JP4767948B2 - 酸化リン脂質の改良された製造方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
式中、A1は存在しないか、またはCH2,CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
R1はHおよび1〜30個の炭素原子を有する炭化水素鎖からなる群から選択され、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
式中、A1はCH2,CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
A2はCH2であり;
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
(i)不飽和部分の導入および不飽和部分の酸化を介して、グリセロール主鎖を有する化合物に酸化部分を導入し、それによって前記酸化で酸化部分含有化合物が水溶解性付加物によって単離および精製される新規な方法;
(ii)不飽和部分の導入および不飽和部分の酸化を介して、グリセロール主鎖を有する化合物に酸化部分を導入し、それによって前記酸化がエポキシド中間体を介してかつ選択的保護基の存在下で実施される新規な方法;
(iii)酸化部分の直接導入を介して、グリセロール主鎖を有する化合物に酸化部分を導入する新規な方法;および
(iv)反応性リン含有基の導入を介して、所望により酸化または予備酸化部分を結合したグリセロ脂質にホスフェート部分を導入する新規な方法。
グリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備する;
前記遊離ヒドロキシル基とエーテル結合を形成することができる少なくとも一つの反応基および少なくとも一つの不飽和結合を有する第二化合物を準備する;
第一化合物と第二化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された不飽和結合含有残基を有する第三化合物を得る;
第三化合物を単離し、それによって精製された第三化合物を得る;
精製された第三化合物を酸化剤と反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された酸化部分含有残基を有する第四化合物を得る;そして
第四化合物を単離し、それによって精製された第四化合物を得、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を得る。
上記の第一化合物、第三化合物、精製された第三化合物、第四化合物または精製された第四化合物のいずれかをリン含有部分と反応させ、グリセロール主鎖およびグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有し、さらにグリセロール主鎖に結合されたリン含有部分を有する化合物を得る。
上記のように、グリセロール主鎖および少なくとも一つの遊離ヒドロキシル基を有する第一化合物を準備する;
上記のように、少なくとも一つの酸化部分および少なくとも一つの第四反応基を有する第五化合物を準備する;
第一化合物と第五化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物である第六化合物を含有する反応混合物を得る;そして
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を単離する。
式中、A1は存在しないか、またはCH2,CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
R1はHおよび1〜30個の炭素原子を有する炭素水素鎖からなる群から選択され、
R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
式中、A1はCH2,CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され、好ましくはCH2であり;
A2はCH2であり、R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化物、アセトキシおよび芳香族官能基からなる群から選択され、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群から選択される。
本発明の教示によれば、幾つかの一般的な合成概念が下記のように酸化リン脂質を製造するために使用される:
(i)実施例1および計画I−Vで例示されているように、不飽和残基をグリセロ脂質に結合し、ジラール試薬を使用しながら不飽和結合を酸化するかおよび/または酸化生成物を単離するためにトリオール含有化合物を結晶化することによって、エーテル結合を介して少なくとも一つの酸化部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物を製造する;
(ii)実施例2および計画VI−Xで例示されるように、不飽和残基をグリセロ脂質に結合し、アセトキシ保護基を使用しながら、エポキシド中間体を介して不飽和結合を酸化することによって、エーテル結合を介して結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物を製造する;
(iii)実施例3および計画XIで例示されるように、酸化部分含有化合物の直接的導入によって、エーテル結合を介して結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物を製造する;そして
(iv)実施例4および5および計画XII−XIVで例示されるように、反応性中間体を形成するために反応性リン含有化合物(例えば、二塩化リン)を使用してエーテル結合を介して結合された一つまたは二つの酸化(または予備酸化)部分含有残基を有するグリセロ脂質に反応性リン含有部分を導入する。
過沃素酸塩およびジラールT試薬を使用するrac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックメチルエステル)−グリセロールの製造
この実施例では、不飽和部分はグリセロール主鎖に導入され、その後、蟻酸、過酸化水素および過沃素酸塩によって酸化される。次いで、かくして形成された酸化生成物は、ジラール試薬によって精製される。
過沃素酸塩およびアセテート保護基を使用するrac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックメチルエステル)−グリセロールの製造
この実施例では、不飽和部分をグリセロール主鎖に導入し、その後無水酢酸、4−クロロベンゾペルオキソ酸、HClO4、過沃素酸塩およびメタノールによってエポキシドを介してエステルに酸化した。中間体の効率的な単離は、アセテート保護基を使用しながら反応を実施することによって行われる。
酸化部分を直接導入されたrac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックエチルエステル)−グリセロールの製造
rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ペンタノイックエチルエステル)−グリセロールは、以下の計画XIに記載されたように、本発明の教示に従って製造された。
グリセロ脂質化合物へのリン含有部分の導入
本発明の教示によれば、反応性リン含有部分は、エーテル結合を介して結合された一つまたは二つの酸化(または予備酸化)部分含有残基を有するグリセロ脂質化合物中に導入された。反応性リン含有部分の導入は、例えばオキシ塩化リンの如きリン含有化合物を使用して実施される。所望により、反応性リン含有部分の導入に続いて、反応性リン含有部分は、ホスフェート部分に変換される。
代表例として、rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ヘキセニル)−3−ジクロロホスフェートは、以下の計画XIIに記載されているように、本発明の教示に従って製造された。
rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ヘキセニル)−3−ホスホエタノールアミンは、計画XIIIに記載されるように、本発明の教示に従って製造された。
rac−1−ヘキサデシル−2−(5′−ヘキセニル)−3−ホスホコリンは、以下の計画XIVに記載されたように、本発明の教示に従って製造された。
1−ヘキサデシル−2−(5′−カルボキシメチル)ブチル−3−ホスホコリンの製造:
1−ヘキサデシル−2−(5′−カルボキシメチル)ブチル−グリセロール(0.86グラム)、0.34グラム(2.6mmol)トリエチルアミンおよび50mlテトラヒドロフランの溶液を、液滴状で25分間にわたって0.24ml(0.39グラム、2.6mmol)POCl3および10mlテトラヒドロフラン(THF)の氷冷溶液に添加した。生じた混合物は、さらなる10分間氷浴中で撹拌され、45分間室温(23℃)で撹拌された。次いで反応混合物は、氷浴で冷却され、THF(50ml)におけるエタノールアミン(0.16ml)およびトリエチルアミン(0.64ml)の溶液は、強い撹拌下で液滴状でそれに添加された。撹拌は、さらなる10分間氷浴で継続され、さらに室温で一晩継続された。反応混合物は次いで濾過され、減圧下で溶媒が除去された。残留物は、酢酸(24ml)および水(10ml)の混合物に溶解され、溶液は、1時間で70℃に加熱された。室温に冷却後、混合物は、クロロホルム(2×25ml)で抽出され、溶媒は、減圧下で除去された。残留物は、イソプロパノール(50ml)およびジクロロメタン(18ml)の混合物中に溶解された。水(10ml)における炭酸カリウム(5.0グラム)をそれに添加し、生じた混合物を35〜40℃に温めた。10mlイソプロパノールにおけるジメチルサルフェート(1ml)の溶液は次いで45分間にわたって液滴状で添加された。さらなる90分後、混合物は、クロロホルム(3×50ml)で抽出され、溶媒が減圧下で除去され、1.10グラムの1−ヘキサデシル−2−(5′−カルボキシメチル)ブチル−3−ホスホコリン(92%収率)を与えた。
1−ヘキサデシル−2−(5′−カルボキシメチル)ブチル−3−ホスホコリンをメタノール(25ml)に溶解した。90%メタノール(20ml)に溶解された水酸化ナトリウム(1.0グラム)をメタノール溶液に添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応のpHは、リン酸二水素ナトリウムを添加することによって4に調整された。水(50ml)およびクロロホルム(50ml)が添加され、有機相が収集され、溶媒が減圧下で除去された。残留物は、クロロホルムに溶解され、無水Na2SO4上で乾燥され、濾過され、溶媒が減圧下で除去された。1−ヘキサデシル−2−(5′−カルボキシ)ブチル−3−ホスホコリン(0.71グラム)が得られた(66%収率)。
Claims (26)
- グリセロール主鎖およびエーテル結合を介してグリセロール主鎖のsn−2位に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物の製造方法であって、
前記化合物は下記一般式IIを有し:
式中、A1はCH2,CH=CHおよびC=Oからなる群から選択され;
A2はCH2であり;
R1は1〜30個の炭素原子を有するアルキルであり;
R2は
であり、
式中、Xは1〜24個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、
Yは水素であり、
Zは
からなる群から選択され、
R4はアルキルまたはアリールであり、R3は水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、およびホスホグリセロールからなる群から選択され;
前記方法は:
下記一般式Iを有する第一化合物を準備し;
式中、A1およびR1は、一般式IIについて定義される通りであり;
R3は水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され;
一般式Iのsn−2位の遊離ヒドロキシル基とエーテル結合を形成しうる少なくとも一つの反応基および少なくとも一つの不飽和結合を有する第二化合物を準備し;
前記第一化合物と前記第二化合物を反応させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された不飽和結合含有残基を有する第三化合物を得;
ただし、前記第一化合物のR3が水素である場合、前記方法は、前記第一化合物と前記第二化合物を反応させる前に、前記第三化合物が前記グリセロール主鎖のsn−3位に保護基を含むように前記sn−3位の遊離ヒドロキシル基を前記保護基で保護することをさらに含み;
前記第三化合物を収集し;
前記第三化合物の溶液を溶媒中に与え、前記溶媒は、前記第三化合物がその中で溶解可能であり、前記反応時に形成された不純物がその中で溶解不可能であるように選択され、それによって前記溶媒中の前記第三化合物の前記溶液および不溶解性不純物を含む混合物を与え;
前記不溶解性不純物を除去し;そして
前記溶媒を除去し、それによって精製された第三化合物を得;
前記精製された第三化合物を酸化剤と反応させて前記不飽和部分を酸化させて前記Zを形成させ、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された酸化部分含有残基を有する第四化合物を得;そして
前記第四化合物を単離し、それによって精製された第四化合物を得て、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合された少なくとも一つの酸化部分含有残基を有する化合物を得ることを含み、
前記方法はカラムクロマトグラフィを欠いており、
一般式IIを有する化合物のR3 が、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスフェート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホネート、ピロホスフェート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセテート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミンおよびホスホグリセロールからなる群から選択される場合、
前記方法は、前記第四化合物を単離した後に:
遊離ヒドロキシル基を有する前記精製された第四化合物を与え;
前記精製された第四化合物を、第二反応基および第三反応基を有する反応性リン含有化合物と反応させ、前記第二反応基は前記遊離ヒドロキシル基と反応することができ、それによってグリセロール主鎖に結合された反応性リン含有基を有する前記精製された第四化合物を与え;そして
前記反応性リン含有基を前記一般式IIを有する化合物のR 3 に変換すること
を含む方法。 - 前記第一化合物と前記第二化合物の反応は塩基の存在下で実施される請求項1に記載の方法。
- 前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される請求項2に記載の方法。
- 前記反応基は、ハロゲン化物である請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は、石油エーテル、ヘキサンおよびベンゼンからなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記酸化剤は、蟻酸、過酸化水素、過沃素酸塩、過塩素酸塩、ビスマス酸塩、過マンガン酸塩、亜塩素酸塩、オゾン、酸化銀、四酸化オスミウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記酸化部分は、アルデヒドであり、前記精製された第三化合物と前記酸化剤の反応は:
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する化合物に前記精製された第三化合物を変換し;そして
グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する前記化合物を酸化し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記第四化合物を得ること
を含む請求項1に記載の方法。 - 前記変換は、過酸化物、ビスマス酸塩、過沃素酸塩、過マンガン酸塩、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第一酸化剤と前記精製された第三化合物を反応させることによって実施される請求項7に記載の方法。
- 前記酸化は、過沃素酸塩、ビスマス酸塩、過マンガン酸塩、および亜塩素酸塩からなる群から選択される第二酸化剤と、グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する前記化合物を反応することによって実施される請求項8に記載の方法。
- 前記第四化合物の単離は:
前記第四化合物を収集し;
前記第四化合物の水溶解性付加物を与え;
前記水溶解性付加物を二相系に供し、それによって前記付加物を含有する水性相および前記酸化剤との前記反応時に形成された水不溶解性不純物を含有する有機相を与え;
前記水性相を収集し;
前記付加物を分解し;そして
前記第四化合物を収集し、それによって前記精製された第四化合物を得ること
を含む請求項7に記載の方法。 - 前記水溶解性付加物を与えることは、前記第四化合物をジラール試薬と反応させることを含む請求項10に記載の方法。
- 前記酸化部分は、カルボン酸であり、前記精製された第三化合物を前記酸化剤と反応させることは:
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する化合物に前記精製された第三化合物を変換し;そして
グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物を酸化し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたカルボン酸含有残基を有する化合物を得ること
を含む請求項1に記載の方法。 - グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物に前記精製された第三化合物を変換することは:
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する化合物に前記精製された第三化合物を変換し;そして
グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたジオール含有残基を有する化合物を酸化し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する化合物を得ること
を含む請求項12に記載の方法。 - グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物を単離し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する精製された化合物を得ること
をさらに含む請求項13に記載の方法。 - 前記単離は:
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物を収集し;
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物の水溶解性付加物を与え;
前記水溶解性付加物を二相系に供し、それによって前記錯体を含有する水性相および前記変換および/または前記酸化時に形成された水不溶解性不純物を含有する有機相を与え;
前記水性相を収集し;
前記付加物を分解し;そして
グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物を収集し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合によって前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する精製された化合物を得ること
を含む請求項14に記載の方法。 - 前記水溶解性付加物を与えることは:グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたアルデヒド含有残基を有する前記化合物をジラール試薬と反応させることを含む請求項15に記載の方法。
- 前記酸化部分は、カルボン酸であり、前記精製された第三化合物を前記酸化剤と反応させることは:
前記精製された第三化合物を、グリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたエポキシド含有残基を有する化合物に変換し;そして
グリセロール主鎖および前記グリセロール主鎖に結合されたエポキシド含有残基を有する前記化合物を酸化し、それによってグリセロール主鎖およびエーテル結合を介して前記グリセロール主鎖に結合されたカルボン酸含有残基を有する化合物を得ること
を含む請求項1に記載の方法。 - 前記変換は、前記第三化合物を過酸化物と反応させることを含む請求項17に記載の方法。
- 前記保護基はトリチルである請求項1に記載の方法。
- 前記保護基はトリチルである請求項17に記載の方法。
- 前記第三化合物と前記酸化剤を反応させる前に、アセテート、ピバロエート又はベンゾエートからなる群から選択される保護基で前記トリチルを置換することをさらに含む請求項20に記載の方法。
- 前記反応性リン含有化合物はオキシ塩化リン(POCl3)である請求項1に記載の方法。
- 前記反応は塩基の存在下で実施される請求項22に記載の方法。
- 前記一般式IIを有する化合物のR 3 はリン酸であり、前記変換は前記反応性リン含有基を加水分解することを含む請求項22に記載の方法。
- 前記一般式IIを有する化合物のR 3 はアミノアルキル基を含み、前記変換は、前記反応性リン含有基を前記アミノアルキル基の誘導体と反応させることを含み、前記誘導体は前記第三反応基と反応することができるように選択される請求項22に記載の方法。
- A1はCH2である請求項1に記載の方法。
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