MX2007000361A

MX2007000361A - Proceso mejorado para la preparacion de fosfolipidos oxidados.

Info

Publication number: MX2007000361A
Application number: MX2007000361A
Authority: MX
Inventors: Gideon Halperin; Eti Kovalevski-Ishai
Original assignee: Vascular Biogenics Ltd
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2005-07-10
Publication date: 2008-03-05
Also published as: KR20070054632A; NZ586503A; CA2573396A1; ES2439450T3; JP2008505885A; EP2574612A1; KR101201935B1; JP2013231060A; HK1182716A1; JP5655117B2; EP1773352B1; EP2604614A3; IL180628A; EP2604614A2; EP1773352A4; CA2573396C; CN101039680A; EP1773352A2; JP2010209107A; IL211796A0

Abstract

Se divulgan rutas altamente aplicables para fosfolipidos oxidados sinteticas novedosas, que son la preparacion industrial de terapeuticamente beneficos. Particularmente, se divulgan metodos novedosos para preparar eficientemente compuestos que tienen una cadena principal glicerolica y una o mas porciones oxidadas unidas a la cadena principal glicerolica, que son libres de la cromatografia en columna. Ademas se divulgan metodos novedosos para introducir porciones que contienen fosforo tales como porciones de fosfato a los compuestos que tienen cadena principal glicerolica e intermediarios formados de esta manera.

Description

PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE FOSFOLIPIDOS OXIDADOS CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al campo de la química de síntesis, y más particularmente, a procesos de síntesis novedosos útiles para la preparación de fosfolípidos oxidados, derivados, análogos y sales de los mismos. En la técnica de la farmacología, los fosfolípidos modificados son conocidos en muchas aplicaciones. En la Patente Norteamericana No. 5,985,292 se divulgan composiciones para la aplicación trans-dérmica y trans-• embrana que incorporan fosfolípidos que llevan compuestos activos solubles en lípido. En las Patentes Norteamericanas Nos. 6,261,597, 6,017,513 y 4,614,796 se divulgan derivados de fosfolípido incorporados en liposomas y biovectores para el suministro de fármacos. En la Patente Norteamericana No. 5,660,855 se divulgan construcciones de lípido de colesterol derivados de aminomanosa adecuadas para la dirección a las células del músculo liso o tejido, formuladas en liposomas. Estas formulaciones se dirigen a reducir la restenosis en arterias, utilizando procedimientos de PTCA. El uso de liposomas para tratar aterosclerosis se ha divulgado adicionalmente en la solicitud de patente de PCT publicada como WO 95/23592. En la misma se divulgan composiciones farmacéuticas de liposomas unilaminares que pueden contener fosfolípidos. Los liposomas divulgados en WO 95/23592 se dirigen a optimizar el efluente de colesterol de la placa aterosclerótica y son típicamente fosfolípidos no oxidados . Los derivados de fosfolípido modificados que imitan las estructuras del factor de activación de plaqueta (PAF) se conocen que son farmacéuticamente activos, afectando tales funciones como permeabilidad vascular, presión sanguínea e inhibición de la función del corazón. En la Patente Norteamericana No. 4,778,912 se sugiere que un grupo de tales derivados tiene actividad anti-cáncer. En la Patente Norteamericana No. 4,329,302 se divulgan compuestos de fosfoglicéridos de 1-O-éter de alquilo o 1-O-acilo graso sintéticosque son derivados de lisolequitina utilizables en mediar la activación de plaqueta. En la Patente Norteamericana No. 4,329,302 se divulga que la acilación de cadena pequeña de lisolequitina da origen a compuestos con comportamiento de activación de plaqueta, como es opuesto a la acilación de cadena larga, y que el éter 1-O-alquílico es biológicamente superior a los derivados de acilo 1-O-graso correspondientes en imitar el PAF. El efecto estructural de varios fosfolípidos en la actividad biológica de los mismos se ha investigado por Tokumura y colaboradores, (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Julio de 1981, Volumen 219, No. 1) y en la Patente Norteamericana No. 4,827,011, con respecto a la hipertensión. En la patente Suiza CH 642,665 se divulgan los derivados de éter de fosfolípido modificados que pueden tener algún efecto fisiológico. Davies y colaboradores, (J. Biol. Chem. 2001, 276:16015) enseñan el uso de fosfolípidos oxidados como agonistas del receptor activados con proliferador de peroxisoma . En la Patente Norteamericana No. 6,838,452 y en WO 04/106486 (las cuales son incorporadas por referencia como si se expusieran completamente en la presente) , por el apoderado presente, se divulga la preparación de fosfolípidos oxidados bien definidos, así como otros componentes de LDL oxidados sintéticos (lipoproteína de baja densidad). Los compuestos divulgados se reportan que son altamente efectivos en tratar la aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así como enfermedades autoinmunes y desórdenes inflamatorios. Además se reporta que el fosfolípido oxidado regula la respuesta inmune para el LDL oxidado. Además se reporta que generalmente, los fosfolípidos oxidados eterificados son superiores a los fosfolípidos oxidados esterificados comparables como agentes terapéuticos. La oxidación de fosfolípidos ocurre in vivo a través de la acción de radicales libres y reacciones enzimáticas abundantes en la placa ateromatosa. In vitro, la preparación de fosfolípidos oxidados usualmente involucra la oxidación química simple de un LDL nativo o componente de fosfolípido de LDL. Los investigadores que estudian la función del LDL oxidado han empleado, por ejemplo, iones ferrosos y ácido ascórbico (Itabe, H. y colaboradores, J. Biol. Chem. 1996; 271:33208-217) y sulfato de cobre (George, J. y colaboradores, Atherosclerosis. 1998; 138:147-152; Ameli, S. y colaboradores, Arteriosclerosis Thromb Vase Biol 1996; 16:1074-79) para producir moléculas de fosfolípido oxidadas o ligeramente oxidadas similares a aquellas asociadas con componentes de plaqueta. Las moléculas similarmente preparadas se han mostrado que son idénticas a auto-antígenos asociados con aterogénesis (Watson A.D. y colaboradores, J. Biol. Chem. 1997) y capaz de inducir tolerancia inmune anti-aterogénica protectora (Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/806,400 de Shoenfeld y colaboradores, presentada el 30 de Septiembre de 1999) en ratones. Similarmente, en la Patente Norteamericana No. 5,561,052, se divulga un método para producir lípidos y fosfolípidos oxidados utilizando sulfato de cobre y superóxido dismutasa para producir ácidos araquidónico o linoleico oxidados y LDL oxidado para el uso del diagnóstico. Las técnicas de oxidación descritas en lo anterior para preparar fosfolípidos oxidados involucran reacciones que no son específicas y producen una mezcla de productos oxidados. La no especificidad de las reacciones reduce el rendimiento, requiere una etapa de separación adicional y resalta el problema para los efectos secundarios no deseados cuando los productos son integrados en composiciones farmacéuticas . l-Palmitoil-2- (5-oxovaleroil) -sn-glicero-3-fosfocolina (POVPC) y derivados del mismo tal como 1-palmitoil-2-glutaroil-2-glicero-3-fosfocolina (PGPC) son ejemplos representativos de fosfolípidos esterificados oxidados ligeramente que se han estudiado con respecto a la aterogénesis (ver, por ejemplo, Boullier y colaboradores, J. Biol. Chem. 2000, 275:9163; Subbanagounder y colaboradores, Circulation Research, 1999, páginas 311) . El efecto de análogos estructurales diferentes que pertenece a esta clase de fosfolípidos oxidados también se han estudiado (ver, por ejemplo, Subbanagounder y colaboradores, Arterioscler. Thromb. Nasc. Biol. 2000, página 2248; Leitinger y colaboradores, Proc. Nat. Ac. Sci. 1999, 96:12010). POVPC típicamente se prepara al proporcionar una fosfatidil colina que lleva un ácido graso insaturado y al oxidar el enlace insaturado del ácido graso mediante, por ejemplo, ozonólisis (segmentación oxidante) o al utilizar un peryodato como un agente oxidante. Una ruta sintética tal típicamente involucra una síntesis de etapas múltiples y requiere separación de la mayoría de los intermediarios formados por medio de la cromatografía en columna. Como se describe en la Patente Norteamericana No. 6,838,452 citada en lo anterior, los fosfolípidos oxidados eterificados se han preparado similarmente al oxidar un enlace insaturado de un ácido graso unido a una cadena principal de fosfolípido. Más particularmente, se prepararon fosfolípidos oxidados eterificados, de acuerdo a las enseñanzas de esta patente, al introducir un ácido graso corto insaturado a un glicerolípido, al introducir una porción de fosfato al intermediario obtenido y al oxidar el enlace insaturado en la cadena de ácido graso por medio de (i) peróxido de hidrógeno y ácido fórmico, a fin de obtener un diol, seguido por peryodato de potasio, a fin de obtener un aldehido; o (ii) ozonólisis. Mientras que la segmentación oxidante del enlace insaturado da por resultado una porción de aldehido, otras porciones oxidantes (por ejemplo, ácido carboxílico, acetal, etc.) se obtuvieron al oxidar además la porción de aldehido. Tal ruta sintética de etapas múltiples es frecuentemente caracterizada por rendimientos relativamente globales bajos y nuevamente, requiere la separación de la mayoría de los intermediarios formados por medio de la cromatografía en columna. Se ha encontrado que las aplicaciones in vivo empleando fosfolípidos oxidados esterificados preparados como en lo anterior tienen la desventaja de susceptibilidad al reconocimiento, el enlace y el metabolismo del componente activo en el cuerpo, haciendo la dosificación y la estabilidad después de la administración una consideración importante. Los fosfolípidos oxidados eterificados, tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,838,452 y en WO 04/106486, exhiben alta bioestabilidad y alta actividad terapéutica. Así, los métodos actualmente conocidos de preparación de fosfolípidos eterificados, así como esterificados, oxidados involucran los procedimientos de etapas múltiples complejos adecuados para la preparación de laboratorio volviendo todavía la preparación de escala industrial ineficiente y compleja-. En particular, estos procedimientos de etapas múltiples requieren técnicas de separación industrialmente inaplicables tales como la cromatografía en columna durante varias etapas del proceso de síntesis . En vista de la actividad terapéutica benéfica de los fosfolipidos oxidados en general y de los fosfolípidos oxidados eterificados en particular, hay una necesidad ampliamente reconocida para, y sería altamente ventajoso tener, un proceso mejorado para la preparación de fosfolípidos oxidados eterificados libres de por lo menos algunas de las desventajas de los procesos conocidos en la técnica . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un método para preparar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el cual comprende: proporcionar un primer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre; proporcionar un segundo compuesto que tiene por lo menos un enlace insaturado y por lo menos un grupo reactivo capaz de formar un enlace de éter con el grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el primer compuesto y el segundo compuesto para de esta manera obtener un tercer compuesto, el tercer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene enlace insaturado que es unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; aislar el tercer compuesto, para de esta manera obtener un tercer compuesto purificado; hacer reaccionar el tercer compuesto purificado con un agente oxidante para de esta manera obtener un cuarto compuesto, el cuarto compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y aislar el cuarto compuesto para de esta manera obtener un cuarto compuesto purificado, de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el método que es libre de la cromatografía en columna. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto se lleva a cabo en la presencia de una base. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la base se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de potasio . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el grupo reactivo es un haluro . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el aislamiento del tercer compuesto comprende: recolectar el tercer compuesto; proporcionar una solución del tercer compuesto en un solvente, el solvente se selecciona tal que el tercer compuesto es soluble en el mismo por medio del cual las impurezas formadas durante la reacción son insolubles en la misma, para de esta manera proporcionar una mezcla que incluye la solución del tercer compuesto en el solvente e impurezas insolubles; remover las impurezas insolubles; y remover el solvente, para de esta manera obtener el tercer compuesto purificado. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el solvente se selecciona del grupo que consiste de éter de gasolina, hexano y benceno . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el agente oxidante se selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, peróxido de hidrógeno, un peryodato, un perclorato, un bismutato, un permanganato, un clorito, ozono, óxido de plata, tetraóxido de osmio y cualquier combinación de los mismos. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción oxidada se selecciona del grupo que consiste de un ácido carboxílico, un éster, un aldehido, un acetal, un cetal y un diol. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción oxidada es aldehido y la reacción del tercer compuesto purificado con el agente oxidante comprende: La conversión del tercer compuesto purificado a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene diol unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y oxidar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene diol unido a la cadena principal glicerólica, para de esta manera obtener el cuarto compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la conversión se efectúa al hacer reaccionar el tercer compuesto purificado con un primer agente oxidante seleccionado del grupo que consiste de un peróxido, un bismutato, un peryodato, un permanganato y cualquier combinación de los mismos. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la oxidación se efectúa al hacer reaccionar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y ün residuo que contiene diol unidos a la cadena principal glicerólica con un segundo agente oxidante seleccionado del grupo que consiste de un peryodato, un bismutato, un permanganato y un clorito. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el aislamiento del cuarto compuesto comprende: recolectar el cuarto compuesto; proporcionar un aducto soluble en agua del cuarto compuesto; someter el aducto soluble en agua a un sistema bifásico, para de esta manera proporcionar una fase acuosa que contiene el aducto y una fase orgánica que contiene impurezas solubles en agua formadas durante la reacción con el agente oxidante; recolectar la fase acuosa; descomponer el aducto; y recolectar el cuarto compuesto, para de esta manera obtener el cuarto compuesto purificado. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la provisión del aducto soluble en agua comprende: hacer reaccionar el cuarto compuesto con un reactivo de Girard. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción oxidada es un ácido carboxílico y la reacción del tercer compuesto purificado con el agente oxidante comprende: La conversión del tercer compuesto purificado a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y u? residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y oxidar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica, para de esta manera obtener un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene ácido carboxílico unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la conversión del tercer compuesto purificado al compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter comprende: La conversión del tercer compuesto purificado a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene diol unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y oxidar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene diol unido a la cadena principal glicerólica, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades . preferidas descritas, el método además comprende aislar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, para de esta manera obtener un compuesto purificado que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el aislamiento comprende: recolectar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; proporcionar un aducto soluble en agua del compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, como es descrito en lo anterior en la presente; someter el aducto soluble en agua a un sistema bifásico, para de esta manera proporcionar una fase acuosa que contiene el complejo y una fase orgánica que contiene impurezas insolubles en agua formadas durante la conversión y/o la oxidación; recolectar la fase acuosa; descomponer el aducto; y recolectar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, para de esta manera obtener un compuesto purificado que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción oxidada es un ácido carboxílico y la reacción del tercer compuesto purificado con el agente oxidante comprende: La conversión del tercer compuesto purificado a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene epóxido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y oxidar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene epóxido unido a la cadena principal glicerólica, para de esta manera obtener un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene ácido carboxílico unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la conversión comprende hacer reaccionar el tercer compuesto con un peróxido. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el primer compuesto tiene por lo menos dos grupos de hidroxilo libres, el método además comprende, antes de la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto: proteger por lo menos uno de los por lo menos dos grupos con un grupo protector. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el grupo protector es tritilo. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el primer compuesto tiene por lo menos dos grupos hidroxilo libres, el método además comprende, antes de la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto: proteger por lo menos uno de los por lo menos dos grupos con un grupo protector, de preferencia un grupo tritilo . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, cuando los métodos incluyen la formación de un compuesto que contiene epóxido, como es descrito en lo anterior en la presente, el método además comprende, antes de la reacción del tercer compuesto y el agente oxidante: reemplazar el tritilo con un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetato, pivaloato o benzoato. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas,' el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo - que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica .además comprende una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica, y el método además comprende, antes de la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto, antes del aislamiento del tercer compuesto, antes de la reacción del tercer compuesto con el agente oxidante, antes del aislamiento del cuarto compuesto o subsecuente al aislamiento del cuarto compuesto: hacer reaccionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado con una porción que contiene fósforo, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica y que tiene además una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la por lo menos una porción que contiene fósforo es una porción de fosfato que es unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de fosfodiéster. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la por lo menos una porción que contiene fósforo se selecciona del grupo que consiste de ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosforil cardiolipina, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4 , 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamima y fosfoglicerol . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción que contiene fósforo es unida a la posición sn-3 de la cadena principal glicerólica del compuesto. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la reacción del primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado con la porción que contiene fósforo comprende: proporcionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado que tienen un grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado con ün compuesto que contiene fósforo reactivo que tiene un segundo grupo reactivo y un tercer grupo reactivo, el segundo grupo reactivo que es capaz de reaccionar con ' el grupo hidroxilo libre y un segundo grupo reactivo, para de esta manera proporcionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado que tienen un grupo que contiene fósforo reactivo unido a la cadena principal glicerólica; y convertir el grupo que contiene fósforo reactivo a la porción que contiene fósforo. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el compuesto que contiene fósforo reactivo es oxicloruro de fósforo (P0C13) . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base.

De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción que contiene fósforo es ácido fosfórico, y la conversión comprende hidrolizar el grupo que contiene fósforo reactivo. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción que contiene fósforo comprende un grupo aminoalquilo y la conversión comprende hacer reaccionar el grupo que contiene fósforo reactivo con un derivado del grupo aminoalquilo, el derivado se selecciona para ser capaz de reaccionar con el tercer grupo reactivo. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona otro método para preparar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el método que comprende: proporcionar un primer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre; proporcionar un quinto compuesto que tiene por lo menos una porción oxidada y por lo menos un cuarto grupo reactivo; hacer reaccionar el primer compuesto y el quinto compuesto para de esta manera obtener una mezcla de reacción que contiene un sexto compuesto, el sexto compuesto es el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unidos a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y aislar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unidos a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a características adicionales en las modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, la reacción del primer compuesto y el quinto compuesto se efectúa en la presencia de una base. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la base se selecciona del grupo que consiste de hidruro de sodio, hidruro de aluminio litio, amida de sodio, hidróxido de sodio y cualquier mezcla de los mismos. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el cuarto grupo reactivo es un haluro. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción oxidada se selecciona del grupo que consiste de un ácido carboxílico, un éster, un haluró de acilo, un aldehido, un acetal, un cetal y un diol . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el quinto compuesto comprende menos de 4 átomos de carbono.

De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el quinto compuesto comprende más de 5 átomos de carbono. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el primer compuesto tiene por lo menos dos grupos hidroxilo libres, el método además comprende, antes de hacer reaccionar el primer compuesto y el quinto compuesto: proteger por lo menos uno de por lo menos dos grupos con un grupo protector. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el grupo protector es tritilo. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unidos a la cadena principal glicerólica además comprende una porción que contiene fósforo unido a la cadena 'principal glicerólica, el método además comprende, antes de o subsecuentemente hacer reaccionar el primer compuesto y el quinto compuesto, o subsecuentemente aislar al sexto compuesto: hacer reaccionar el primer compuesto o el sexto compuesto con una porción que contiene fósforo, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unidos a la cadena principal glicerólica y además que tiene una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica, como es descrito en lo anterior en la presente. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descrita enseguida, en cualquiera de los métodos descritos en la presente, el primer compuesto además comprende por lo menos una cadena de alquileno que tiene de 1-30 átomos de carbono. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la cadena de alquileno está unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la cadena de alquileno está unida a la porción sn-1 de la cadena principal glicerólica del primer compuesto. De acuerdo a todavía características adicionales en la modalidad preferida descrita, el residuo que contiene una porción oxidada está unida a la posición sn-2 del compuesto y además en donde por lo menos uno de por lo menos un grupo hidroxilo libre de la cadena principal glicerólica está en la posición sn-2 del primer compuesto. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el primer compuesto tiene la fórmula general I Fórmula I en donde: i está ausente o se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH=CH y C=0; Ri se selecciona del grupo que consiste de H y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el compuesto que tiene un compuesto glicerólico y por lo menos una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter tiene la Fórmula general II: Fórmula II en donde: Ai se selecciona del grupo que consiste de CH , CH=CH y C=0; A2 es CH2; Ri es un alquilo que tiene 1-30 átomos de carbono; R2 es mientras que: X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 átomos de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, haluro, acetoxi y un grupo funcional aromático; y Z se selecciona del grupo que consiste de: con R4 siendo un alquilo o arilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, . etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentria ina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol . De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para introducir una porción de fosfato en un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y que tiene un residuo que contiene una porción oxidada o una porción pre-oxidada unida a la misma por la vía de un enlace de éter, que comprende: proporcionar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción oxidada o una porción pre-oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter y por lo menos uno de un grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar un compuesto que contiene fósforo que tiene un segundo grupo reactivo y un tercer reactivo, el segundo grupo reactivo es capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre, para de esta manera proporcionar un compuesto que tiene un residuo que contiene una porción oxidada o una porción pre-oxidada y un grupo que contiene fósforo reactivo; y convertir el grupo que contiene fósforo reactivo a la porción de fosfato, para de esta manera introducir la porción de fosfato en el compuesto. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas enseguida, el compuesto que tiene la cadena principal glicerólica comprende por lo menos una cadena de alquileno que tiene 1-30 átomos de carbono. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la cadena de alquileno está unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la cadena de alquileno está unida a la posición sn-1 de la cadena principal glicerólica del compuesto. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción oxidada se selecciona del grupo que consiste de ácido carboxílico, éster, haluro de acilo, aldehido, acetal, diol y cetal. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción pre-oxidada es una porción insaturada. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el compuesto que contiene fósforo es P0C13. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la reacción se realiza en la presencia de una base. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la base es una amina terciaria. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el compuesto que contiene fósforo es P0C13, y el grupo que contiene fósforo reactivo es un grupo diclorofosfato. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, el compuesto que tiene la cadena principal glicerólica tiene un residuo que contiene una porción pre-oxidada unida además por la vía de un enlace de éter. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción de fosfato se selecciona del grupo que consiste de ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosforil cardiolipina, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenilfosfoetanolamima y fosfoglicerol . De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción de fosfato es ácido fosfórico y la conversión comprende hidrolizar el grupo que contiene fósforo reactivo. De acuerdo a todavía características adicionales en las modalidades preferidas descritas, la porción de fosfato comprende un grupo alquilamino y la conversión comprende hacer reaccionar la porción que contiene fósforo reactivo con un derivado de un aminoalquilo, el derivado que es capaz de reaccionar con el grupo que contiene fósforo reactivo. La presente invención exitosamente se dirige a las desventajas de las configuraciones actualmente conocidas al proporcionar rutas de síntesis novedosas que pueden ser útiles benéficamente en la preparación escalada de fosfolípidos oxidados. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como comúnmente es entendido por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados son descritos enseguida. En caso de conflicto, la especificación patentada, incluyendo definiciones, lo controlará. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no se proponen para ser limitativos. Como se utiliza en la presente el término "mezcla" describe una mezcla que incluye más de una sustancia y la cual puede estar en cualquier forma, por ejemplo, como una solución homogénea, una suspensión, una dispersión, una solución bifásica y más. Como se utiliza en esta solicitud, la forma singular "un", "una" y "el" incluye referencias plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. Por toda esta descripción, varios aspectos de esta invención se pueden presentar en un formato de intervalo. Debe ser entendido que la descripción en el formato de intervalo es simplemente para conveniencia y brevedad y no debe ser considerado como una limitación inflexible en el alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción de un intervalo debe ser considerado para tener específicamente divulgado todos los subintervalos posibles así como valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 debe ser considerado para tener específicamente divulgado los subintervalos tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 .etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto aplica a pesar de la anchura del intervalo. Cada vez que un intervalo numérico es indicado en la presente, esto significa que incluye cualquier número citado (fraccional o integral) dentro del intervalo indicado. Las frases "que varía/varía entre" un primer número indicado y un segundo número indicado y "que varía/varía de" un primer número indicado "a" un segundo número indicado son utilizados en la presente intercambiablemente y se proponen para incluir los primeros y segundos números indicados y todos los números fraccionarios y enteros entre los mismos. Como se utiliza por toda la presente, los términos "que comprende", "que incluye" y "que contiene" significan que otras etapas e ingredientes que no afectan el resultado final se pueden adicionar. Estos términos comprenden los términos "que consiste de" y "que consiste esencialmente de". La frase "que consiste esencialmente de" significa que la composición o- el método puede incluir ingredientes y/o etapas adicionales, pero únicamente si los ingredientes y/o las etapas adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición o método reclamado. El término "método" o "proceso" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para realizar una tarea dada incluyendo, pero no limitada a, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos ya sea conocidas para, o desarrollar fácilmente a partir de maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos para los profesionales de las técnicas químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas y médicas . El término "fosfolípido" se utiliza en la presente para describir colectivamente los compuestos que incluyen un grupo lípido no polar y un grupo fosfato final altamente polar. Uno particular y mucho más frecuente en la familia de la naturaleza de compuestos de fosfolípido es la familia de compuestos de fosfoglicéridos . El término "fosfolípido" es por lo tanto típicamente utilizado por toda la presente para describir fosfoglicéridos, a menos que de otra manera se indique . El término "fosfoglicérido" por lo tanto se utiliza en la presente para describir compuestos que tienen una cadena principal de glicerol, una o más porciones de lípido y uno o más grupos finales de fosfato, que están unidos a la cadena principal glicerólica. La mayoría de los glicerolípidos que ocurren naturalmente incluyen dos porciones de lípido unidos a las posiciones sn-1 y sn-2 y una porción de fosfato unida a la posición sn-3 de la cadena principal de glicerol. El término fosfolípido oxidado" por lo tanto se utiliza en la presente para describir un fosfolípido, así como un fosfoglicérido, que incluye una o más porciones oxidadas, como este término es descrito en la presente enseguida. Típicamente, en fosfolípidos oxidados, la porción oxidada está incluida dentro de una porción de lípido. El término "glicerolípido" describe un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y una o dos porciones de lípido unidas a la misma. Las porciones de lípido se pueden unir a la cadena principal de glicerol por la vía de un enlace de éster y/o de éter. Como se utiliza en la presente, el término "lípido" describe un residuo de hidrocarburo que tiene 3-30 átomos de carbono. En compuestos que ocurren naturalmente, los lípidos en fosfolípidos y glicerolípidos son derivados de ácidos grasos y son por lo tanto unidos a la cadena principal por la vía de un enlace de O-acilo (éster) . En la presente, la porción de lípido se puede unir a la cadena principal . ya sea por la vía de un enlace de éter o de éster. Como se utiliza en la presente, los términos "mono-esterificado" y "di-esterificado" con respecto a fosfolípidos o glicerolípidos, describen fosfolípidos o glicerolípidos, ya sea oxidados o no oxidados, en los cuales una o dos de las porciones de lípido, respectivamente, están unidas a la cadena principal de glicerol por la vía de un enlace de éster (por ejemplo, acilo O-graso) . Como se utiliza en la presente, los términos "mono-eterificado" y "di-eterificado" con respecto a fosfolípidos o glicerolípidos, describen fosfolípidos o glicerolípidos, ya sea oxidados o no oxidados, en los cuales una o dos de las porciones de lípido, respectivamente, están unidas a la cadena principal de glicerol por la vía de un enlace de éter. El término "fosfoglicerol" describe un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un grupo fosfato unidos a una posición del mismo. El término "fosfoglicéridos" describe un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica, una o dos porciones de lípido y una porción de fosfato unidas a los mismos . El término "fosfoglicérido mono-eterificado" describe un fosfoglicérido, en el cual una porción de lípido está unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. Como se utiliza en la presente, el término "porción" describe una sustancia o grupo funcional que forma una parte de un compuesto. El término "residuo" como es bien conocido en la técnica, se utiliza para describir una porción mayor de una molécula que está enlazada a otra molécula. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se relaciona a métodos novedosos para preparar fosfolípidos oxidados que pueden ser eficientemente útiles para una producción escalada de tales fosfolípidos oxidados. Específicamente, la presente invención se relaciona a métodos novedosos para introducir una porción oxidada a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y además se relaciona a métodos novedosos para introducir una porción que contiene fósforo para tal compuesto. Los métodos novedosos descritos en la presente están libres de la cromatografía en columna y típicamente utilizan reactivos comercialmente disponibles y favorablemente ambientales. Los principios y operación de los métodos de síntesis novedosos de acuerdo a la presente invención se pueden entender mejor con referencia a las descripciones acompañantes . Antes de explicar por lo menos una modalidad de la invención en detalle, se va a entender que la invención no está limitada en su aplicación para los detalles expuestos en la siguiente descripción o ejemplificado por los Ejemplos. La invención es capaz de otras modalidades o de ser practicada o llevada a cabo en varias maneras. También, se va a entender que la fraseología y terminología empleadas en la presente es para el propósito de descripción y no deben ser consideradas como limitantes . Como es discutido en lo anterior en la presente, se ha reportado recientemente que los fosfolípidos oxidados, sintéticamente preparados bien definidos pueden regular la respuesta inmune a LDL oxidado y son así altamente efectivos en tratar la aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así como enfermedades autoinmunes y desórdenes inflamatorios. Además se ha reportado que _ generalmente, los fosfolípidos oxidados eterificados son superiores al comparar los fosfolípidos oxidados esterificados como agentes terapéuticos . Estos fosfolípidos oxidados altamente benéficos típicamente incluyen una cadena principal glicerólica, a la cual un residuo de lípido, un residuo de fosfato y un residuo de lípido que contiene una porción oxidada están unidos, como es descrito en detalle, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,838,452 y en WO 04/106486. Co o es discutido además en lo anterior en la presente, los métodos actualmente conocidos para preparar estos fosfolípidos oxidados sintéticos bien definidos involucra la síntesis de etapas múltiples. Mientras que estas síntesis de etapas múltiples se encontraron que son relativamente eficientes, dando por resultado rendimiento de moderado a bueno, estos métodos están limitados por la necesidad de realizar procedimientos laboriosos de aislamiento y purificación de los diversos productos intermediarios formados a través de las síntesis. Particularmente, estos procedimientos típicamente involucran técnicas tales como la cromatografía en columna, l.a cual, como es reconocida excesivamente por un artífice experto, es industrialmente inaplicable, o por lo menos ineficiente en términos de costos, complejidad y uso de cantidades excesivas de solventes orgánicos, que puede ser peligrosos y requieren especial cuidado de la eliminación de desechos . La necesidad de utilizar la cromatografía en columna en estos métodos proviene del hecho de intermediarios, así como los productos finales formados durante estas síntesis de etapas múltiples, no se pueden aislar y/o purificar mediante técnicas más convencionales tales como la extracción, cristalización y los similares . Puesto que tales fosfolípidos oxidados sintéticamente preparados exhiben actividad terapéutica excepcionalmente benéfica, es altamente deseado preparar estos compuestos en un alto nivel de pureza. Además, puesto que la preparación de tales fosfolípidos oxidados involucra las síntesis de etapas múltiples, la purificación de los productos intermediarios es requerida a fin de realizar tal proceso en rendimientos razonables y con cantidad mínima de productos secundarios . En una búsqueda por métodos novedosos para preparar fosfolípidos oxidados, que podrían ser eficientemente utilizados en la producción escalada de estos compuestos, mientras que evitan la necesidad de utilizar técnicas laboriosas tales como la cromatografía en columna, los presentes inventores han diseñado y practicado exitosamente metodologías sintéticas novedosas para introducir una porción oxidada y/o una porción de fosfato a compuestos que tienen una cadena principal glicerólica, la cual evita las desventajas de utilizar la cromatografía en columna y la cual da por resultado ' rendimiento relativamente alto de compuestos puros. Los métodos descritos en la presente además típicamente utilizan reactivos comercialmente disponibles, no peligrosos, que además proporcionan la aplicabilidad industrial de los mismos. Las metodologías sintéticas novedosas descritas en la presente se pueden dividir como sigue: (i) un método novedoso de introducir una porción oxidada a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica, por la vía de la introducción de una porción insaturada y oxidación de la porción insaturada, por medio del cual en la oxidación el compuesto que contiene una porción oxidada es aislado y purificado por medio de un aducto soluble en agua; (ii) un método novedoso de introducir una porción oxidada a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica, por la' vía de introducción de una porción insaturada y oxidación de la porción insaturada, por medio del cual la oxidación se realiza por la vía de un epóxido intermediario y en la presencia de un grupo protector selectivo; (iii) un método novedoso de introducir una porción oxidada a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica, por la vía de introducción directa de la porción oxidada; y (iv) un método novedoso de introducir una porción de fosfato a un glicerolípido opcionalmente que tiene una porción oxidada o pre-oxidada, por la vía de introducción de un grupo que contiene fósforo reactivo. Debido al desempeño superior de los fosfolípidos oxidados en los cuales el residuo que contiene una porción oxidada está unido a la cadena principal por la vía de un enlace de éter, todos estos métodos son dirigidos para la unión del residuo que contiene una porción oxidada a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. Como se demuestra en la sección de Ejemplos que sigue, utilizando estas metodologías, fosfolípidos oxidados bien definidos, han sido preparados exitosamente en rendimiento y pureza relativamente altos. Así, de acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un método para preparar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, que está libre de la cromatografía en columna. El método, de acuerdo a este aspecto de la presente invención, se efectúa al: proporcionar un primer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre; proporcionar un segundo compuesto que tiene por lo menos un enlace insaturado y por lo menos un grupo reactivo capaz de formar un enlace de éter con un grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el primer compuesto y el segundo compuesto para de esta manera obtener un tercer compuesto, que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene un enlace insaturado es unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; aislar el tercer compuesto, para de esta manera obtener un tercer compuesto purificado; hacer reaccionar el tercer compuesto purificado con un agente oxidante, para de esta manera obtener un cuarto compuesto, que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y aislar el cuarto compuesto para de esta manera obtener un cuarto compuesto purificado, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. Como se utiliza por toda la presente, la frase "un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica", la cual también es referida intercambiablemente en la presente como "un compuesto glicerólico" o un "compuesto de glicerol" describe un compuesto que incluye el esqueleto siguiente: Cuando el compuesto es glicerol, cada una de las posiciones glicerólicas sn-1, sn-2 y sn-3 está sustituida por un grupo hidroxilo libre. Como se utiliza por toda la presente, las frases "porción oxidada" y "un residuo que contiene una porción oxidada", la cuales se utilizan intercambiablemente en la presente, describen una porción orgánica en la que por lo menos uno de sus átomos de carbono está sustituido por un átomo de oxígeno. Ejemplos, sin limitación, incluyen aldehido, ácido carboxílico, éster carboxílico, diol, acetal y cetal. Las frases "un compuesto que tiene un residuo que contiene una porción oxidada" y "un compuesto que contiene una porción oxidada" también se utilizan intercambiablemente en la presente. El método de acuerdo a este- aspecto de la presente invención se basa en introducir una porción insaturada al compuesto glicerólico y someter el enlace insaturado a la segmentación oxidante. Sin embargo, mientras que tal ruta sintética se ha empleado en las síntesis actualmente conocidas de fosfolípidos oxidados glicerólicos, los presentes inventores ahora han diseñado y han practicado exitosamente un proceso tal, en que el compuesto glicerólico que tiene una porción oxidada unida además se puede aislar y purificar sin utilizar la cromatografía en columna. La introducción de la porción insaturada al compuesto glicerólico es típicamente realizada utilizando los métodos conocidos en la técnica, tal como es descrito, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,838,452. Típicamente, un primer compuesto, que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre se selecciona como el. material de inicio. Un compuesto que tiene una porción insaturada y un primer grupo reactivo, que también es referido en la presente es obtenido como el segundo compuesto, ya sea comercialmente o utilizando métodos conocidos en la técnica, y se hace reaccionar con el material de inicio glicerólico. El primer grupo reactivo se selecciona para ser capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre. La reacción con el grupo hidroxilo libre para formar un enlace de éter es realizado típicamente por la vía de un mecanismo nucleofílico y por lo tanto el primer grupo reactivo es caracterizado de preferencia como uh grupo saliente bueno y puede ser, por ejemplo, haluro, sulfonato y cualquier otro grupo saliente. De preferencia, el grupo reactivo es haluro y más de preferencia, este es bromuro. El segundo compuesto se selecciona de preferencia tal que la porción insaturada está presente en un extr mo del mismo, a fin de facilitar la reacción de oxidación que sigue. Por "porción insaturada" se propone en la presente una porción que incluye por lo menos dos átomos de carbono que son enlazados entre los mismos por un enlace insaturado, por ejemplo, un enlace doble o un enlace triple, de preferencia un enlace doble. Además de preferencia, el segundo compuesto comprende de 4 a 30 átomos de carbono, más de preferencia de 4 a 27 átomos de carbono, más de preferencia de 4 a 16 átomos de carbono, más de preferencia de 4 a 10 átomos de carbono, más de preferencia de 4 a 8 átomos de carbono y mucho más de preferencia el segundo compuesto comprende 6 átomos de carbono . La reacción del primer compuesto y el segundo compuesto descrito en la presente es realizado típicamente en la presencia de una base. Las bases adecuadas para el uso en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de potasio. La reacción del primer compuesto y el segundo compuesto es realizado típicamente en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados para uso en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, solventes no polares tales como éter de gasolina, hexano, benceno y tolueno . En casos donde es deseado para realizar la reacción selectivamente, es decir, introducir la porción insaturada a una cierta posición de la cadena principal glicerólica, el grupo hidroxilo libre diferente al hídroxilo de reacción, si está presente, debe ser protegido antes de la reacción. Asi, en tales casos, el método de acuerdo a este aspecto de la presente invención opcionalmente y de preferencia además comprende, antes de hacer reaccionar el primer compuesto y el segundo compuesto, proteger uno o más grupos hidroxilo libres adicionales que pueden estar presentes dentro del primer compuesto. Cualquiera de los grupos protectores hidroxilo conocidos se pueden utilizar en este contexto de la presente invención. De acuerdo a la modalidad preferida de este aspecto de la presente invención, el grupo protector es tritilo. El tritilo es un grupo voluminoso, el cual típicamente sirve como un grupo protector selectivo, debido al impedimento estéric. Así, mientras que se hace reaccionar un compuesto glicerólico que tiene más de un grupo hidroxilo libre, típicamente, el grupo tritilo sería reactivo con el grupo menos impedido. Como se describe en lo anterior en este texto y es discutido además en detalle en la Patente Norteamericana No. 6,838,452 y en WO 04/106486, la posición de la cadena principal glicerólica a la cual una porción oxidada está unida afecta la actividad del compuesto. Es por lo tanto altamente benéfico realizar la preparación de los compuestos glicerólicos descritos en la presente selectivamente, tal que el residuo que contiene una porción oxidada sería unido a la posición deseada. Como es además demostrado en la Patente Norteamericana No. 6,838,452, los fosfolípidos oxidados que tiene un residuo que contiene una porción oxidada unida a la posición sn-2 de la cadena principal de glicerol exhibe un desempeño superior. Para ese fin, el uso del grupo tritilo como el grupo protector mientras que se introduce el segundo compuesto descrito en lo anterior a la cadena principal glicerólica es altamente benéfico, puesto que debido a su volumen, la protección de los grupos hidroxilo finales, en las posiciones sn-1 y/o an-3 serían efectuadas, dejando el grupo hidroxilo en la posición sn-2 disponible para sustituciones adicionales. Una vez que la reacción entre el primer compuesto y el segundo compuesto es completado, una mezcla de reacción que contiene un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción insaturada unida además por la vía de un enlace de éter es obtenida. Tal compuesto también se refiere a la presente intercambiablemente como un tercer compuesto. Dependiendo del material de inicio utilizado, el tercer compuesto puede además incluir uno o más grupos protectores, protegiendo los grupos hidroxilo libres que pueden estar presentes dentro de la cadena principal glicerólica . El tercer compuesto, ya sea protegido o desprotegido, luego se aisla de la mezcla de reacción y se trata a fin de obtener un compuesto purificado. En una modalidad preferida, el aislamiento del tercer compuesto se realiza por recolectar primero el tercer compuesto formado. La recolección del tercer compuesto es típicamente realizada utilizando técnicas convencionales tales como la extracción, remoción del solvente, filtración y los similares, incluyendo cualquier combinación de los mismos. Una vez recolectado, el producto crudo se disuelve en un solvente, por medio del cual el solvente se selecciona tal que el tercer compuesto es soluble en la presente por medio del cual las impurezas formadas durante la reacción entre el primero y los segundos compuestos son insolubles en la presente . El término "impurezas" se utiliza en la presente para describir cualquier sustancia que está presente en el producto crudo final y no es el producto mismo e' incluye, por ejemplo, materiales de inicio sin reaccionar y productos secundarios . Utilizando tal solvente, una mezcla que incluye una solución del tercer compuesto en tal solvente y sustancias insolubles es obtenida. Los solventes adecuados para uso en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, éter de gasolina, hexano, benceno, heptano y tolueno. De preferencia, el solvente es éter de gasolina. Las impurezas insolubles luego se remueven de la mezcla, de preferencia mediante filtración, el solvente se remueve y un tercer compuesto purificado se obtiene mientras que evita la necesidad para utilizar la cromatografía en columna en el procedimiento de purificación del mismo. El tercer compuesto purificado luego se hace reaccionar con un agente oxidante, a fin de oxidar la porción insaturada y de esta manera obtener un cuarto compuesto, en el cual un residuo que contiene una porción oxidada está unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. El agente oxidante se selecciona dependiendo de la porción oxidada deseada, como es detallado enseguida en la presente, y puede ser, por ejemplo, un peróxido, un peryodato, un bismutato, un permanganato, un clorito, ozono, óxido de plata, tetraóxido de osmio y cualquier combinación de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "peryodato" describe un compuesto que tiene la fórmula XI04, en donde X puede ser hidrógeno (para el ácido peryódico) o un catión monovalente de un metal (por ejemplo, sodio, potasio) . El término "bismutato" , describe un compuesto que tiene la fórmula XBi03, en donde X puede ser hidrógeno o un catión monovalente de un metal (por ejemplo, sodio, potasio). El término "permanganato" describe un compuesto que tiene la fórmula XMn04, en donde X puede ser hidrógeno o un catión monovalente de un metal (por ejemplo, sodio, potasio) . El término "clorito" describe un compuesto que tiene la fórmula XCI02, en donde X puede ser hidrógeno o un catión monovalente de un metal (por ejemplo, sodio, potasio) . Como se utiliza en la presente, el término "peróxido" incluye un compuesto que tiene la fórmula R-U-O-H, en donde R puede ser . hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, oxiaiquilo, oxicicloalquilo y oxiarilo, como estos términos son definidos en la presente. Como se utiliza por toda la presente, el término "alquilo" se . refiere a un hidrocarburo alifático saturado incluyendo cadena recta y grupos de cadena ramificada. De preferencia, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico o fusionado todo de carbono ( es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en donde uno de más de los anillos no tiene un sistema completamente conjugado de pi-electrón. Ejemplos, sin la limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciciohexano, ciciohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo "arilo" se refiere a un anillo monicíclico o policíclico fusionado todo de carbono ( es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) grupos que tienen un sistema completamente conjugado pi-electrón.

Ejemplos, sin limitación, grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. Los términos "oxiaiquilo", "oxicicloalquilo" y "oxiarilo" describen un grupo R'-C(=0)-, por medio del cual R' es alquilo, cicloalquilo o arilo, respectivamente, tal que el peróxido es un ácido peroxicarboxílico . De preferencia, el peróxido es peróxido de hidrógeno o un ácido peroxicarboxílico. Así, en una modalidad de este aspecto de la presente invención, la porción oxidada es aldehido y hace reaccionar el tercer compuesto con un agente oxidante se realiza al convertir primero la porción insaturada en el tercer compuesto a un porción de diol, de preferencia por medio de un agente oxidante, el cual se refiere a la presente como un primer agente oxidante; y luego además oxidar la porción de diol, por medio de un segundo agente oxidante, a la porción de aldehido. El primero y los segundos agentes oxidados pueden ser los mismos o diferentes y puede ser, por ejemplo, un peróxido, un peryodato, un bismutato, un permanganato, un clorito, ozono y cualquier combinación de los mismos. En casos donde el primero y los segundos agentes oxidados son el mismo, y dependiendo del agente oxidante utilizado, convertir la porción insaturada a una porción de diol y oxidar la porción de diol se puede realiza simultáneamente. Los agentes oxidados adecuados que se pueden utilizar en este respeto incluyen agentes oxidados que son capaces de inducir una segmentación oxidante de una porción insaturada tal como, por ejemplo, ozono, tetraóxido de osmio, y permanganato de potasio. En casos donde el primero y el segundo agente oxidante son diferentes, de preferencia el primer agente oxidante es un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno y el segundo agente oxidante es, por ejemplo, un peryodato o un bismutato. Las condiciones de reacción en que los procedimientos convertir y oxidar se realizan son determinados de acuerdo con el agente oxidante utilizado. En una modalidad preferida de este aspecto de la presente invención, el primer y el segundo agente oxidante son diferentes y convertir la porción insaturada a una porción de diol y oxidar la porción de diol secuencialmente son realizadas. Además de acuerdo a una modalidad preferida de este aspecto de la presente invención, una vez que el diol se obtiene, el grupo protector, está presente, se remueve a fin de obtener un compuesto que tiene tres o más grupos hidroxilo libres (en la presente, un triol) . Tal un compuesto se puede purificar fácilmente, antes de su oxidación a un aldehido, por medio de la cristalización debido a sus características químicas únicas, como se demuestra en la sección de Ejemplos que sigue (ver, Ejemplo 1) . Una vez el grupo hidroxilo libre purificado, protección selectiva en las posiciones sn-1 y/o sn-3 se pueden efectuar, antes de la siguiente etapa sintética. El compuesto glicerólico que contiene aldehido así formado, luego es aislado de la mezcla de reacción y purificado . En una modalidad preferida de este aspecto de la presente invención, el aldehido es purificado por medio de la formación de un aducto soluble en agua del mismo. Así, una vez que se completa la reacción con el (los) agente (s) oxidante (s) el cuarto compuesto que contiene aldehido es recolectado utilizando técnicas convencionales como es descrito en la presente y después el producto crudo se convierte en un aducto soluble en agua del mismo. Al realizar tal conversión en un sistema bifásico, una fase acuosa que contiene el aducto soluble en agua y una fase orgánica, que contiene impurezas insolubles en agua .son obtenidas. Puesto que muchos de los productos secundarios y material sin reaccionar formado durante la reacción de oxidación son sustancias orgánicas, tales sustancias son separadas fácilmente del aducto soluble en agua al recolectar la fase acuosa. El compuesto que contiene aldehido después es recuperado al descomponer el aducto soluble en agua.

Los aductos solubles en agua se puede utilizar en este contexto de la presente invención son de preferencia obtenidos al hacer reaccionar el compuesto que contiene aldehido con un reactivo de Girard. Los reactivos de Girard son una familia de sustancias que son capaces de formar aductos de hidrazona solubles en agua con compuestos que contienen carbonilo, y así permiten la separación de compuestos que contienen carbonilo de otros compuestos no carbonílicos orgánicos. Los reactivos de Girard son derivados iónicos de semicarbazida. La forma T es hidrazida de cloruro de (Carboximetil) trímetilamonio: La forma D es hidrazida de cloruro de (Carboximetil) dimetilamonio: Y la forma P es hidrazida de cloruro de 1-(Carboxilmetil) piridinio: Así, al convertir el compuesto que contiene aldehido a un aducto soluble en agua mismo con un reactivo de Girard, un cuarto compuesto purificado es fácilmente y convenientemente obtenido, mientras que se evita el uso de la cromatografía en columna. En casos donde la porción oxidada es un ácido carboxílico, la reacción del tercer compuesto con un agente oxidante se puede realizar al proporcionar primero un compuesto que contiene aldehido, opcionalmente y de preferencia como es descrito en lo anterior en este texto, y además opcionalmente y de preferencia, al proporcionar un compuesto que contiene aldehido purificado, utilizando la metodología descrita en lo anterior en este texto, y después oxidar además el aldehido a ácido carboxílico. La oxidación del aldehido a un ácido carboxílico se realiza de preferencia al hacer reaccionar el aldehido con un agente oxidante tal como clorito. Alternativamente, la porción insaturada se puede oxidar a un ácido carboxílico por la vía de un epóxido intermediario. Así, la reacción del tercer compuesto con un agente oxidante se puede realizar al convertir la porción insaturada a epóxido, y convertir el epóxido al ácido carboxílico. De preferencia, la conversión del epóxido a un ácido carboxílico es realizado al convertir el epóxido a diol y oxidar el diol a fin de obtener la porción de ácido carboxílico. La conversión del tercer compuesto a un epóxido se realiza de preferencia al hacer reaccionar el tercer compuesto con un peróxido, como es definido en lo anterior en la presente, y más de preferencia con un ácido peroxicarboxílico . La conversión del epóxido . a diol se realiza de preferencia al hacer reaccionar el epóxido con el ácido perclórico (HC10 ) . Alternativamente, el epóxido se convierte a diol al hacerlo reaccionar con ácido sulfúrico. El diol luego se convierte al ácido carboxílico al hacerlo reaccionar con un tercer agente oxidante. El tercer agente oxidante se puede seleccionar del peryodato, bithmutato, permanganato, clorito y cualquier combinación de los mismos. De preferencia, el diol se convierte al ácido carboxílico al hacerlo reaccionar con un peryodato, seguido por un clorito. El cuarto compuesto así obtenido, tiene una cadena principal glicerólica y una porción que contiene ácido carboxílico unidos además por la vía de un enlace de éter, luego es purificado, a fin de obtener un producto purificado. Los presentes . inventores ahora han encontrado sorprendentemente que un cuarto compuesto obtenido por la vía del epóxido intermediario se puede purificar fácilmente, mientras que se evita el uso de la cromatografía en columna, si un grupo hidroxilo libre del mismo es protegido por un grupo protector tal como acetato, pivaloato o benzoato. Como es mencionado en lo anterior en la presente, un grupo hidroxilo libre, si está presente en la cadena principal de glicerol, es de preferencia protegido, por medio del cual un grupo protector selectivo preferible es tritilo. Sin embargo, puesto que el tritilo es una porción grande, voluminosa y a-polar, su presencia puede, en algunos casos, complicar los procedimientos de aislamiento y purificación de los diversos intermediarios y el producto final. Los presentes inventores ahora han descubierto que las limitaciones asociadas con el grupo tritilo se pueden evitar fácilmente al: (i) aislar un compuesto que contiene aldehido por la vía de la formación de un aducto soluble en agua del mismo, como es descrito ampliamente en lo anterior en la presente; o (ii) remplazar el grupo protector de tritilo por un grupo menos voluminoso, subsecuente a la introducción del segundo compuesto. Además, como es descrito en lo anterior en la presente, cuando "la oxidación del tercer compuesto comprende la formación de un diol, una vez que el diol es formado, el grupo protector de tritilo se puede remover y el triol resultante se puede aislar por medios de cristalización. Así, de acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, el proceso además comprende, subsecuentemente a la provisión del tercer compuesto purificado y/o antes de la reacción del tercer compuesto con un agente oxidante: reemplazar el grupo tritilo con un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetato, pivaloato, benzoato. El reemplazo del grupo protector de tritilo se efectúa típicamente al remover el grupo tritilo, a fin de obtener un grupo hidroxilo libre y la protección del grupo hidroxilo con el grupo protector deseado. La protección del grupo hidroxilo con un grupo acetato se realiza fácilmente al hacer reaccionar el tercer compuesto con por ejemplo, anhídrido acético. La protección del grupo hidroxilo con un grupo ' pivaloato se realiza fácilmente al hacer reaccionar el tercer compuesto con por ejemplo, cloruro de pivaloilo. La protección del grupo hidroxilo con un grupo benzoato se realiza fácilmente al hacer reaccionar el tercer compuesto con por ejemplo, cloruro de benzoilo. La purificación del cuarto compuesto, como es descrito en la presente, el cual tiene un grupo protector de acetato, pivaloato o benzoato se puede llevar a cabo mediante técnicas de extracción convencionales, de preferencia mientras utilizando gel de sílice durante el procedimiento de extracción. Como es demostrado en la sección de Ejemplos que sigue (ver, Ejemplo 2), se encontró que la preparación de un compuesto glicerólico que tiene un grupo que contiene una porción oxidada unida además por la vía de un enlace de éter, por la vía de la formación de un compuesto intermediario que contiene epóxido que tiene un grupo protector acetato, dio por resultado compuesto altamente purificado y alto rendimiento de la reacción. En casos donde el cuarto compuesto obtenido tiene un grupo protector, como es descrito en lo anterior en la presente, una vez que el cuarto compuesto es obtenido y purificado, el grupo protector se remueve. En casos donde la porción oxidada es un éster, el proceso es efectuado al proporcionar un compuesto que contiene ácido carboxílico y luego convertir el ácido carboxílico al éster. Esto se puede fácilmente llevar a cabo, utilizando los procedimientos bien conocidos en la técnica. Como es discutido en lo anterior en la presente, los compuestos que tienen una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica y además tienen una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica, de preferencia una porción que contiene fosfato, son conocidos como fosfolípidos oxidados y son altamente benéficos en tratar varias condiciones. Así, el proceso descrito en la presente opcionalmente y de preferencia además comprende la introducción de tal porción que contiene fósforo a la cadena principal glicerólica. Como se utiliza en la presente, la frase "porción que contiene fósforo" describe una porción, como es definido en la presente, la cual incluye uno o más átomos de fósforo. Ejemplos representativos incluyen, sin limitación, fosfatos, fosfonatos, fosfinas, óxidos de fosfina, fosfitos, pirofosfatos y los similares. Como se utiliza en la presente, el término "fosfonato" describe un grupo -P (=0) (OR' ) (OR") , donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo, cicloalquilo o arilo sustituido o no sustituido, como se definieron en la presente. El término "fosfinilo" describe un grupo -PR'R", con R' y R" como se definen en lo anterior en la presente. El término "óxido de fosfina" describe un grupo terminal -P(=0) (R' ) (R") o un grupo unido -P(=0) (R')~, como estas frases son definidas en lo anterior en la presente, con R' y R" como se definen en la presente. El término "pirofosfato" describe un grupo -0- P(=0) (OR' )-0-P(=0) (OR' ) (OR") (OR"' ) , con R' , R" como se definen en la presente, y R"' es definido como R' o R" . El término "fosfito" describe un grupo -0-PH(=0) (OR' ) , con R' como se define en la presente. El término "fosfato" describe un grupo -0-P(=0)2(OR'), con R' como se define en la presente. El término "tiofosfato" describe un grupo -0-P(=0) (=S) (OR' ) , con R' como se define en la presente. La introducción de una porción que contiene fósforo al compuesto glicerólico se puede realizar ya sea antes de hacer reaccionar el primer compuesto y el segundo compuesto, antes de aislar el tercer compuesto, antes de hacer reaccionar el tercer compuesto con el agente oxidante, antes de aislar el cuarto compuesto o subsecuentemente aislar el cuarto compuesto, y se puede realizar utilizando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. La introducción de una porción que contiene fósforo a un compuesto que tiene un compuesto glicerólico es por lo tanto realizado al: hacer reaccionar cualquiera del primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado descritos en lo anterior, con una porción que contiene fósforo, a fin de obtener un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica y que además tiene una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica. De acuerdo a una" modalidad preferida de la presente invención, la porción que contiene fósforo es una porción de fosfato la cual está unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de fosfodiéster. Así, la porción que contiene fósforo puede ser, por ejemplo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosforil cardiolipina, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamima y fosfoglicerol . De preferencia, la porción que contiene fósforo es unida a la posición sn-3 de la cadena principal glicerólica y así, la introducción de tal porción se realiza selectivamente, al proteger apropiadamente otros grupos hidroxilo libres que están presentes en el compuesto reactivo o al desproteger un grupo hidroxilo protector en la posición deseada. En los métodos actualmente conocidos para preparar fosfolípidos oxidados, la porción que contiene fósforo se introduce típicamente antes de la provisión de un compuesto que contiene una porción oxidada. Además, en casos donde la porción que contiene fósforo es fosforil colina, una , porción excesivamente utilizada y benéfica en estos compuestos, los métodos actualmente conocidos involucran las reacciones de N-alquilación, las cuales involucran reactivos peligrosos y ambientalmente desfavorables tales como, por ejemplo, trimetilamina . Los presentes inventores ahora han descubierto que (i) una porción que contiene fósforo se puede introducir fácilmente subsecuentemente a la provisión de un compuesto que contiene una porción oxidada; y (ii) al realizar la introducción de la porción que contiene fósforo se puede realizar eficientemente por la vía de un compuesto intermediario que contiene fósforo. Basado en lo anterior, los presentes inventores han diseñado y practicado exitosamente un proceso novedoso para introducir una porción que contiene fósforo a compuestos que tienen una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción oxidada unida además por la vía de un enlace de éter. Este proceso, combinado con- el proceso descrito en lo anterior para preparar el compuesto que contiene una porción oxidada, puede ser utilizado benéficamente para preparar los fosfolípidos oxidados terapéuticamente benéficos descritos en lo anterior. Así, de acuerdo a modalidades preferidas de la presente invención, la introducción de la porción que contiene fósforo se realiza subsecuentemente a la producción del tercer compuesto o subsecuentemente a la producción del cuarto compuesto, con este último que es preferido. Sin embargo, debe ser notado que el proceso de introducir la porción que contiene fósforo presentada en la presente también es aplicable en cualquier otra etapa. La introducción de una porción que contiene fósforo a un compuesto glicerólico es por lo tanto de preferencia efectuado, de acuerdo a las modalidades presentes, al hacer reaccionar un primer compuesto, un tercer compuesto, un tercer compuesto purificado, un cuarto compuesto o un cuarto compuesto purificado como se describieron en lo anterior, que tiene un grupo hidroxilo libre, con un compuesto que contiene fósforo reactivo, a fin de producir un compuesto que tiene un grupo que contiene fósforo reactivo; y convertir el grupo que contiene fósforo reactivo a la porción que contiene fósforo. El compuesto que contiene fósforo reactivo se selecciona tal que la reacción, un grupo que contiene fósforo reactivo unido a la cadena principal glicerólica es obtenido. El compuesto que contiene fósforo reactivo es por lo tanto seleccionado como que tiene un segundo grupo reactivo y un tercer grupo reactivo, por medio del cual el segundo grupo reactivo se selecciona capaz para ser de reaccionar con el grupo hidroxilo libre y el tercer grupo reactivo se selecciona para ser capaz de ser convertido a la porción que contiene fósforo.

Los grupos reactivos que son capaces de reaccionar con grupos hidroxilo libres incluyen, por ejemplo haluros, cloruros de sulfonilo, haluros de acilo y los similares. De preferencia el segundo grupo reactivo es haluro y más de preferencia es cloruro. Mientras que como es descrito en lo anterior en la presente, porciones que contienen fósforo preferibles son porciones de fosfato, la conversión del compuesto que contiene fósforo a la porción que contiene fósforo deseada típicamente involucra una formación de un enlace de fosfato-éster. Tal enlace se puede obtener, por ejemplo, al hacer reaccionar un derivado fosfórico tal como cloruro de fosforilo con una porción que contiene hidroxi. Así, de acuerdo a una modalidad preferida, el compuesto que contiene fósforo reactivo es oxicloruro de fósforo (POCI3) , tal que el tercero y el segundo grupo reactivo son ambos cloruros y el compuesto que tienen un. grupo reactivo que contiene fósforo tiene una cadena principal glicerólica y un residuo de cloruro de fosforilo unidos al mismo. La reacción del primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado con el oxicloruro de fósforo es típicamente llevado a cabo en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas e inorgánicas, con bases orgánicas que son preferidas. Así, la reacción se efectúa de preferencia en la presencia de una base tal como, por ejemplo, trialquilamina (por ejemplo, trietilamina) . Esta reacción además es de preferencia llevada a cabo en la presencia de un solvente, de preferencia un solvente polar tal como THF. El compuesto que contiene glicerólico que contiene cloruro de fosforilo obtenido por el proceso descrito en la presente se puede convertir fácilmente a cualquier porción que contiene fósforo deseado y es por lo tanto un compuesto intermediario altamente benéfico. Así, por ejemplo, éste se puede convertir a ácido fosfórico mediante una hidrólisis sencilla del mismo, como es ejemplificado en la sección de Ejemplos que sigue. Alternativamente, éste se puede hacer reaccionar con una porción que contiene hidroxi, y opcionalmente y también de preferencia con agua, para* de esta manera obtener otras porciones de fosfato. Las porciones preferidas de fosfato que son incorporadas en fosfolípidos oxidados terapéuticos (por ejemplo, fosforil colina, fosforil etanolamina) típicamente incluyen un grupo aminoalquilo, el cual además puede ser N-alquilado . La conversión del cloruro de fosforilo intermediario a tales porciones de fosfato así se puede realizar fácilmente por la reacción con un derivado del grupo aminoalquilo deseado, seleccionado capaz de reaccionar con el tercer grupo reactivo (que es un cloruro) . Así, por ejemplo, porciones de fosfato que contienen aminoalquilo se pueden obtener al hacer reaccionar el cloruro de fosforil intermediario con un aminoalcohol. Si es deseado, el aminoalcohol después puede ser además alquilado, a fin de producir una porción de aminoalquil fosfato N-alquilado, como en el caso de una porción de fosforil colina. Obtener tal porción de aminoalquil fosfato N-alquilado unida a la cadena principal glicerólica utilizando el proceso descrito en lo anterior es altamente benéfico puesto que evita la necesidad de utilizar materiales peligrosos tales como la trimetilamina típicamente utilizada para obtener estos compuestos. Como es discutido en lo anterior en la presente, la introducción de la porción que contiene fósforo se puede realizar ya sea antes de o subsecuentemente a la introducción de un residuo que contiene una porción oxidada al compuesto glicerólico. Como es demostrado en la sección de Ejemplos que sigue, una porción de fosforil colina se introdujo exitosamente en los compuestos glicerólicos que tienen ya sea un residuo que contiene una porción oxidada o un residuo que contiene una porción insaturada (ver, Ejemplos 4 y 5) . Así, el proceso de introducir una porción fosfato por la vía de un compuesto intermediario que contiene fósforo reactivo presentado en la presente se puede realizar ya sea con compuestos glicerólicos que tienen una porción oxidada o pre-oxidada unida además por la vía de un enlace de éter. En su búsqueda para mejorar métodos para preparar fosfolípidos oxidados, los presentes inventores además han diseñado y practicado un proceso adicional para preparar un compuesto glicerólico que tiene una porción oxidada unida además por la vía de un enlace de éter, que se efectúa por la introducción directa de un residuo que contiene una porción oxidada a un compuesto glicerólico. Por consiguiente, de acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, que se efectúa al: proporcionar un primer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre, como es descrito en lo anterior en la presente; proporcionar un quinto compuesto que tiene por lo menos una porción oxidada, como es descrita en lo anterior en la presente, y por lo menos un cuarto grupo reactivo; hacer reaccionar el primer compuesto y el quinto compuesto para de esta manera obtener una mezcla de reacción que contiene un sexto compuesto, es el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y aislar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unidas a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter. El proceso de acuerdo a este aspecto de la presente invención por lo tanto involucra la reacción del primer compuesto descrito en lo anterior en la presente con un compuesto que tiene un grupo reactivo que es capaz de reaccionar con un grupo hidroxilo libre del primer compuesto, referido en la presente como un cuarto grupo reactivo, y una porción oxidada. Tal compuesto es referido en la presente como el quinto compuesto. La porción oxidada en el quinto compuesto puede ser cualquiera de las porciones oxidadas descritas en lo anterior, es decir, un aldehido, un diol, un ácido carboxílico, un éster, un acetal y un cetal. Opcionalmente, la porción oxidada puede ser una porción semi-oxidada, es decir, es convertida fácilmente a una porción oxidada deseada sin reaccionar con un agente oxidante. Un ejemplo de tal porción semi-oxidada es nitrilo, el cual puede ser convertido fácilmente a un ácido carboxílico mediante una hidrólisis sencilla. El cuarto grupo reactivo en el quinto compuesto como es descrito en la presente para el primer grupo reactivo y es de preferencia un haluro y más de preferencia un bromuro . La reacción del primer compuesto y el quinto compuesto es efectuada de preferencia en la presencia de una base. Las bases inorgánicas relativamente fuertes tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de aluminio litio, amida de sodio, hidróxido de sodio y cualquier mezcla de los mismos son preferidas. Bajo tales condiciones de reacción, un quinto compuesto el cual tiene 4 o 5 átomos de carbono podría ser ciclizado durante la reacción, así afectando adversamente la eficiencia de la reacción. Así, de preferencia, el quinto compuesto de preferencia tiene menos de 4 o más que 5 átomos de carbono. Como es descrito en lo anterior en la presente, en casos donde el primer compuesto tiene más de un grupo hidroxilo unido al mismo, el grupo hidroxilo es opcionalmente y de preferencia protegido por un grupo protector, antes de hacer reaccionar el primer y el quinto compuesto.

Una vez que el sexto compuesto es obtenido, el grupo protector se puede remover y el compuesto es purificado utilizando los métodos de purificación convencionales. El proceso de acuerdo a este aspecto de la presente invención es altamente benéfico puesto que permite preparar el compuesto que contiene una porción oxidada descrito en una síntesis de una etapa. Utilizando este proceso, los fosfolípidos oxidados se pueden obtener fácilmente al introducir una porción que contiene fósforo, descrito en detalle en lo anterior en la presente, ya sea antes de o subsecuentemente a la reacción con el quinto compuesto. La introducción de la porción que contiene fósforo se realiza de preferencia utilizando el proceso presentado en lo anterior en la presente. En cualquiera de los procesos descritos en la presente, el primer compuesto puede incluir una cadena de alquileno unida al mismo. De preferencia, la cadena de alquileno está unida a la posición sn-1 del primer compuesto. La cadena de alquileno se puede unir al compuesto glicerólico mediante, por ejemplo, un enlace de éster o un enlace de éter. De preferencia la cadena de alquileno está unida por la vía de un enlace de éter, tal que el producto final es un compuesto glicerólico dieterificado. Así, en .cada uno de los procesos descritos en la presente, el primer compuesto es un glicerolípido, como es definido en la presente y de preferencia, un glicerolípido mono-eterificado en la cual la porción de lípido está unida a la posición sn-1 del glicerol. Tal primer compuesto por lo tanto tiene un grupo hidroxilo libre, el cual, como es descrito en lo anterior en la presente, es de preferencia protegido antes de cualquier reacción. Así, el primer compuesto puede ser, por ejemplo, un glicerol, un glicerolípido, un glicerolípido mono-eterificado, un glicerolípido di-eterificado, un fosfoglicerol, un fosfoglicérido, un fosfoglicerido mono-eterificado y una disolequitina. Como es discutido en detalle en lo anterior en la presente, la posición en la cual el residuo que contiene una porción oxidada está unido a la cadena principal glicerólica afecta la actividad de los compuestos . resultantes y así, como es discutido además en lo anterior en la presente, esto es de preferencia para realizar la reacción .selectivamente . De preferencia, en cualquiera de los procesos descritos en la presente el residuo que contiene una porción oxidada está unido a la posición sn-2 del compuesto. Así, al seleccionar apropiadamente y/o al proteger el primer compuesto se realiza la unión selectiva del residuo que contiene una porción oxidada. En una modalidad preferida de la presente invención, el primer compuesto por lo tanto tiene la siguiente fórmula general 1 Fórmula I en donde : i está ausente o se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH=CH y C=0; Ri se selecciona del grupo que consiste de H y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-1actosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol . La utilización de cualquiera de los procesos descritos en lo anterior en la presente, un compuesto que tiene la siguiente Fórmula general II así se puede obtener: Fórmula II en donde : i se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH=CH y C=0 y es de preferencia CH2; A2 es CH2; Ri es un alquilo que tiene 1-30 átomos de carbono; R2 es mientras que: X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 átomos de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, haluro, acetoxi y un grupo funcional aromático; y Z se selecciona del grupo que consiste de con R4 que es un alquilo o arilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol . Objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la presente invención llegarán a ser aparentes para un experto ordinario en la técnica en el examen de los siguientes ejemplos, los cuales no se proponen a ser limitativos. Adicionalmente, cada una de las varias modalidades y aspectos de la presente invención como se describieron en lo anterior en la presente y como se reclamaron en la sección de reivindicaciones enseguida encuentran soporte experimental en los siguientes ejemplos. EJEMPLOS La referencia ahora se hace a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores, ilustran la invención en una manera no limitativa. Rutas Sintéticas Generales : De acuerdo a las enseñanzas de la presente invención, varios conceptos sintéticos generales son utilizados para preparar fosfolípidos oxidados, como sigue: (i) Preparación de un compuesto glicerolípido que tiene por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido además por la vía de un enlace de éter, mediante la unión un residuo insaturado a un glicerolípido y la oxidación del enlace insaturado, mientras que se utiliza un reactivo de Girard y/o cristalización de un compuesto que contiene triol para aislar el producto oxidado, como es ejemplificado en el Ejemplo 1 y Esquemas I-V; (ii) Preparación de un compuesto glicerolípido que tiene por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido por la vía de un enlace de éter, mediante la unión de un residuo insaturado a un glicerolípido y oxidación del enlace insaturado por la vía de un epóxido intermediario, mientras que se utiliza un grupo protector acetoxi, como es ejemplificado en el Ejemplo 2 y Esquemas VI-X; (iii) Preparación de un compuesto glicerolípido que tiene por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido además por la vía de un enlace de éter por la introducción directa de un compuesto que contiene una porción oxidada, como es ejemplificado en el Ejemplo 3 y Esquema XI; y (iv) Introducción de una porción que contiene fósforo reactivo a un compuesto glicerolípido que tiene uno o dos residuos que contiene una porción oxidada (o pre-oxidada) unidos además por la vía de un enlace de éter utilizando un compuesto que contiene fósforo reactivo (por ejemplo, dicloruro de fósforo) para formar un compuesto intermediario reactivo, como es ejemplificado en los Ejemplos 4 y 5 y Esquemas XII-XIV. EJEMPLO 1 Preparación de rac-l-hexadecil~2- (éster metílico 5 r - pentanoico) -glicerol utilizando peryodato y un reactivo T de Girard En este ejemplo, una porción insaturada se introduce en una cadena principal glicerólica y después es oxidada por medios de ácido fórmico, peróxido de hidrógeno y peryodato. Luego así el producto oxidado formado se purifica por medio de un reactivo de Girard. Como un ejemplo representativo, la preparación de rac-l-hexadecil-2- (éster metílico 5' -pentanoico) -glicerol es descrito por la presente. Se preparó rac-l-hexadecil-2- (éster metílico 5'-pentanoico) -glicerol de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, como es descrito en los Esquemas I hasta V enseguida. Se preparó l-hexadecil-3-tritilglicerol como es descrito en la Patente Norteamericana No. 6,838,452. In breve, D-acetona glicerol (4 gramos) , polvo de hidróxido de potasio (aproximadamente 10 gramos) y bromuro de hexadecilo (9.3 gramos) en benceno (100 ml) se agitaron y se calentaron a reflujo durante 5 horas, mientras se remueve el agua formada por destilación azeotrópica (comparar W. J. Baumann y H. K. Mangold, J. Org. Chem. 29:3055, 1964 y F. Paltauf, Monatsh. 99:1277, 1968). El volumen del solvente se redujo gradualmente a aproximadamente 20 ml, y la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en éter (100 ml) . La solución resultante se lavó con agua (2 x 50 ml) , y el solvente se removió bajo presión reducida. Una mezcla 100 ml de 90:10:5 metanol : agua : ácido clorhídrico concentrado se adicionó al residuo y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. El producto se extrajo con éter (200 ml) y se lavó subsecuentemente con agua (50 ml) , hidróxido de sodio al 10% (20 ml) y nuevamente con agua (volúmenes de 20 ml) hasta neutro. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto (8.8 gramos) se cristalizó a partir de hexano para dar 7.4 gramos de 1-hexadecil-glicerol puro. 1-Hexadeciloxi-glicerol (7.9 gramos), trifenilclorometano (8.4 gramos) y piridina seca (40 ml) se calentaron a 100 °C durante 12 horas. Después del enfriamiento, se adicionaron 300 ml de éter y 150 ml de agua enfriada con hielo, y la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador. La fase orgánica se lavó subsecuentemente con 50 ml de agua fría, solución de carbonato de potasio al 1% (hasta básico) y 50 ml de agua, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se •evaporó, el residuo se disolvió en 150 ml de éter de petróleo caliente y la solución resultante se enfrió a 4°C durante la noche. Después la filtración del producto precipitado, el filtrado se evaporó y el residuo se recristalizó de 20 ml de acetato de etilo a -30 °C, produciendo 8.2 gramos de 1-hexadecil-3-tritilglicerol, punto de fusión 49°C. Como es representado en el Esquema I, 1-hexadecil-3-tritilglicerol (14.78 gramos, 0.0265 mol), 6-bromo-l-hexeno (4.85 gramos) y polvo de hidróxido de potasio (aproximadamente 10 gramos) en hexano (200 ml) se agitaron y se calentaron a reflujo durante 6 horas, mientras que remov r el agua formada mediante destilación azeotrópica. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (3 x 100 ml) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (50 ml) y se purificó mediante filtración sobre gel de sílice 60 (12.5 gramos) . El cloroformo se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter de petróleo (100 ml) . La solución se conservó a 4°C durante toda la noche, durante lo cual la precipitación de sub-productos ocurrió. La filtración y remoción del solvente bajo presión reducida dio 12.15 gramos (0.0190 mol) de l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-tritilglicerol (rendimiento del 72%) . Esquema I KOH/C6H12 l-Hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-tritilglicerol (19.80 g) se disolvió en ácido fórmico (100 ml) . La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió en un baño con hielo. Se adicionó peróxido de hidrógeno al 33% (25 ml) gota a gota a la solución enfriada con hielo durante 50 minutos. El color de la mezcla de reacción casi se cargó inmediatamente de amarillo a blanco. Después la adición completa se agitó en un baño con hielo, se continúo durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción después se vació sobre hielo (150 gramos) y se extrajo con éter (3 x 100 ml) . La solución etérea anaranjada se lavó con agua (100 ml) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (150 ml) , se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo luego se disolvió en hexano caliente (250 ml) . La precipitación del compuesto blanco se obtuvo inmediatamente. La solución se mantuvo a 4°C durante la noche. La filtración del precipitado (0.53 gramos), seguido por la remoción del solvente bajo presión reducida dio 20.03 gramos de residuo aceitoso amarillo. Este residuo se disolvió en iso-propanol (200 ml) y se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio (17 gramos en 50 ml de agua) . La solución resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas y luego se enfrió y se vació sobre hielo (150 gramos). Luego la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) , la fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y una solución acuosa saturada de fosfato hidrógeno de sodio y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida 10.77 gramos de producto crudo se obtuvieron. El producto crudo luego se disolvió en metanol al 80% (100 ml) y la solución se conservó a 4°C durante la noche. La filtración del precipitado y remoción de la mayoría del solvente bajo presión reducida. La extracción con diclorometano (3 x 100 ml) , secado sobre Na2S04 anhidro y la remoción del solvente bajo presión reducida. La recristalización de hexano (250 ml) dio 7.44 gramos de 1-hexadecil-2- (5' , 6' dihidroxi-hexanil) -glicerol puro. Esquema II Como es representado en el Esquema III, 1-hexadecil-2- (5' , 6' -dihidroxi-hexanil) -glicerol (7.84 gramos) se disolvió en isopropanol (50 ml) y agua (12 ml) . Se adicionó NaI04 (9 gramos) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó agua (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida produciendo 5.56 gramos. El producto crudo se disolvió en etanol (60 ml) y ácido acético ¡1 glacial (2.3 grams) . Se adicionó el reactivo T de Girard (5.6 grams) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo, se adicionó una solución alcalina (2.3 gramos en 45 ml de agua) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 25 ml) . La fase etérea se lavó con agua y el agua se combinó con la fase alcalina. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado (4.4 ml) y se extrajo con éter (3 x 25 ml) . Lavado con agua, bicarbonato de sodio acuoso, saturado (3 x 25 ml) , agua (2 x ml) , secado sobre Na2S04 anhidro y la remoción del solvente bajo presión reducida dio 1.95 gramos (0.0049 mol) de 1-hexadecil-2- (5' -oxo-pentanil) -glicerol (rendimiento del 26.9%) . Esquema III Como es representado en el Esquema IV, se disolvió l-hexadecil-2- (5' -oxopentil) -glicerol (4.80 gramos) en trietilamina seca (57 ml) . Se adicionó anhídrido acético (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo (100 gramos) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) . La fase orgánica se lavó subsecuentemente con agua (100 ml) , se diluyó ácido clorhídrico (100 ml) , agua (100 ml) , bicarbonato de sodio acuoso, saturado (100 ml) y nuevamente con agua (100 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 4.54 gramos de l-hexadecil-2- (5' -oxopentil) -3-acetato de glicerol (rendimiento del 86%) . Se disolvió l-hexadecil-2- (5' -oxopentil) -3-acetato de glicerol (3.94 gramos) en t-butanol (75 ml) . Se adicionaron clorito de sodio (6.85 gramos) y dihidrato dihidrógeno fosfato de sodio (15.50 gramos) en agua (75 ml) . La solución acuosa se adicionó a la solución alcohólica y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se transfirió a un embudo separador y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (80 ml) y NaOH acuoso al 10% (20 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución metanólica se extrajo con una mezcla de tolueno y hexano (1:1) (2 x 50 ml) , se enfriaron en un baño con hielo y HCl concentrado, se adicionó lentamente para alcanzar el pH 5-6. La solución luego se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) , se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 2.07 gramos de un producto crudo. La recristalización a partir de hexano (20 ml) dio 1.30 gramos . de l-hexadecil-2- (5' -carboxi) butil-glicerol puro (rendimiento del 35%). Esquema IV Como es representado en el Esquema V, se adicionaron al residuo metanol (100 ml) y NaOH acuoso al 10% (20 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se extrajo con mezcla de éter de petróleo/tolueno (1:1, v/v) y la fase metabólica se acidificó a pH=0 con HCl concentrado y luego se extrajo con cloroformo (3 x5 0 ml) . La fase de cloroformo combinado se lavó con agua (2 x 0 ml) , se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida produciendo 0.77 gramos (0.00179 mol) de rac-l-hexadecil-2- (éster metílico 5'-pentanoico) -glicerol (rendimiento del 96.7%). Esquema V EJEMPLO 2 Preparación de rac-l-hexadecil-2- ( éster metílico 5 ' - pentanoico) -glicerol utilizando peryodato y un grupo protector de acetato En este ejemplo, una porción insaturada se introduce en una cadena principal glicerólica y es después oxidizada a un éster por la vía de un epóxido por medios de anhídrido acético, ácido 4-clorobenzoperoxoico, peryodato y metanol HC104. El aislamiento eficiente del producto intermediario se realiza al llevar a cabo las reacciones mientras que se utiliza un grupo protector de acetato. Como un ejemplo representativo, la preparación de rac-l-hexadecil-2- (éster metílico 5' -pentanoico) -glicerol es descrita por la presente. Se preparó rac-l-hexadecil-2- (éster metílico 5'-pentanoico) -glicerol de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, como es descrito en los Esquemas VI hasta X enseguida. Como es representado en el Esquema VI enseguida, 1-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-tritilglicerol, preparado como es descrito en el Ejemplo 1 en lo anterior (4.90 gramos) se disolvió en una mezcla de metanol (30 ml) y se concentró ácido clorhídrico (3 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació sobre hielo (100 gramos) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) , bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) y nuevamente con agua (100 ml) . Después la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el solvente se removió para proporcionar 3.75 gramos de un residuo. El residuo se disolvió en n-hexano y se conservó a 4°C durante la noche. La filtración del precipitado y remoción del solvente dio 3.17 gramos, los cuales se disolvieron en cloroformo (200 ml) y se adicionaron a gel de sílice (45 gramos). Esta solución se filtró y el gel de sílice se extrajo nuevamente con mezcla de cloroformo : metanol (200 ml, 9:1) y cloroformo: etanol (200 ml, 1:1). Los dos últimos extractos se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 2.56 gramos de l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -glicerol (rendimiento del 84%; Esquema VI MeOH / H+ Como es representado en el Esquema VII enseguida, se adicionaron piridina seca (5 ml) y anhídrido acético (3 ml) a la solución resultante de l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -glicerol y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo (25 gramos) y se extrajo con hexano (3 x 25 ml) . El extracto se lavó sucesivamente con agua (25 ml) , ácido sulfúrico diluido, acuoso (25 ml) , agua (25 ml) , bicarbonato de sodio acuoso (25 ml) y agua. Después secado sobre Na2S04 anhidro, la filtración y remoción del solvente 2.60 gramos se obtuvieron. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se adicionó ácido 3-cloroperbenzoico (3.84 gramos) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se redujo a aproximadamente 20 ml bajo presión reducida y se adicionó n-hexano (100 ml) . Después de filtrar el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en n-hexano (100 ml) , se adicionó solución alcalina (NaOH 0.4 gramos en 50 ml de agua) y las fases se separaron. El lavado de la fase orgánica sucesivamente con agua (25 ml) , bicarbonato de sodio acuoso (25 ml) , agua (25 ml) , el secado sobre Na2S04 anhidro, la filtración y la remoción del solvente proporcionó 2.40 gramos de l-hexadecil-2- (5' , 6' -epoxihexanil) -3-acetato de glicerol (rendimiento del 82%). Esquema VII Como es representado en el Esquema VIII enseguida, l-hexadecil-2- (5' , 6' -epoxihexanil) -3-acetato de glicerol se disolvió en acetona (50 ml) . Se adicionó HC104 al 7% (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se adicionó agua (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . El lavado de la fase orgánica sucesivamente con agua (25 ml) , bicarbonato de sodio acuoso (25 ml) , agua (25 ml) , el secado sobre Na2S04 anhidro, la filtración y la remoción del solvente dio 2.29 gramos de residuo aceitoso. El residuo se disolvió en cloroformo (200 ml) y se adicionó a gel de sílice (30 gramos) . Esta solución se filtró y el gel de sílice se extrajo nuevamente con mezcla de cloroformo:metanol (200 ml, 8:2). Después en el segundo extracto el solvente se removió bajo presión reducida 1.45 gramos de l-hexadecil-2- (5' , 6' -dihidroxihexanil) -3-acetato de glicerol se obtuvieron. Esquema VIII Como es representado en el Esquema IX enseguida, 1-hexadecil-2- (5' , 6' -dihidroxihexanyl) -3-acetato de glicerol se disolvió en isopropanol (50 ml) . Se adicionó una solución acuosa de peryodato de sodio (1.45 gramos en 50 ml de agua) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida produciendo 0.96 gramos. El residuo se disolvió en t-butanol (50 ml) y solución acuosa (50 ml) de clorito de sodio (1.66 gramos) y se adicionó dihidrato dihidrógeno fosfato de sodio (3.76 gramos). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en mezcla de cloroformo : hexano (200 ml, 1:1) y se adicionó a gel de sílice (15 gramos) . La solución se filtró y el gel de sílice se extrajo nuevamente con cloroformo (200 ml) y cloroformo:metanol (200 ml, 9:1). El solvente del último extracto se removió bajo presión reducida para dar 0.92 gramos de l-hexadecil-2- (5-carboxibutil) -3-acetato de glicerol.

Esquema IX Como es representado en el Esquema X enseguida, 1-hexadecil-2- (5' -carboxibutil) -3-acetato de glicerol se disolvió en 50 ml de una mezcla 8:2 de metanol y NaOH acuoso al 10% y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con mezcla de tolueno: éter de petróleo (2 x 25 ml, 1:1) . La fase metanólica se acidificó con HCl concentrado hasta alcanzar el pH de aproximadamente 0, y luego se extrajo con cloroformo (2 x 25 ml) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (10 ml) . Se adicionó HCl concentrado (2 gotas) y la solución es agitada a temperatura ambiente durante la noche seguido por la extracción con cloroformo (2 x 25 ml) , sucesivamente el lavado de la fase orgánica con agua (25 ml) , seguido por el lavado con bicarbonato de sodio acuoso (25 ml) , agua (25 ml) , seguido por el secado sobre Na2S0 anhidro, la filtración y la remoción del solvente para proporcionar 0.86 gramos de rac-l-hexadecil-2- ( éster metílico 5' -pentanoico) -glicerol puro . Esquema X EJEMPLO 3 Preparación de rac-l-hexadecil-2- (éster etílico 5' - pentanoico) -glicerol con introducción directa de una porción oxidada Es preparado rac-l-hexadecil-2- (éster etílico 5'-pentanoico) -glicerol de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, como es descrito en el Esquema XI enseguida.

Esquema XI l-Hexadecil-3-tritilglicerol es preparado como es descrito, por ejemplo, en el Ejemplo 1 en lo anterior o como es descrito en la Patente Norteamericana No. 6,838,425. A un matraz de tres cuellos equipado con un agitador magnético, 1.0 gramos (1.8 mmol) se adicionaron 1-hexadecil-3-tritilglicerol, 0.78 gramos (3.6 mmol) éster etílico de ácido 5-bromovalérico y 75 ml de dimetilformamida (DMF). A la solución agitada, NaH 0.20 gramos (5 mmol) (dispersión en aceite mineral al 60%) disuelto en 25 ml de dimetilformamida se adicionaron gota a gota sobre 15 minutos y la agitación se continúo durante 1 hora adicional hasta que la reacción se completo. Se adicionó agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 50 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se- purificó sobre la cromatografía en columna sobre gel de sílice. La desprotección del grupo tritilo como es descrito en lo anterior en la presente dio el producto final. EJEMPLO 4 Introducción de una porción que contiene fósforo al compuesto glicerolípido De acuerdo a las técnicas de la presente invención, una porción que contiene fósforo es introducida en un compuesto glicerolípido que tiene uno o dos residuos que contienen una porción oxidada (o pre-oxidada) unida además por la vía de un enlace de éter. La introducción de la porción que contiene fósforo reactivo se realiza utilizando un compuesto que contiene fósforo tal como, por ejemplo, oxicloruro de fósforo) . Opcionalmente, subsecuentemente a la introducción de la porción que contiene fósforo reactivo, la porción que contiene fósforo reactivo se convierte a una porción fosfato. Preparación de rac-l-hexadecil-1- (5 ' -hexenil) -3-dicloro fos ato : Como un ejemplo representativo, se preparó rac-1-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-diclorofosfato de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, como es descrito en el esquema XII enseguida. Esquema VII Así, se colocan 0.24 ml (0.39 gramos, 2.53 mmol) P0C13 y 10 ml de tetrahidrofurano (THF) en un matraz de tres cuellos enfriado con hielo equipado con un agitador magnético. Se adicionó a la solución agitada gota a gota, durante 25 minutos, una mezcla de 0.87 gramos (2.2 mmol) rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -glicerol, 0.34 ml (0.25 gramos, 2.44 mmol) trietilamina y 50 ml de tetrahidrofurano (THF) y se continúa agitando durante 10 minutos adicionales en un baño con hielo y además continúa durante 45 minutos a 23 °C. El rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-diclorofosfato se puede hidrolizar, para de esta manera producir el ácido fosfatídico correspondiente, como sigue: Se adiciona un gramo de hielo a la mezcla de reacción y se continúa agitando durante 30 minutos. Luego se adiciona agua (50 ml) y el producto se extrae con mezcla de cloroformo: MeOH (2:1, v/v, 3 x 25 ml) . La fase orgánica se lava con agua y el solvente se remueve bajo presión reducida. Alternativamente, el rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-diclorofosfato se puede hacer reaccionar con varios derivados alquilamina, para de esta manera producir un fosfoglicérido, como es ejemplificado enseguida. Preparación de rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfoetanolamina a partir de rac-l-hexadecil-2- (5 '' ' -hexenil) -3-diclorofosfato : Se preparó rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfoetanolamina de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, como es descrito en el esquema XIII. Esquema XIII Una solución de rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-diclorofosfato en THF preparado como es descrito inmediatamente en lo anterior en la presente en el Ejemplo 2 se enfrió en un baño con hielo. A la solución se adicionó gota a gota sobre un período de 10 minutos a una mezcla de 0.16 ml (0.16 gramos, 2.7 mmol) etanolamina, 0.34 ml (0.25 gramos, 2.4 mmol) trietilamina y THF 50 ml . Después todo se adicionó a la solución, la solución resultante se agitó durante 20 minutos adicionales y luego se removió del baño con hielo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró utilizando papel filtro (Whatman #2) . El residuo permaneció sobre el papel fitro se secó bajo presión reducida para producir 1.2 gramos de un resudo blanquecino. El residuo blanquecino de 1.2 gramos se disolvió en una mezcla de ácido acético glacial 24 ml y agua 10 ml, se mantuvo a 70 °C durante 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto se extrajo de la solución de ácido acético al lavarlo dos veces con 50 ml de una solución de extracción de cloroformo: metanol 2:1. Los solventes de la solución de extracción se evaporaron dejando 0.94 gramos (1.7 mmol) rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfoetanolamina, un rendimiento de 85% relativo al rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -glicerol . Preparación de rac-l-hexadecíl-2- (5 r -hexenil) -3-fosfocolina a partir de rac-l-hexadecil-2- (5r -hexenil) -3-fos oetanolamina : Se preparó rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfocolina de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, como es descrito en el esquema XIV enseguida. Esquema XIV A un matraz de tres cuellos equipado con un agitador magnético 0.50 gramos (0.99 mmol) se adicionan rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfoetanolamina, isopropanol 50 ml y CH2C12 18 ml . Mientras que se .agita, se adicionó una mezcla de K2C03 5 gramos y agua 10 ml y la temperatura de la solución se mantuvo a entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 40 °C mientras que se adicionó una mezcla de 1.0 ml (1.3 gramos, 11 mmol) dimetiisulfato e isopropanol 10 ml gota a gota sobre un período de 45 minutos. Después toda la solución se adicionó, la solución se agitó durante 90 minutos adicionales. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto resultante se extrajo de la solución por tres veces lavando con 50 ml de una solución de cloroformo :metanol 2:1. Los solventes de la solución se evaporaron dejando 0.50 gramos (0.82 mmol) rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfocolina, un rendimiento de 92% relativo para rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfoetanolamina. La pureza se confirmó con cromatografía de capa delgada sobre alúmina utilizando un solvente de elusión de cloroformo : metanol : agua (70:26:4). Se confirmó la identidad de la rac-l-hexadecil-2- (5' -hexenil) -3-fosfocolina utilizando 13C-NMR. EJEMPLO 5 Preparación de l-hexadecil-2- (5 ' ' -carboximetil) butil- 3- fos f 'ocolina : Una solución de l-hexadecil-2- (5' -carboximetil) butil-glicerol (0.86 gramos), 0.34 gramos (2.6 mmol) de trietilamina y 50 ml de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota, durante 25 minutos a una solución enfriada con hielo de 0.24 ml (0.39 gramos, 2.6 mmol) P0C13 y tetrahidrofurano 10 ml (THF) . La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos adicionales en un baño con hielo y durante 45 minutos a temperatura ambiente (23 °C) . La mezcla de reacción luego se enfrió en un baño con hielo y se adicionó una solución de etanolamina (0.16 ml) y trietilamina (0.64 ml) en THF (50 ml) gota a gota además bajo agitación vigorosa. La agitación se continúo durante 10 minutos adicionales en un baño con hielo y además continuar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de ácido acético (24 ml) y agua (10 ml) y la solución se calentó a 70 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con cloroformo (2 x 25 ml) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de iso-propanol (50 ml) y diclorometano (18 ml) . Se adicionó además carbonato de potasio (5.0 gramos) en agua (10 ml) y la mezcla resultante se calentó a 35-40°C. Una solución de dimetiisulfato (1 ml) luego se adicionó en iso-propanol 10 ml gota a gota durante 45 minutos. Después de 90 minutos adicionales la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 1.10 gramos de l-hexadecil-2- (5' -carboximetil) butil-3-fosfocolina (rendimiento del 92%). Preparación de l-hexadecil-2- (5 ' -carboxi) util-3-f osf ocolina : Se adicionó l-Hexadecil-2- (5' -carboximetil) butil-3-fosfocolina en metanol (25 ml) . Hidróxido de sodio (1.0 gramos) disuelto en metanol al 90% (20 ml) se adicionó a la solución metanólica y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El pH de la reacción se ajustó a 4 al adicionar dihidrógeno fosfato de sodio. Se adicionó agua (50 ml) y cloroformo (50 ml) , la fase orgánica se recolectó y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. l-Hexadecil-2- (5' -carboxi) butil-3-fosfocolina (0.71 gramos) se obtuvieron (rendimiento del 66%) . Se aprecia que ciertas características de la invención, que son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. A la inversa, varias características de la invención, que son, por brevedad, descritas en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Aunque la invención se ha descrito en conjunción con modalidades específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones- y variaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, se propone abarcar todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente en su totalidad por referencia en la especificación, al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente se indicara específicamente e individualmente para ser incorporadas en la presente por referencia. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no serán consideradas como una admisión de que tal referencia está disponible como la técnica previa para la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el método caracterizado porque comprende: proporcionar un primer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre; proporcionar un segundo compuesto que tiene por lo menos un enlace insaturado y por lo menos un grupo reactivo capaz de formar un enlace de éter con el grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el primer compuesto y el segundo compuesto para de esta manera obtener un tercer compuesto, el tercer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene un enlace insaturado que es unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; aislar el tercer compuesto, para de esta manera obtener un tercer compuesto purificado; hacer reaccionar el tercer compuesto purificado con un agente oxidante, para de esta manera obtener un cuarto compuesto, el cuarto compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y aislar el cuarto compuesto para de esta manera obtener un cuarto compuesto purificado, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el método que está libre de la cromatografía en columna .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aislamiento del tercer compuesto comprende : recolectar el tercer compuesto; proporcionar una . solución del tercer compuesto en un solvente, el solvente que se selecciona tal que el tercer compuesto es soluble en el mismo por medio del cual las impurezas formadas durante la reacción son insolubles en el mismo, para de esta manera proporcionar una mezcla que incluye la solución del tercer compuesto en el solvente y las impurezas insolubles; remover las impurezas insolubles; y remover el solvente, para de esta manera obtener el tercer compuesto purificado.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente oxidante se selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, peróxido de hidrógeno, un peryodato, un perclorato, un bismutato, un permanganato, un clorito, ozono, óxido de plata, • tetraóxido de osmio y cualquier combinación de los mismos.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción oxidada se selecciona del grupo que consiste de un ácido carboxílico, un éster, un aldehido, un acetal, un cetal y un diol.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la porción oxidada es aldehido y la reacción del tercer compuesto purificado con el agente oxidante comprende: convertir el tercer compuesto purificado a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene diol unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y oxidar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene diol unido a la cadena principal glicerólica, para de esta manera obtener el cuarto compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la oxidación se efectúa al hacer reaccionar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene diol unido a la cadena principal glicerólica con un segundo agente oxidante seleccionado del grupo que consiste de un peryodato, un bismutato, un permanganato y un clorito.
7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el aislamiento del cuarto compuesto comprende : recolectar el cuarto compuesto; proporcionar un aducto soluble en agua del cuarto compuesto; someter el aducto soluble en agua a un sistema bifásico, para de esta manera proporcionar un fase acuosa que contiene el aducto y una fase orgánica que contiene impurezas insolubles en agua formadas durante la reacción con el agente oxidante; recolectar la fase acuosa; descomponer el aducto; y recolectar el cuarto compuesto, de esta manera obtener el cuarto compuesto purificado.
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la provisión del aducto soluble en agua comprende : hacer reaccionar el cuarto compuesto con un reactivo de Girard.
9. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la porción oxidada es un ácido carboxílico y la reacción del tercer compuesto purificado con el agente oxidante comprende: convertir el tercer compuesto purificado a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y oxidar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene aldehido unido a la cadena principal glicerólica, para de esta manera obtener un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene ácido carboxílico unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter.
10. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la porción oxidada es un ácido carboxílico y la reacción del tercer compuesto purificado con el agente oxidante comprende: convertir el tercer compuesto purificado a un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene epóxido unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y oxidar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene epóxido unido a la cadena principal glicerólica, para de esta manera obtener un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene ácido carboxílico unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer compuesto tiene por lo menos dos grupos hidroxilo libres, el método que además comprende, antes de la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto: proteger por lo menos uno de los por lo menos dos grupos con un grupo protector.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el grupo protector es tritilo.
13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el primer compuesto tiene por lo menos dos grupos hidroxilo libres, el método que además comprende, antes de la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto: proteger por lo menos uno de los por lo menos dos grupos con un grupo protector.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el grupo protector es tritilo.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende, antes de la reacción del tercer compuesto y el agente oxidante: reemplazar el tritilo con un grupo protector seleccionado del grupo que consiste de acetato, pivaloato o benzoato.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica además comprende una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica, el método además comprende, antes de la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto, antes del aislamiento del tercer compuesto, antes de la reacción del tercer compuesto con el agente oxidante, antes del aislamiento del cuarto compuesto o subsecuentemente al aislamiento del cuarto compuesto: hacer reaccionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado con una porción que contiene fósforo, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica y que tiene además una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado .porque la por lo menos una porción que contiene fósforo es una porción de fosfato que es unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de fosfodiéster.
18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la porción que contiene fósforo es unida a la posición sn-3 de la cadena principal glicerólica del compuesto.
19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la reacción del primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado con la porción que contiene fósforo comprende: proporcionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado que tiene un grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado con un compuesto que contiene fósforo reactivo que tiene un segundo grupo reactivo y un tercer grupo reactivo, el segundo grupo reactivo que es capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre y un segundo grupo reactivo, para de esta manera proporcionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado que tiene un grupo que contiene fósforo reactivo unido a la cadena principal glicerólica; y convertir el grupo que contiene fósforo reactivo a la porción que contiene fósforo.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto que contiene fósforo reactivo es oxicloruro de fósforo (P0C13) .
21. Un método para preparar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el método caracterizado porque comprende: proporcionar un primer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre; proporcionar un quinto compuesto que tiene por lo menos una porción oxidada y por lo menos un cuarto grupo reactivo; hacer reaccionar el primer compuesto y el quinto compuesto para de esta manera obtener una mezcla de reacción que contiene un sexto compuesto, el sexto compuesto que es el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; y aislar el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la reacción del primer compuesto y el quinto compuesto se efectúa en la presencia de una base.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de hidruro de sodio, hidruro de aluminio litio, amida de sodio, hidróxido de sodio y cualquier mezcla de los mismos.
24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la porción oxidada se selecciona del grupo que consiste de un ácido carboxílico, una éster, un haluro de acilo, un aldehido, un acetal, un cetal y un diol.
25. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el quinto compuesto tiene por lo menos dos grupos hidroxilo libres, el método que además comprende, antes de la reacción del primer compuesto y el quinto compuesto: proteger por lo menos uno de los por lo menos dos grupos con un grupo protector.
26. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica además comprende una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica, el método además comprende, antes de o subsecuentemente a la reacción del primer compuesto y el quinto compuesto, o subsecuentemente al aislamiento del sexto compuesto: hacer reaccionar el primer compuesto o el sexto compuesto con una porción que contiene fósforo, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica y que tiene además una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la por lo menos una porción que contiene fósforo es una porción de fosfato que está unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de fosfodiéster.
28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la porción que contiene fósforo está unida a la posición sn-3 de la cadena principal glicerólica del compuesto.
29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la reacción „ del primer compuesto o el sexto compuesto con la porción que contiene fósforo comprende : proporcionar el primer compuesto o el sexto compuesto que tiene un grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el primer compuesto o el sexto compuesto con un compuesto que contiene fósforo reactivo que tiene un segundo grupo reactivo capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre y un tercer grupo reactivo, para de esta manera proporcionar el primer compuesto o el sexto compuesto que tiene un grupo que contiene fósforo reactivo unido al mismo; y convertir el grupo que contiene fósforo reactivo a la porción que contiene fósforo.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto que contiene fósforo reactivo es oxicloruro de fósforo (P0C13) .
31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 21, caracterizado porque el primer compuesto tiene la fórmula general I: Fórmula I en donde : i está ausente o se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH=CH y C=0; Ri se selecciona del grupo que consiste de H y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , *fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol .
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto que tiene un compuesto glicerólico y por lo menos una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter tiene la Fórmula general II: Fórmul 13 en donde : i se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH=CH y C=0; A2 es CH2; Ri es un alquilo que tiene 1-30 átomos de carbono; R2 es mientras que: X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 átomos de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, haluro, acetoxi y un grupo funcional aromático; y Z se selecciona del grupo que consiste de: con R4 que es un alquilo o arilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N-[metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol .
33. Un método para introducir una porción de fosfato en un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y que tiene un residuo que contiene una porción oxidada o una porción pre-oxidada unido además por la vía de un enlace de éter, el método caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción oxidada o una porción pre-oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter y por lo menos un grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar un compuesto que contiene fósforo que tiene un segundo grupo reactivo y un tercer grupo reactivo, el segundo grupo reactivo que es capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre, para de esta manera proporcionar un compuesto que tiene un residuo que contiene una porción oxidada o una porción pre-oxidada y un grupo que contiene fósforo reactivo; y convertir el grupo que contiene fósforo reactivo a la porción de fosfato, para de esta manera introducir la porción de fosfato en el compuesto.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la porción oxidada se selecciona del grupo que consiste de ácido carboxílíco, éster, haluro de acilo, aldehido, acetal, diol y cetal.
35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la porción pre-oxidada es una porción insaturada.
36. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto que contiene fósforo es P0C13.
37. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto que tiene la cadena principal glicerólica tiene un residuo que contiene una porción pre-oxidada unido al mismo por la vía de un enlace de éter.
38. Un método para preparar un compuesto que tiene un compuesto glicerólico y por lo menos una porción oxidada unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el compuesto tiene la Fórmula II: Fórmula II en donde : i se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH=CH y C=0; A2 es CH2 ; Ri es un alquilo que tiene 1-30 átomos de carbono; mientras que: X es una cadena de alquilo que tiene 1-24 átomos de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, haluro, acetoxi y un grupo funcional aromático; y 19 Z se selecciona del grupo que consiste de: con R4 que es un alquilo o arilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dinitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol, el método caracterizado porque comprende: proporcionar un primer compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un grupo hidroxilo libre, el primer compuesto que tiene la Fórmula general I : Fórmula I; proporcionar un segundo compuesto que tiene por lo menos un enlace insaturado y por lo menos un grupo reactivo capaz de formar un enlace de éter con el grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el primer compuesto y el segundo compuesto para de esta manera obtener un tercer compuesto, el tercer compuesto que tiene la cadena principal glicerólica y un residuo que contiene un enlace insaturado que es unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter; aislar el tercer compuesto, para de esta manera obtener un tercer compuesto purificado; hacer reaccionar el tercer compuesto purificado con un agente oxidante, para de esta manera obtener un cuarto compuesto, el cuarto compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter en la posición sn-2 ; y aislar el cuarto compuesto para de esta manera obtener un cuarto compuesto purificado, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de éter, el método que está libre de la cromatografía en columna .
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el aislamiento del tercer compuesto comprende : recolectar el tercer compuesto; proporcionar una solución del tercer compuesto en un solvente, el solvente se selecciona tal que el tercer compuesto es soluble en el mismo, por medio del cual las impurezas formadas durante la reacción son insolubles en el mismo, para de esta manera proporcionar una mezcla que incluye la solución del tercer compuesto en el solvente y las impurezas insolubles; remover las impurezas insolubles; y remover el solvente, para de esta manera obtener el tercer compuesto purificado.
40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la porción oxidada se selecciona del grupo que consiste de un ácido carboxílico y un éster.
41. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el agente oxidante comprende una mezcla de un peryodato y un permanganato.
42. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R3 es hidrógeno, el método que además comprende antes de la reacción del primer compuesto y el segundo compuesto: proteger un grupo hidroxilo libre en la posición sn-3 de la cadena principal glicerólica con un grupo protector.
43. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica además comprende una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glícerólica, tal que R3 se selecciona del grupo que consiste de ácido fosfórico, fosforil colina, fosforil etanolamina, fosforil serina, fosfatidil colína, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil cardiolipin, fosfatidil inositol, fosforil cardiolipin, fosforil inositol, etilfosfocolina, fosforilmetanol, fosforiletanol, fosforilpropanol, fosforilbutanol, fosforiletanolamina-N-lactosa, fosfoetanolamina-N- [metoxi (propilenglicol) ] , fosfoinositol-4-fosfato, fosfoinositol-4, 5-bifosfonato, pirofosfato, fosfoetanolamina-dietilentriamina-pentaacetato, dínitrofenil-fosfoetanolamina, fosfoglicerol, el método que además comprende, subsecuentemente al aislamiento del cuarto compuesto: hacer reaccionar el cuarto compuesto purificado con una porción que contiene fósforo, para de esta manera obtener el compuesto que tiene una cadena principal glicerólica y por lo menos un residuo que contiene una porción oxidada unido a la cadena principal glicerólica y además que tiene una porción que contiene fósforo unida a la cadena principal glicerólica.
44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la por lo menos una porción que contiene fósforo es una porción de fosfato que es unida a la cadena principal glicerólica por la vía de un enlace de fosfodiéster.
45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la reacción del cuarto compuesto purificado con la porción que contiene fósforo comprende: proporcionar el cuarto compuesto purificado que tiene un grupo hidroxilo libre; hacer reaccionar el cuarto compuesto purificado con un compuesto que contiene fósforo reactivo que tiene un segundo grupo reactivo y un tercer grupo reactivo, el segundo grupo reactivo que es capaz de reaccionar con el grupo hidroxilo libre y un segundo grupo reactivo, para de esta manera proporcionar el primer compuesto, el tercer compuesto, el tercer compuesto purificado, el cuarto compuesto o el cuarto compuesto purificado que tiene un grupo que contiene fósforo reactivo unido a la cadena principal glicerólica; convertir el grupo que contiene fósforo reactivo a la porción que contiene fósforo.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el compuesto que contiene fósforo reactivo es oxicloruro de fósforo (P0C13) .