Ｐ．（Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ Ｐ．）、ボイセ Ｍ．Ａ．（Ｂｕｙｓｅ Ｍ．Ａ．）、アンドレアセン Ｎ．（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ Ｎ．）、ミントン Ｌ．（Ｍｉｎｔｈｏｎ Ｌ．）、ウォリン Ａ．（Ｗａｌｌｉｎ Ａ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）、バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ）（２０００）脳脊髄液および血漿におけるβアミロイド（１−４２）の測定の標準化（Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２） ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ．）Ａｍｙｌｏｉｄ７：２４５−５８
バンメヒレン Ｅ．（Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ Ｅ．）、ヴァン・ケルシャベル Ｅ．（Ｖａｎ Ｋｅｒｓｃｈａｖｅｒ Ｅ．）、ブレンナウ Ｋ．（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ．）、デ・デイン Ｐ．Ｐ．（Ｄｅ Ｄｅｙｎ Ｐ．Ｐ．）、ガラスコ Ｄ．（Ｇａｌａｓｋｏ Ｄ．）、パルネティ Ｌ．（Ｐａｒｎｅｔｔｉ Ｌ．）、シンディク Ｃ．Ｊ．Ｍ．（Ｓｉｎｄｉｃ Ｃ．Ｊ． Ｍ．）、アライ Ｈ．（Ａｒａｉ Ｈ．）、リーメンシュナイダー Ｍ．（Ｒｉｅｍｅｎｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｍ．）、ハンペル Ｈ．（Ｈａｍｐｅｌ Ｈ．）、ポッテル Ｈ．（Ｐｏｔｔｅｌ Ｈ．）、バルガエレン Ａ．（Ｖａｌｇａｅｒｅｎ Ａ．）、ハルスタート Ｆ．（Ｈｕｌｓｔａｅｒｔ Ｆ．）、ファンデルスティケル Ｈ．（Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ Ｈ．）（２００１）アルツハイマー病とレビー小体型認知症とを識別するための有望なマーカーとしてのＣＳＦリン酸化タウ（１８１Ｐ）（ＣＳＦ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ （１８１Ｐ） ａｓ ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｎｇ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ．）：イクバール Ｋ．（Ｉｑｂａｌ Ｋ．）、シソーディヤー ＳＳ（Ｓｉｓｏｄｉａ ＳＳ）、ウィンブラッド Ｂ．（Ｗｉｎｂｌａｄ Ｂ．）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｅｔｉｏｌｏｇｙ， ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．チェチェスター（Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ）：ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）２８５〜２９１頁
ビゴー−ペルフレイ Ｃ．（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ Ｃ．）、リー Ｄ．（Ｌｅｅ Ｄ．）、カイム Ｐ．（Ｋｅｉｍ Ｐ．）、リーバーバーグ Ｉ．（Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ Ｉ．）、シェンク Ｄ．Ｂ．（Ｓｃｈｅｎｋ Ｄ．Ｂ．）（１９９３）ヒト脳脊髄液由来のβアミロイドペプチドの特徴付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６１：１９６５−１９６８
ビゴー−ペルフレイ Ｃ．（Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙ Ｃ．）、ソイベルト Ｐ．（Ｓｅｕｂｅｒｔ Ｐ．）、バーバー Ｒ．（Ｂａｒｂｏｕｒ Ｒ．）、ブロムクイスト Ｃ．（Ｂｌｏｍｑｕｉｓｔ Ｃ．）、リー Ｍ．（Ｌｅｅ Ｍ．）、リー Ｄ．（Ｌｅｅ Ｄ．）、コリア Ｆ．（Ｃｏｒｉａ Ｆ．）、チャン Ｌ．（Ｃｈａｎｇ Ｌ．）、ミラー Ｂ．（Ｍｉｌｌｅｒ Ｂ．）、リーバーバーグ Ｉ．（Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ Ｉ．）ら（１９９５）アルツハイマー病患者の脳脊髄液における微小管関連タンパク質タウの評価（Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔａｕ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４５：７８８−７９３
ウォールンド Ｌ．−Ｏ．（Ｗａｈｌｕｎｄ Ｌ．−Ｏ．）、ピルストランド Ｅ．（Ｐｉｈｌｓｔｒａｎｄ Ｅ．）、エリクスドッター・ジェンハゲン Ｍ．（Ｅｒｉｋｓｄｏｔｔｅｒ Ｊｏｅｎｈａｇｅｎ Ｍ．）（２００３）軽度認知障害：メモリークリニックにおける経験（Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａ ｍｅｍｏｒｙ ｃｌｉｎｉｃ．）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１０７（補遺１７９）：２１−２４
ワング Ｒ．（Ｗａｎｇ Ｒ．）、スウィーニー Ｄ．（Ｓｗｅｅｎｅｙ Ｄ．）、ガンディ Ｓ．Ｅ．（Ｇａｎｄｙ Ｓ．Ｅ．）、シソーディヤー ＳＳ（Ｓｉｓｏｄｉａ ＳＳ）（１９９６）培養細胞培地における可溶性アミロイドβタンパク質のプロファイル。免疫沈降−質量分析によるアミロイドβタンパク質の検出および定量（Ｔｈｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｃｅｌｌ ｍｅｄｉａ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔｓ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：３１８９４−３１９０２
ウェルシュ Ｋ．Ａ．（Ｗｅｌｓｈ Ｋ．Ａ．）、バターズ Ｎ．（Ｂｕｔｔｅｒｓ Ｎ．）、ヒューズ Ｊ．（Ｈｕｇｈｅｓ Ｊ．）、モース Ｒ．（Ｍｏｈｓ Ｒ．）、ハイマン Ａ．（Ｈｅｙｍａｎ Ａ．）（１９９１）ＣＥＲＡＤ神経心理学的測定を使用するアルツハイマー病の軽症例における異常な記憶低下の検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｂｎｏｒｍａｌ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃａｓｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ＣＥＲＡＤ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｓ．）Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．４８：２７８−２８１
ワイルド Ｄ．（Ｗｉｌｄ Ｄ．）（編）（２００１）Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、ネイチャーＰｒ．（Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒ．）、英国、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）
ウィルトファング Ｊ．（Ｗｉｌｔｆａｎｇ Ｊ．）、エッセルマン Ｈ．（Ｅｓｓｅｌｍａｎｎ Ｈ．）、クパス Ｐ．（Ｃｕｐｅｒｓ Ｐ．）、ノイマン Ｍ．（Ｎｅｕｍａｎｎ Ｍ．）、クレッシュマー Ｈ．（Ｋｒｅｔｚｓｃｈｍａｒ Ｈ．）、ビヤーマン Ｍ．（Ｂｅｙｅｒｍａｎｎ Ｍ．）、シュロイダー Ｄ．（Ｓｃｈｌｅｕｄｅｒ Ｄ．）、ヤーン Ｈ．（Ｊａｈｎ Ｈ．）、ラザ Ｅ．（Ｒｕｔｈｅｒ Ｅ．）、コーンフーバー Ｊ．（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ Ｊ．）、アンナエルト Ｗ．（Ａｎｎａｅｒｔ Ｗ．）、デ・ストラッパー Ｂ．（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ Ｂ．）、サフィヒ Ｐ．（Ｓａｆｔｉｇ Ｐ．）（２００１）散発性および家族性アルツハイマー病におけるβアミロイドペプチド２−４２の評価ならびにＰＳ１ノックアウト細胞におけるその作製（Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ２−４２ ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ａｎｄ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ＰＳ１ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｃｅｌｌｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４２６４５−４２６５７
ウィルトファング Ｊ．（Ｗｉｌｔｆａｎｇ Ｊ．）、エッセルマン Ｈ．（Ｅｓｓｅｌｍａｎｎ Ｈ．）、ビブル Ｍ．（Ｂｉｂｌ Ｍ．）、スミルノブ Ａ．（Ｓｍｉｒｎｏｖ Ａ．）、オット Ｍ．（Ｏｔｔｏ Ｍ．）、ポール Ｓ．（Ｐａｕｌ Ｓ．）、シュミット Ｂ．（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｂ．）、クラフキ Ｈ．−Ｗ．（Ｋｌａｆｋｉ Ｈ．−Ｗ．）、メイラー Ｍ．（Ｍａｌｅｒ Ｍ．）、ディルクス Ｔ．（Ｄｙｒｋｓ Ｔ．）、ビエネルト Ｍ．（Ｂｉｅｎｅｒｔ Ｍ．）、ビヤーマン Ｍ．（Ｂｅｙｅｒｍａｎｎ Ｍ．）、ラザ Ｅ．（Ｒｕｅｔｈｅｒ Ｅ．）、コーンフーバー Ｊ．（Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ Ｊ．）（２００２）アルツハイマー病および慢性神経炎症患者における１−４０／４２に加えてカルボキシ末端短縮型Ａβペプチド１−３７／３８／３９の高度に保存された疾患特異的パターン（Ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ Ａβ ｐｅｐｔｉｄｅｓ １−３７／３８／３９ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ １−４０／４２ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８１：４８１−４９６
Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（１９９２）Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ジュネーブ（Ｇｅｎｅｖａ）、世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）
ヤフェ Ｋ．（Ｙａｆｆｅ Ｋ．）、グレッグ Ｅ．Ｗ．（Ｇｒｅｇｇ Ｅ．Ｗ．）（２００２） Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｒｒｉｓｏｎｓｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ／ｓｅｒｖｅｒ−ｊａｖａ／Ａｒｋｎｏｉｄ／ａｍｅｄ／ｈａｒｒｉｓｏｎｓ／ｅｘ＿ｅｄｉｔｏｒｉａｌｓ／ｅｄｌ２５６６＿ｐ０１．ｈｔｍｌにおいて入手可能。アクセス日：２００２年４月２６日

Ａβのアミノ酸配列を含んでなるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の部分アミノ酸配列を表す。ＡＰＰにおけるα、βおよびγ切断部位を示す。本発明の方法および診断キットにおいて使用されるいくつかのモノクローナル抗体のエピトープをさらに示す。 モノクローナル抗体３Ｄ６に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルｘ（ｐｇペプチド等価物／ｍｌ）を表す。レベルは、以下の患者群：中等度ＡＤ（ｍｏｄＡＤ）、重度ＡＤ（ｓｅｖＡＤ）、軽度ＡＤ（ｍｉｌｄＡＤ）、ＡＤに進行した記憶愁訴患者（Ｃｏｇ−ＡＤ）、ＡＤにまで発達しなかった記憶愁訴患者（Ｃｏｇ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を患っている患者、パーキンソン病（ＰＤ）を患っている患者、およびコントロール被験体（Ｃ）から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定される。 モノクローナル抗体６Ｅ１０に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルｙ（ｐｇペプチド等価物／ｍｌ）を表す。レベルは、以下の患者群：中等度ＡＤ（ｍｏｄＡＤ）、重度ＡＤ（ｓｅｖＡＤ）、軽度ＡＤ（ｍｉｌｄＡＤ）、ＡＤに進行した記憶愁訴患者（Ｃｏｇ−ＡＤ）、ＡＤにまで発達しなかった記憶愁訴患者（Ｃｏｇ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を患っている患者、パーキンソン病（ＰＤ）を患っている患者、およびコントロール被験体（Ｃ）から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定される。 モノクローナル抗体４Ｇ８に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルｙ（ｐｇペプチド等価物／ｍｌ）を表す。レベルは、以下の患者群：中等度ＡＤ（ｍｏｄＡＤ）、重度ＡＤ（ｓｅｖＡＤ）、軽度ＡＤ（ｍｉｌｄＡＤ）、ＡＤに進行した記憶愁訴患者（Ｃｏｇ−ＡＤ）、ＡＤにまで発達しなかった記憶愁訴患者（Ｃｏｇ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を患っている患者、パーキンソン病（ＰＤ）を患っている患者およびコントロール被験体（Ｃ）から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定される。 比ｘ／ｙ［式中、ｘはモノクローナル抗体３Ｄ６に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルであり、式中、ｙはモノクローナル抗体６Ｅ１０に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルである］を表す。比ｘ／ｙは、以下の患者群：中等度ＡＤ（ｍｏｄＡＤ）、重度ＡＤ（ｓｅｖＡＤ）、軽度ＡＤ（ｍｉｌｄＡＤ）、ＡＤに進行した記憶愁訴患者（Ｃｏｇ−ＡＤ）、ＡＤにまで発達しなかった記憶愁訴患者（Ｃｏｇ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を患っている患者、パーキンソン病（ＰＤ）を患っている患者、およびコントロール被験体（Ｃ）から得られるＣＳＦサンプルにおいて決定される。 比ｘ／ｙ［式中、ｘはモノクローナル抗体３Ｄ６に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルであり、式中、ｙはモノクローナル抗体４Ｇ８に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルである］を表す。比ｘ／ｙは、以下の患者群：中等度ＡＤ（ｍｏｄＡＤ）、重度ＡＤ（ｓｅｖＡＤ）、軽度ＡＤ（ｍｉｌｄＡＤ）、ＡＤに進行した記憶愁訴患者（Ｃｏｇ−ＡＤ）、ＡＤにまで発達しなかった記憶愁訴患者（Ｃｏｇ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を患っている患者、パーキンソン病（ＰＤ）を患っている患者、およびコントロール被験体（Ｃ）から得られるＣＳＦサンプルにおいて決定される。 ＥＬＩＳＡにおける捕捉抗体としてのモノクローナル抗体２１Ｆ１２および検出抗体としてのモノクローナル抗体３Ｄ６との異なるＡβペプチド、Ａβ_{（１−４２）}、Ａβ_{（２−４２）}、Ａβ_{（３−４２）}、Ａβ_{（４−４２）}、Ａβ_{（５−４２）}、Ａβ_{（８−４２）}、Ａβ_{（９−４２）}の免疫結合を表す。 ＥＬＩＳＡにおける捕捉抗体としてのモノクローナル抗体２１Ｆ１２および検出抗体としてのモノクローナル抗体６Ｅ１０との異なるＡβペプチド、Ａβ_{（１−４２）}、Ａβ_{（２−４２）}、Ａβ_{（３−４２）}、Ａβ_{（４−４２）}、Ａβ_{（５−４２）}、Ａβ_{（８−４２）}、Ａβ_{（９−４２）}の免疫結合を表す。 ＥＬＩＳＡにおける捕捉抗体としてのモノクローナル抗体２１Ｆ１２および検出抗体としてのモノクローナル抗体４Ｇ８との異なるＡβペプチド、Ａβ_{（１−４２）}、Ａβ_{（２−４２）}、Ａβ_{（３−４２）}、Ａβ_{（４−４２）}、Ａβ_{（５−４２）}、Ａβ_{（８−４２）}、Ａβ_{（９−４２）}の免疫結合を表す。 捕捉抗体としてのモノクローナル抗体３Ｄ６、６Ｅ１０および４Ｇ８ならびに検出抗体としてのモノクローナル抗体２１Ｆ１２とのマルチパラメータイムノアッセイにおける該ＡβペプチドＡβ_{（１−４２）}およびＡβ_{（２−４２）}の免疫結合を表す。 モノクローナル抗体３Ｄ６に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルｘ（ルミネックス単位）を表す。レベルは、ＡＤを患っている被験体およびコントロール被験体から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定される。 モノクローナル抗体４Ｇ８に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルｙ（ルミネックス単位）を表す。レベルは、ＡＤを患っている被験体およびコントロール被験体から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定される。 比ｘ／ｙ［式中、ｘはモノクローナル抗体３Ｄ６に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルであり、ｙはモノクローナル抗体４Ｇ８に結合可能な特異的Ａβペプチドのレベルである］を表す。比ｘ／ｙは、ＡＤを患っている被験体およびコントロール被験体から得られるＣＳＦサンプルにおいて決定される。 ＡＤおよびコントロールのＣＳＦサンプルにおける分析されたＡβ_（４２）ペプチドのＳＥＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表す。Ａβ_（４２）ペプチドは４Ｄ７Ａ３上で免疫補足された。測定されたペプチドの分子量を示す。実験では、ダイナフォリン（Ｄｙｎａｐｈｏｒｉｎ）（Ｍｒ＝２１４７，５０Ｄａ）、ヒトＡＣＴＨ_{（１−２４）}（２９３３，５０）、ウシインスリンβ鎖（３４９５，９４）、およびヒトインスリン（５８０７，６５）によって、外部校正を実施した。このことに基づいて、４５１４，１Ｄａの理論的質量により、Ａβ_（４２）ペプチドピークについての質量精度を算出した。ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦによって測定されたｍ／ｚ値は、４５１２，０６９Ｄａ（ＳＴＤＥＶ１，１９３４５６、％ＣＶ０，０２６４５）であり、４５０ｐｐｍのこの実験についての精度が得られた。 ヒトＣＳＦサンプルにおける分析された酸化型Ａβ_（４２）ペプチドのＳＥＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表す。 ＡＤを患っている被験体およびコントロール被験体から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定されるＡβ_{（１−４２）}ペプチドのレベル（ピーク強度）を表す。 ＡＤを患っている被験体およびコントロール被験体から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定されるＡβ_{（１１−４２）}ペプチドのレベル（ピーク強度）を表す。 ＡＤを患っている被験体およびコントロール被験体から得られるＣＳＦサンプルにおいて測定されるＡβ_{（１−４２）}／Ａβ_{（１１−４２）}ペプチドの比を表す。

Claims (47)

1. 被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを試験する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記被験体から得られる体液サンプルにおいて、比ｘ／ｙを決定することであって、ここで：
   ・ｘは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり；
   ・ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである；
   （ｂ）（ａ）において得られる比ｘ／ｙと、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、およびサンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲とを比較すること；ここで、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつ後にＡＤを発現した被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを発現する可能性を有することを示し；および、サンプリング時にＡＤの臨床徴候を示さずかつＡＤを発現しなかった被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを発現する可能性を有さないことを示す、
   ことを含む、方法。
2. 被験体が記憶障害の個体であることをさらに特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 記憶障害の個体がＭＣＩを患っていることをさらに特徴とする、請求項２に記載の方法
   。
4. 被験体におけるＡＤの有無および／またはＤＬＢなどの別の認知症の有無を試験する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記被験体から得られる体液サンプルにおいて、比ｘ／ｙを決定することであって、ここで：
   ・ｘは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであり；
   ・ｙは、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルである；
   （ｂ）（ａ）において得られる比ｘ／ｙと、ＡＤを患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、コントロール被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲、およびＤＬＢなどの別の認知症を患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定されたｘ／ｙ比の範囲とを比較すること；ここで、ＡＤを患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを患っていることを示し；コントロール被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＡＤを患っていないことを示し；および、ＤＬＢなどの別の認知症を患っているとして診断された被験体から得られる体液サンプルの特徴として予め規定された範囲の比ｘ／ｙは、前記被験体がＤＬＢなどの別の認知症を患っていることを示す、
   ことを含む、方法。
5. ｘがＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβ_４２ペプチドあるいはＡβ_４３ペプチドのレベルであり、ｙがＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβ_４２ペプチドあるいはＡβ_４３ペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. ｘがＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. ｘがモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. ｙがＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. ｙが３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるエピトープを認識する抗体と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. ｙがモノクローナル抗体４Ｇ８、モノクローナル抗体６Ｅ１０および／またはモノクローナル抗体１０Ｈ３と免疫複合体を形成することが可能なＡβペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. ｘがＡβ_{（１−Ｃ）}ペプチドのレベルであり、ｙがＡβ_{（Ｎ−Ｃ）}ペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. ｘがＡβ_{（１−４２）}および／またはＡβ_{（１−４３）}ペプチドのレベルであり、ｙがＡβ_{（Ｎ−４２）}および／またはＡβ_{（Ｎ−４３）}ペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１１に記載の方法。
13. ｘがＡβ_{（１−４２）}ペプチドのレベルであり、ｙがＡβ_{（Ｎ−４２）}ペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１２に記載の方法。
14. ｘがＡβ_{（１−Ｃ）}ペプチドのレベルであり、ｙがＡβ_{（１１−Ｃ）}ペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
15. ｘがＡβ_{（１−４２）}および／またはＡβ_{（１−４３）}ペプチドのレベルであり、ｙがＡβ_{（１１−４２）}および／またはＡβ_{（１１−４３）}ペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. ｘがＡβ_{（１−４２）}ペプチドのレベルであり、ｙがＡβ_{（１１−４２）}ペプチドのレベルであることをさらに特徴とする、請求項１５に記載の方法。
17. 体液サンプルが脳脊髄液サンプルまたは血漿もしくは血清サンプルであることをさらに特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. ＡＤを発現する可能性を有する被験体またはＡＤを患っているとして診断される被験体のための治療の効果をモニターするための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 比ｘ／ｙが、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する第１の抗体ならびにＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する第２の抗体を免疫学的に利用して決定されることをさらに特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定することにおける使用のため、ＡＤを患っている被験体の診断のため、ならびに／あるいはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの別の認知症を患っている被験体の鑑別診断のために、少なくとも、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する第１の抗体ならびにＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する第２の抗体を含んでなる抗体の組。
21. 被験体がＡＤを発現する可能性を有するかどうかを決定するため、ＡＤを患っている被験体の診断のため、ならびに／あるいはＡＤを患っている被験体対ＤＬＢなどの別の認知症を患っている被験体の鑑別診断のための診断キットであって、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する第１の抗体ならびにＡβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）、第２アミノ酸（Ａ；アラニン）、および／または第３アミノ酸（Ｅ；グルタミン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する第２の抗体を含んでなる、キット。
22. 異なるＡβペプチドのレベルの同時検出のためのマルチパラメータアッセイにて使用される、請求項２１に記載の診断キット。
23. マルチパラメータアッセイがｘＭａｐ^ＴＭ技術を使用する、請求項２２に記載の診断キット。
24. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する、請求項１９に記載の方法。
25. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０または抗Ｎ１（Ｄ）であることをさらに特徴とする、請求項１９に記載の方法。
26. 第２の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する、請求項１９に記載の方法。
27. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する、請求項１９に記載の方法。
28. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体は、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項１９に記載の方法。
29. 第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項１９に記載の方法。
30. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項１９に記載の方法。
31. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項１９に記載の方法。
32. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する、請求項２０に記載の抗体の組。
33. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０または抗Ｎ１（Ｄ）であることをさらに特徴とする、請求項２０に記載の抗体の組。
34. 第２の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する、請求項２０に記載の抗体の組。
35. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する、請求項２０に記載の抗体の組。
36. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体は、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２０に記載の抗体の組。
37. 第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２０に記載の抗体の組。
38. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２０に記載の抗体の組。
39. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２０に記載の抗体の組。
40. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識する、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。
41. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０または抗Ｎ１（Ｄ）であることをさらに特徴とする、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。
42. 第２の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。
43. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識する、請項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。
44. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体は、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有しないＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。
45. 第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。
46. 第１の抗体が、Ａβペプチドの第１アミノ酸（Ｄ；アスパラギン酸）を含有するＡβペプチドのエピトープを特異的に認識し、第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。
47. 第１の抗体がモノクローナル抗体３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、または抗Ｎ１（Ｄ）であり、第２の抗体が、３Ｄ６、ＢＡＮ−５０、および／または抗Ｎ１（Ｄ）エピトープとは異なるＡβペプチドのエピトープを認識することをさらに特徴とする、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の診断キット。

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