JP4755992B2 - 有効医薬成分の寒冷顆粒化及び貯蔵の方法 - Google Patents
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Description
本発明は、有効医薬成分のバッチの製造方法に関する。本発明は、アレルゲン物質の液体組成物の寒冷顆粒(cryogranules)を含む密閉された容器、及びアレルゲン物質の寒冷顆粒にも関する。
広い範囲の有効医薬成分、特にタンパク質ベースの構成成分の製造及びその後の製剤化は、一般的に、このような製造及び製剤化に用いられるバルク材の貯蔵安定性、均質性及び取扱い容易性に関するある要件を限定する。アレルゲン物質は、このようなバルク材の例である。アレルゲン物質は、水溶液でしばしば得られ、このような水性溶液は、多くの場合、貯蔵の前に凍結乾燥される。しかし、工業的な規模の製造及び製剤化については特に、凍結乾燥は、(i) 大量の材料を凍結乾燥することが面倒かつ労働力の浪費であり、(ii) 凍結乾燥が高価な設備を必要とし、(iii) 該物質の再生(reconstitution)が面倒かつ時間の浪費であるという事実から、適切ではない。
本発明は、取扱い及び貯蔵に適した有効医薬成分のバッチの工業的規模の製造のためのより合理的な方法を提供する。
本発明の第一の観点は、請求項1に規定される方法に関する。
本発明の第二の観点は、請求項2に規定される方法に関する。
本発明の第三の観点は、請求項3に規定される方法に関する。
さらに本発明は、アレルゲン物質の液体組成物の寒冷顆粒を提供する。
本発明は、よって、従来技術の問題点を解決する、つまり複雑な寒冷顆粒化装置又は冗長な凍結乾燥工程を必要としない効率的な方法を提供する。さらに、本発明の方法は、滅菌寒冷顆粒の製造を可能にする。
図1は、本発明の方法に有用な簡単な機構を示す。液体窒素は、適切な容器(例えば一次包装(primary packaging))にまず加える。液体窒素を入れた後、有効医薬成分を、分配ポンプ(dispensing pump)、例えば蠕動ポンプにより貯蔵槽(reservoir)から充填頭部(filling head)にポンプで送り出す。充填頭部の下部の孔から液滴が形成され、該液滴が充填頭部を離れて容器内の極低温媒体(cryogenic medium) (窒素)の中へ落下し、それにより寒冷顆粒が形成される。上記の容器は、液体窒素の蒸発及び有効医薬成分の寒冷顆粒の形成を追跡する目的ではかりの上においてもよい。
上記のように、本発明は、有効医薬成分のバッチの製造方法を提供する。
本発明の方法は、(a) 有効医薬成分を含み、凝固温度(freezing temperature)を有する液体組成物を準備する第一の工程を含む。
一般的に、液体組成物は、少なくとも-30℃、例えば少なくとも-10℃の凝固温度を有するべきであり、このことにより該組成物の液滴は極低温媒体と接触したときに迅速に凍結する。水溶液は、一般的に、-10℃〜0℃の範囲の凝固温度を有する。
ある具体的な実施形態において、液体組成物は滅菌であり、よって、本方法は滅菌条件下で行うことが好ましい。
本方法は、(b) 液体組成物の凝固温度より低い沸騰温度を有する極低温媒体を中に含む容器を準備する工程をさらに含む。
本発明の関係において用いられる容器は、一般的に、-200℃〜+120℃までの温度変化に耐え得るべきである。これは、一方は大気圧での液体窒素の沸騰温度と、他方は設備の滅菌に用いられる一般的な温度に相当する。よって、容器は、一般的に、金属若しくは合金、セラミック材料、ガラス、プラスチック又はボール紙材料、特に金属又は合金、例えばアルミニウム若しくはステンレス鋼、又はガラス又はセラミック材料からつくられる。
あるいは、容器は、容器に多数の液滴を同時に加えることができるようなトレーの形であってもよい。
容器内で適切な低温を維持するために、容器は断熱されていてもよいし、又は二重壁を有していてもよく、例えば真空チャンバである。断熱は、断熱材、例えば発泡ポリスチレンの外被(Flamingo)により行うこともできる。
本発明の方法は、さらに、(c) 液体組成物を液滴に分割し、そして該液滴を容器内の極低温媒体に加えることにより該液滴を凍結させて液体組成物の寒冷顆粒を形成する工程を含む。
インクジェットプリンタから通常知られている液滴形成技術が、液体組成物の液滴の形成に有用であろうことも考えられる。
「寒冷顆粒」の表現は、極低温媒体(例えば液体窒素)との接触の後に得られる液体組成物の凍結した顆粒を意味することを意図する。既に凍結した液滴(寒冷顆粒)のいくつかが極低温媒体の表面を浮遊する傾向にあり、それによりその後に加えられた液滴がぶつかって最初に形成された寒冷顆粒と凝集する傾向にあるという事実のために、「寒冷顆粒」は2又はそれより多い液滴から形成され得ることが理解されるべきである。よって、ある実施形態において、寒冷顆粒は2〜50の凝集した液滴、より典型的には2〜20の凝集した液滴から形成され得ることが理解されるべきである。
このことにより、寒冷顆粒のバッチが、多くの場合、1つの凍結した液滴に対応する寒冷顆粒と2又はそれより多い凍結した液滴の凝集体に対応する寒冷顆粒との混合物であるといえる。よって、寒冷顆粒の(数)「平均直径」は、寒冷顆粒のこのようなバッチ(混合物)のことをいう。
寒冷顆粒の一般的な考察は、US 5,275,016、US 4,848,094、WO 00/06179及びWO 03/020959に見出すことができる。
本発明の方法に共通する特徴は、寒冷顆粒がそのまま、例えば乾燥(例えば凍結乾燥)されることなく貯蔵されることである。本発明の簡便な特徴は、寒冷顆粒が、寒冷顆粒の形成に用いられた容器と同じ容器内で貯蔵できることでもある。
「臨界導電温度」は、電気伝導度の変化割合、すなわち一次導関数が大きい温度として決定される。臨界導電温度を決定する実際の方法は、(a) 広い温度範囲にわたって電気伝導度をスキャンして、電気伝導度対温度のプロットを作成し、(b) 電気伝導度の一次導関数を計算し、そして(c) 電気伝導度の変化割合(一次導関数)が大きい温度として臨界導電温度を決定することである。
(a) アレルゲン物質を含み、少なくとも-30℃の凝固温度を有する液体組成物を準備し;
(b) 液体窒素を含む容器と該容器を密閉するのに適切な密閉手段とを準備し;
(c) 前記液体組成物を液滴に分割し、そして該液滴を容器内の極低温媒体に加えることにより液滴を凍結させて0.5〜10 mmの範囲の平均直径を有する液体組成物の寒冷顆粒を形成し;そして
(d) 該寒冷顆粒の温度を液体組成物の臨界導電温度より低く保つ間に、実質的に全ての極低温媒体を除去し、そして液体組成物の寒冷顆粒を含有する該容器を密閉する
各工程を含む。この実施形態の特定の変形によると、密閉手段又は容器の壁は、密閉された容器内の過剰の圧力が逃げることを可能にする一方バルブを含む。
(a) アレルゲン物質を含み、少なくとも-30℃の凝固温度を有する液体組成物を準備し;
(b) 液体窒素を含む容器を準備し;
(c) 液体組成物を液滴に分割し、そして該液滴を容器内の極低温媒体に加えることにより液滴を凍結させて0.5〜10 mmの範囲の平均直径を有する液体組成物の寒冷顆粒を形成し;そして
(d) 該寒冷顆粒の温度を液体組成物の臨界導電温度より低く保つ間に、実質的に全ての極低温媒体を除去し、そして液体組成物の寒冷顆粒を含有する該容器を48時間以上の期間貯蔵する
各工程を含む。
(a) アレルゲン物質を含み、少なくとも-30℃の凝固温度を有する液体組成物を準備し;
(b) 液体窒素を含む容器を準備し;
(c) 液体組成物を液滴に分割し、そして該液滴を該容器内の極低温媒体に加えることにより液滴を凍結させて0.5〜10 mmの範囲の平均直径を有する液体組成物の寒冷顆粒を形成し;そして
(d) 該寒冷顆粒の温度を液体組成物の臨界導電温度より低く保つ間に、実質的に全ての極低温媒体を除去し、そして液体組成物の寒冷顆粒を含有する該容器を貯蔵する
各工程を含むが、但し液体組成物の寒冷顆粒は、工程(c)又は工程(d)の後に凍結乾燥工程に付されない。
(a) アレルゲン物質を含み、少なくとも-30℃の凝固温度を有する液体組成物を準備し;
(b) 液体窒素を含む容器と該容器を密閉するのに適切な密閉手段とを準備し;
(c) 液体組成物を液滴に分割し、そして該液滴を容器内の極低温媒体に加えることにより液滴を凍結させて0.5〜10 mmの範囲の平均直径を有する液体組成物の寒冷顆粒を形成し;そして
(d) 該寒冷顆粒の温度を液体組成物の臨界導電温度より低く保つ間に、実質的に全ての極低温媒体を除去し、液体組成物の寒冷顆粒を含有する容器を密閉し、そして液体組成物の寒冷顆粒を含有する該容器を貯蔵する
各工程を含むが、但し液体組成物の寒冷顆粒は、工程(c)又は工程(d)の後に凍結乾燥工程に付されない。この実施形態の特定の変形によると、密閉手段又は容器の壁は、密閉された容器内の過剰の圧力が逃げることを可能にする一方バルブを含む。
アレルゲン物質の寒冷顆粒の製造
アレルゲン物質の液体組成物700 mLを、Phleum pratenseの草花粉を起源とする材料からの抽出により、Allergy, principle and practise (S. Manning編) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis の第20章"Allergenic extracts", H. Ipsenらに記載される方法論に従って製造した。該液体組成物は、mL当たり約50 mgのアレルゲン物質を含んでいた。
Claims (9)
- (a)1〜500mg/mLの濃度でアレルゲン物質を含み、凝固温度を有する水溶液を準備し;
(b)極低温媒体として液体窒素を含む貯蔵及び取扱い用容器を準備し;
(c)前記水溶液を、分配ポンプで、前記容器の開口部のすぐ上、該開口部内又は該容器内に配置された複数の孔を含んでなる充填頭部に、孔当たり0.060〜25mL/分の流速で送り、該孔で該水溶液を1秒当たり1〜4滴の液滴に分割し、そして該液滴を前記容器内の前記液体窒素に直接加えることにより前記液滴を凍結させて0.5〜10mmの平均直径を有する寒冷顆粒を形成し;そして
(d)密閉手段を用いて前記水溶液の寒冷顆粒を含有する容器を密閉し、そして該水溶液の寒冷顆粒を含有する容器を−40℃〜−10℃の温度で貯蔵する
各工程を含む、
貯蔵及び取扱い用容器内に直接アレルゲン物質の寒冷顆粒のバッチを製造する方法。 - 前記容器の密閉に先立って実質的に全部の液体窒素を容器から除去する追加の工程を含む請求項1に記載の方法。
- 前記密閉手段又は前記容器の壁が、密閉された容器内の過剰の圧力が逃げることを可能にする一方バルブを含む請求項1に記載の方法。
- 前記寒冷顆粒を乾燥させることなく貯蔵する請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記寒冷顆粒を凍結乾燥させることなく貯蔵する請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- アレルゲン物質を含有する前記寒冷顆粒を秤量して適切な用量に製剤化するが、製剤化の前に寒冷顆粒を凍結乾燥しない請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記液体窒素が、該液体窒素の蒸発若しくはデカンテーション、又はこれら2つの組合せにより除去される請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記容器が、液体窒素の蒸発及び寒冷顆粒の形成を追跡する目的で秤の上に配置される請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記容器を、アレルゲン物質の活性を損失することなく1年より長く貯蔵することができる請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
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