CN1894026A - 用于活性药剂的低温制粒和贮藏的方法 - Google Patents

用于活性药剂的低温制粒和贮藏的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备活性药物成分例如变应原产品的批量的方法。本发明还涉及一种容器，其中含有变应原产品的液体组合物的低温颗粒，另外还涉及一种变应原产品的低温颗粒。本发明方法的特征在于，使用其中含有低温介质(例如液氮)的容器形成低温颗粒，并且将该低温颗粒储存在该相同容器中。所得到的低温颗粒在储存和处理之前可以不经历冻干。

Description

用于活性药剂的低温制粒和贮藏的方法
发明领域
本发明涉及制备活性药物成分的批量(batch)的方法。本发明还涉及一种密闭容器，其中含有变应原产品的液体组合物的低温颗粒(cryogranule)，另外还涉及一种变应原产品的低温颗粒。
发明背景
不同活性药物成分、特别是蛋白质基质成分的制备以及随后的制剂，通常在储存稳定性、均匀性以及用于这种制备和制剂的批量物质的操作难易程度方面具有一定要求。变应原产品就是这类批量物质的实例。变应原产品通常以水溶液形式获得，这类含水溶液在储存之前多数通常需要冻干。然而，冻干并不是非常适合用于工业规模的制备和制剂，这是因为(i)冻干大量原料非常艰巨而且消耗很多劳动力、(ii)冻干要求昂贵的设备、(iii)还原(reconstitution)这些产品通常也是非常艰巨而且消耗很多时间。
WO 00/06179(Eli Liily & Co.)公开了一种将激活蛋白C(aPC)的水溶液处理成适合储存、处理和回收的状态的方法。所述方法包括下述步骤：(i)将溶液分成液滴形式，然后(ii)用液氮流将这些液滴冷冻成低温颗粒。随后使这些液氮流和低温颗粒导入一可以阻止低温颗粒而允许液氮通过的运送装置。收集所述低温颗粒并储存在密闭容器中。低温颗粒随后可用作商业规模的药物组合物制备的起始原料。然而，制备上述低温颗粒需要复杂的装置，例如包括前述很难进行维护和清洁的运送装置在内的低温制粒单元。此外，GMP规范中关于使用低温制粒单元的实施也是非常艰巨且费时的。
WO 03/20959(BTF Pty Ltd)公开了一种制备含有大量生物颗粒的产品的方法，其中所述方法包括下述步骤：通过将微滴置于含有低温液体的容器中形成固体，从而形成冷冻体，接下来在容器中干燥(例如冻干)该冷冻体以形成基本上干燥的固体，然后如果需要的话，给容器盖上盖子或将其密封用以产品的储存和运输。
尽管如此，仍然需要一种更合理的用于适合处理和储存的活性药物成分批量工业规模制备的方法。
发明简述
本发明提供了用于适合处理和储存的活性药物成分批量工业规模制备的合理方法。
本发明第一方面涉及如权利要求1所述的方法。
本发明第二方面涉及如权利要求2所述的方法。
本发明第三方面涉及如权利要求3所述的方法。
本发明进一步提供了一种容器，其中含有变应原产品的液体组合物的低温颗粒。
此外，本发明还提供了一种变应原产品的液体组合物的低温颗粒。
因此，本发明提供了能够克服现有技术缺陷的有效方法，该方法不需要复杂的低温制粒设备或者繁琐的冻干步骤。此外，借助本发明的方法还可能制备得到无菌的低温颗粒。
附图简述
图1示例性描述了可用于本发明方法的简易排列图。首先将液氮装填入适当的容器(例如初步包装)中。装填入液氮后，借助配剂泵例如振动泵将活性药物成分从储存器中泵入填充头(filling head)中。由位于该填充头下部的孔隙形成微滴，微滴离开填充头后掉入容器中的低温介质(氮气)中，从而形成低温颗粒。为了接下来蒸发液氮并形成该活性药物成分的低温颗粒，可以将容器置于重量计(weight)上。
发明详述
如上所述，本发明提供了制备活性药物成分批量的方法。
步骤(a)-液体组合物
所述方法包括第一步骤(a)提供含有活性药物成分的液体组合物，其中所述液体组合物具有凝固点(freezing temperature)。
所述液体组合物优选为含水溶液或混悬液，特别是含水溶液。含水溶液通常为含有至少50％(v/v)水的液体溶液。其实例是纯净水以及与一种或多种混溶性溶剂例如短链醇如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，短链酮如丙酮，以及多元醇如甘油混合的水。该液体组合物(如含水溶液)可以进一步含有可药用溶质，例如糖类如蔗糖、和崩解剂如非离子型表面活性剂。
特别适用于本发明的活性药物成分是那些容易通过剪切力例如重复冷冻-解冻循环降解的活性药物成分。其具体实例是变应原产品和蛋白质基质成分，例如酶制剂等。目前最感兴趣的活性药物成分是变应原产品。
在本说明书和权利要求书中，术语“变应原产品”是指可用于治疗、缓解或预防人或动物变应原性反应的产品。特别相关的“变应原产品”包括天然存在的那些据报道在个体反复暴露于后可诱导变应性即IgE介导的反应的蛋白质。天然存在的变应原实例包括花粉变应原(树、全草、杂草和草花粉变应原)、昆虫变应原(吸入、唾液和毒物变应原，例如螨类变应原、蟑螂和蠓变应原、hymenopthera毒物变应原)、动物毛发和头皮屑变应原(来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等)、以及食物变应原。来自树、草和全草的重要花粉变应原是那些来自山毛榉目、Oleales、松目和悬铃木科的分类学目，包括白桦(桦木属)、桤木(桤木属)、榛子(榛属)、角树(鹅耳枥属)和橄榄(木犀科(olea))、雪松(日本柳杉和桧属)、悬铃树(Platanus)，以及Poale目包括黑麦草属、Phleum、Poa、狗牙根属、Dactylis、绒毛草属、Phalaris、黑麦属和高粱属的草，Asterale和Urticale目包括Ambrosia属、蒿属和Parietaria属的全草。其他重要的吸入变应原是那些来自表皮螨属和Euroglyphus属的房尘螨，仓库螨虫例如Lepidoglyphys、甜食螨属和食酪螨属的变应原，以及那些来自蟑螂、蠓和跳蚤例如小蠊属、大蠊属、蠓属和Ctenocepphalide的变应原，以及那些来自动物例如猫、狗和马的变应原，毒物变应原包括来自螫刺类和咬类昆虫例如来自按照分类学为膜翅目包括蜜蜂(Apidae总科)、wasps(大胡蜂总科)和蚂蚁(蚂总科)的变应原。来自真菌类的重要吸入变应原是例如来自的链格孢属和分支孢子菌属的变应原。
在本发明部分优选实施方案中，所述变应原选自Bet v1、Aln g1、Cor a1和Car b1、Que a1、Cry j1、Cry j2、Cup a1、Cups1、Jun a1、Jun a2、jun a3、Ole e1、Lig v1、Pla I1、Pla a2、Amb a1、Amb a2、Amb t5、Art v1、Art v2、Par j1、Par j2、Par j3、Sal k1、Ave e1、Cyn d1、Cyn d7、Dac g1、Fes p1、Hol I1、Lol p1和5、Pha a1、Pas n1、Phl p1、Phlp5、Phl p6、Poa p1、Poa p5、Sec c1、Sec c5、Sor h1、Der f1、Der f2、Der p1、Der p2、Der p7、Der m1、Eur m2、Gly d1、Lep d2、Blo t1、Tyr p2、Bla g1、Bla g2、Per a1、Fel d1、Can f1、Can f2、Bos d2、Equ c1、Equ c2、Equ c3、Mus m1、Rat n1、Apis m1、Api m2、Ves v1、Ves v2、Ves v5、Dol m1、Dil m2、Dol m5、Pol a1、Pol a2、Pol a5、Soli1、Sol i2、Sol i3和Sol i4、Alt a1、Cla h1、Asp f1、Bos d4、Mal d1、Gly m1、Gly m2、Gly m3、Ara h1、Ara h2、Ara h3、Ara h4、Ara h5以及来自采用任意上述变应原进行分子育种的混合杂种。
在本发明最优选的实施方案中，所述变应原选自草花粉变应原或尘螨变应原或豕草属变应原或雪松花粉或猫变应原或白桦变应原。
在本发明再一优选实施方案中，所述变应原产品含有来自相同变应原来源或来自不同变应原来源中的至少两种不同类型的变应原，例如分别来自不同螨类和青草种类中的青草组1和青草组5变应原或者螨组1和螨组2变应原，杂草抗原例如短小和硕大型豕草属变应原，不同的真菌变应原例如链格孢属和分支孢子菌属，树变应原例如白桦、榛子、角树、橡树和桤木变应原，食物变应原例如花生、大豆和牛奶变应原。
所述变应原产品可以为提取液、纯化变应原、改良变应原、重组变应原或者重组变应原的突变株的形式。变应原提取物可以天然地含有相同变应原的一种或多种同种型，然而重组变应原通常仅仅代表变应原的一种同种型。在优选实施方案中，所述变应原为提取物形式。在另一优选实施方案中，所述变应原为重组变应原。在再一优选实施方案中，所述变应原是天然存在的低IgE-结合力突变株或重组低IgE-结合力突变株。
当所述变应原产品含有两种或更多种变应原时，所述变应原可以以等摩尔含量存在或者所存在的变应原的摩尔比例可以不同，优选为20∶1至1∶20。
在本发明的具体实施方案中，所述低IgE结合力变应原是根据WO99/47680、WO 02/40676或WO 03/096869 A2的变应原。
活性药物成分在所述液体组合物中的浓度通常为1-500mg/mL，例如为1-300mg/mL，如5-100mg/mL以及如20-80mg/mL左右。
所述液体组合物通常应当具有至少为-30℃、例如至少-10℃的凝固点，使得该组合物的微滴在与低温介质接触时可以迅速凝固。含水溶液通常具有为-10℃至0℃的凝固点。
在部分具体实施方案中，所述液体组合物是无菌的，因此所述方法优选在无菌条件下进行。
步骤(b)-容器和低温介质
所述方法进一步包括下述步骤(b)提供其中含有沸点低于液体组合物凝固点的低温介质的容器。
用于本发明中的容器通常应当能够耐受处于-200℃至+120℃之间的温度变化，该温度范围一方面相应于液氮在大气压下的沸点，另一方面相应于用于装置灭菌的典型温度。因此，所述容器通常由金属或合金、陶瓷材料、玻璃、塑料或纸板材料制成，特别是由金属或合金例如铝或不锈钢、或者玻璃或陶瓷材料制成。
在一实施方案中，所述容器为圆筒状容器，例如圆筒状铝容器。圆筒状或圆底容器所具有的优势在于不存在边角，因而使用后可以方便清洗。
或者，所述容器可以具有托盘的形状，使得可以同时向所述容器中加入大量微滴。
对于工业化生产，所述容器的体积通常为至少1L，例如5L或者更大，如20L或者更大，甚至60L或者更大。本发明方法所具有的特定特征在于可适用于工业规模的批量。对于60L容器而言，每个容器中所述液体组合物的低温颗粒的充填量可以为例如30kg。
本发明特征还在于直接在容器中提供的适合储存和处理的含有活性药物成分的低温颗粒批量。因此，所述可密封的容器通常应当具有足够大的横截面的开口，使得可以以适当的速度向包含在容器中的低温介质中加入微滴形式的所述液体组合物。开口的横截面积优选为容器内部横截面积的5-100％，使得可以将微滴同时加入至低温介质表面的大部分面积上。
在其中形成低温颗粒的容器优选在向低温介质加入液体组合物之后进行密封，然而最通常的是在除去至少部分低温介质之后进行密封。因此，在本发明优选的实施方案中，容器通过借助于密封装置进行密封。
用于该容器的密封装置可以具有帽、螺旋帽、塞子、盖子、箔片(例如塑料或金属箔)等的形式。当然，本领域技术人员完全可以选择一种适宜的密闭手段以保证有效防止湿气、灰尘和空气在容器密封之后进入其中。此外，所述密封装置还优选保证不使活性药物成分升华至容器外部。在一实施方案中，所述密封装置是含有丁基橡胶的盘或者塞子。如果可以的话，所述容器应当含有与所选择的密封装置类型相适应的边缘或唇缘。
托盘状容器的密封可以通过例如用盖子覆盖托盘、将托盘缠绕在塑料或金属箔中、或者将托盘放置在塑料或金属箔的袋子中进行。
在一实施方案中，所述密封装置或者容器壁具有单向阀门以使密闭容器中的过剩压力逸出。在一实施方案中，所述单向阀门位于容器壁上；在另一实施方案中，所述单向阀门位于密封装置上；以及在再一实施方案中，通过以密封装置与容器开口相互作用的方式实现所述单向阀门的功能。如果容器是在全部低温介质逸出容器之后进行密封的话，在该情形中引入单向阀门是特别有关的。另外，所述单向阀门还排除了如果容器中的压力意外升高，该密封容器发生爆炸或破裂的可能性。所述单向阀门优选使低于一定阈值的过剩压力(例如相对于环境压力而言，至多为100kPa或至多50kPa的余压)存在于容器中，使得进一步防止空气和湿气进入密闭容器中。
所述低温介质优选应该具有最高为-40℃、例如最高为-75℃、以及优选最高为-150℃的沸点。所述低温介质通常选自液氮、液氦和液氧，优选为液氮。
容器通常用低温介质例如液氮填充至10-100％、例如50-95％如60-90％的程度。
为了在容器中保持适当的低温，所述容器可以是绝缘的或者具有双层壁例如真空室。还可以通过覆盖绝缘材料例如泡沫聚苯乙烯(Flamingo)来实现绝缘。
步骤(c)-形成低温颗粒
所述方法进一步包括下述步骤(c)将所述液体组合物分成微滴，然后向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述凝固形成液体组合物的低温颗粒。
所述液体组合物通常借助于含有一个或多个孔隙(例如喷嘴或针)、优选多个孔隙的填充头分成微滴。每个孔隙的开口通常应该使得微滴的平均直径(通过其后就是低温颗粒)为0.1-20mm，例如0.5-10mm如1-5mm。
在本发明方法中形成的低温颗粒的形状取决于所述方法的条件，该低温颗粒的形状可以是从大致的球形到相当不规则的形状。根据本发明，与低温颗粒相关的表述“直径”是指该低温颗粒的最大直径。
每滴微滴所需要的液体组合物用量通常为0.5-250μL，例如1-100μL如2-20μL。尽管这并不是特别关键，但是通常要求低温颗粒具有均匀性，因此应当优选对该(一个或多个)孔隙的流速进行调节，使得防止过多的微滴集合在低温介质的表面上。通常的流速为0.060-25mL/分钟/孔隙。通常将所述液体组合物进料至各孔隙中，使得每秒钟形成1-4、例如1-2滴微滴。
另外还需指出的是，通常由喷墨打印机已知的微滴形成技术也可用于形成液体组合物的微滴。
通过适当地选择溶剂以及加入可药用溶质例如糖类和非离子表面活性剂，可以任选地对微滴的粘度和/或表面张力进行调节。
在离开(一个或多个)孔隙后，微滴被直接加入至低温介质钟，并通常将极其迅速地凝固形成该液体组合物的低温颗粒。
表述“低温颗粒”是指液体组合物与低温介质(例如液氮)接触后得到的凝固颗粒。应该理解的是，“低温颗粒”可以由两个或更多个微滴形成，这是因为部分已经凝固的微滴(低温颗粒)往往会漂浮在低温介质的表面上，由此随后加入的微滴容易发生撞击从而与那些最初形成的低温颗粒聚集在一起。因此，在部分实施方案中，应该理解低温颗粒可以由2-50个聚集微滴形成，更通常为2-20个聚集微滴。
这就是说，在很多情形中，低温颗粒批量将是相应于一个凝固微滴的低温颗粒与相应于两个或更多个凝固微滴的聚集物的低温颗粒的混合物。因此，所述低温颗粒的(数字)“平均直径”是指这类低温颗粒的批量(混合物)而言。
为了接下来对低温颗粒进行处理，通常优选少于1％的低温颗粒是超过25个微滴的聚集物。
通常将由其形成微滴的填充头和喷嘴设置在容器开口上方、开口通道内部、或者容器内部。
在一实施方案中，所述填充头具有足够数量的孔隙使得微滴可以分布在略微小于(例如90％)容器开口横截面积的横截面积内。
在替代实施方案中，例如对于圆筒状容器而言，特别是如果所述容器开口的横截面积不到容器横截面积的80％，甚至60％，则可以这样设置填充头使得其能够落入容器内部，从而使所覆盖的横截面积大于容器开口的横截面积。该实施方案可以通过使用侧面分布有孔隙的旋转棒形式的配合头来实现。然后可以将旋转棒置于容器中低温介质的正上方，在进料以及旋转棒转动之后，微滴基本上可以分布在整个可能的横截面积上。
在上述两个实施方案中，优选以使得每个微滴在离开相应孔隙之前不会出现凝固的方式设置填充头。
有关制备低温颗粒的一般概述参见US 5,275,016、US 4,848,094、WO 00/06179以及WO 03/020959。
步骤(d)-储存
本发明方法的共同特征在于该低温颗粒可以不经任何干燥(例如冻干)进行储存。本发明一便利特征还在于该低温颗粒可以储存在形成该低温颗粒的相同容器中。
因此，根据本发明第一方面，该方法最后一步包括使用密封装置将其中含有液体组合物的低温颗粒的容器密封，然后储存该容器。当然，密封通常是借助于所选择的密封装置来实现的。
根据本发明第二方面，该方法最后一步包括将其中含有液体组合物的低温颗粒的容器储存不短于24小时的时间。更通常是将该容器储存不短于48小时、例如不短于96小时、如1或甚至4周的时间。
根据本发明第三方面，该方法最后一步包括储存其中含有液体组合物的低温颗粒的容器；条件在于该液体组合物的低温颗粒在步骤(c)或步骤(d)之后不经历冻干步骤。
在所有情形中，优选接下来将密闭容器储存在低于该液体组合物临界传导温度(critical conductivity temperature)的温度下，从而避免低温颗粒凝固或聚集，进一步导致所得低温颗粒很难处理。
所述“临界传导温度”被确定为电导率的变化速率即其一阶导数显著时的温度。确定临界传导温度的实用方法是：(a)扫描宽范围温度范围内的电导率，得到电导率对温度的曲线，(b)计算该电导率的一阶导数，然后(c)确定当电导率的变化速率(一阶导数)显著时的温度为临界传导温度。
在多数实施方案中，优选将容器(密封或者未密封)储存在-80℃至0℃、例如-40℃至-10℃的温度范围下。储存时间(可以包括容器的处理例如运输过程)通常为不短于24小时的时间。在很多情形中，在低温颗粒进一步加工之前，将容器储存不短于48小时、例如不短于96小时、如1或者甚至4周的时间。优选所述其中含有液体组合物的低温颗粒的容器能够储存多于6个月、优选多于1年、更优选多于5年的时间，同时其中活性药物成分的活性没有损失。
在本发明所有方面，优选容器在储存前使用密封装置进行密封。密封可以保证有效地防止水分、灰尘和空气进入容器中。
在其一重要实施方案中，该方法还包括另外的步骤，即在密封容器之前从容器中除去基本上所有的低温介质。除去低温介质可以通过蒸发、移注或者联合上述两种措施来完成。为了避免在密封后的容器中形成有害的过剩压力，除去低温介质尤其重要。为了避免低温颗粒进一步凝固或聚集，优选在除去低温介质的同时，将低温颗粒的温度保持在所述液体组合物的临界传导温度以下。
在其中容器密封后仍然存在至少部分低温介质的替代实施方案中，特别优选在密封装置或者容器壁中含有单向阀门。上述实施方案的优势在于，容器在被密封的同时，其完全被低温介质、低温颗粒以及相应于低温介质的气体(例如氮气)占据，导致空气和水分均被排除在容器外。此外，对于工业规模的生产而言，特别相关的优势还在于在加入微滴之后可以立即密封容器，从而削减了容器在可以被处理之前的等待时间。
在本发明一具体实施方案中，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供容器以及适合密封所述容器的密封装置，所述容器中含有液氮；
(c)将所述液体组合物分成微滴，并向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.5-10mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持所述低温颗粒的温度低于液体组合物的临界传导温度；并密封所述含有液体组合物的低温颗粒的容器。在该实施方案的具体变型中，该密封装置或容器壁含有单向阀门以使密闭容器中的过剩压力逸出。
在本发明另一具体实施方案中，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供其中含有液氮的容器；
(c)将所述液体组合物分成微滴，向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.5-10mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持低温颗粒的温度低于液体组合物的临界传导温度；然后将所述含有液体组合物的低温颗粒的容器储存不短于48小时的时间。
在本发明另一具体实施方案中，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供其中含有液氮的容器；
(c)将所述液体组合物分成微滴，向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.5-10mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持低温颗粒的温度低于液体组合物的临界传导温度；然后储存所述含有液体组合物的低温颗粒的容器；
条件在于该液体组合物的低温颗粒在步骤(c)或步骤(d)之后不经历冻干步骤。
在本发明又一更具体的实施方案中，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供容器以及适合所述容器的密封装置，所述容器中含有液氮；
(c)将所述液体组合物分成微滴，并向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成所述液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.5-10mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持所述低温颗粒的温度低于所述液体组合物的临界传导温度；密封所述含有液体组合物的低温颗粒的容器；然后储存所述含有液体组合物的低温颗粒的容器；
条件在于，所述液体组合物的低温颗粒在步骤(c)或步骤(d)之后不经历冻干步骤。在该实施方案的具体变型中，该密封装置或容器壁含有单向阀门以使密闭容器中的过剩压力选出。
根据上述内容，本发明还提供了一种密闭容器容器，并特别是(即通过密封装置密封)，其中含有变应原产品的液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.1-20mm、例如0.5-10mm的平均直径。在一实施方案中，所述密封装置或容器壁含有单向阀门以使密闭容器中的过剩压力逸出。所述容器优选具有如本发明相关说明部分中定义的某些特征。在一实施方案中，所述容器通过本文所述的方法获得。
此外，本发明还提供了一种变应原产品的液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.1-20mm、例如0.5-10mm的平均直径。所述低温颗粒具有如本发明相关说明部分中定义的某些特征。在一实施方案中，所述低温颗粒基本上通过本文所述的方法制备。
所述低温颗粒通常可直接用于适当的制剂步骤中。采用本文所述的方法可以使低温颗粒批量的各个等分试样具有高度的均匀性，从而可以容易地将所述的低温颗粒批量标准化，以进一步用于制剂步骤中。
实施例
制备变应原产品的低温颗粒
根据″Allergenic extracts″，H.Ipsen等人，chapter 20 inAllergy，principle and practise(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis中描述的方法，通过提取Phleumpratense草花粉源原料得到700mL变应原产品的液体组合物。该液体组合物含有大约50mg变应原产品/mL。
使用图1所示的装置来形成低温颗粒。将液体组合物置于一次性Flexboy袋(STEDIM，法国)中。该袋通过合适的Masterflex管(Rehau)与配剂泵(Fill-Master功率单元类型042、控制单元类型401、泵单元类型403、以及泵头型112，均来自Delta Scientific Medical)相连。与配剂泵相连的Masterflex管正好终止于填充头之上(为具有5个孔隙(Φ1mm)的定制不锈钢杯(Φ107mm)，同时指向下以形成均匀的微滴)齐平。填充头位于Pharma 802，5.5L铝容器(Tournaire，法国)开口上方15cm处。将容器置于QS32A重量计(weight)(Sartorius)上以检测氮气的蒸发和低温颗粒的形成。容器最先用来自不锈钢槽中的液氮填充至90％。
将液体组合物以大约50ml/分钟的速度在大约14分钟内加入至填充头中。开口容器在大约20℃下放置2小时以蒸发除去液氮。容器最初用丁基橡胶塞子和密封杠杆环密封，以方便在取出样品时除去塞子。接下来将丁基橡胶塞子用金属帽密封，并在对含有变应原产品的该低温颗粒称量并配制成适当的剂量之前，将容器储存在-20℃下(储存时间通常为6-12个月)。该低温颗粒在制剂前不冻干。

Claims (29)

1.制备活性药物成分批量的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有所述活性药物成分的液体组合物，所述液体组合物具有凝固点；
(b)提供容器以及适合密封所述容器的密封装置，所述容器中含有沸点低于所述液体组合物凝固点的低温介质；
(c)将所述液体组合物分成微滴，然后向所述容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成液体组合物的低温颗粒；并且
(d)使用密封装置密封该含有液体组合物的低温颗粒的容器，并且储存该含有液体组合物的低温颗粒的容器。
2.制备活性药物成分批量的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有所述活性药物成分的液体组合物，所述液体组合物具有凝固点；
(b)提供容器，所述容器中含有沸点低于所述液体组合物凝固点的低温介质；
(c)将所述液体组合物分成微滴，然后向所述容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成液体组合物的低温颗粒；并且
(d)将该含有所述液体组合物的低温颗粒的容器储存不短于24小时的时间。
3.制备活性药物成分批量的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有所述活性药物成分的液体组合物，所述液体组合物具有凝固点；
(b)提供容器，所述容器中含有沸点低于所述液体组合物凝固点的低温介质；
(c)将所述液体组合物分成微滴，并向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成液体组合物的低温颗粒；并且
(d)储存该含有液体组合物的低温颗粒的容器；
条件在于，所述液体组合物的低温颗粒在步骤(c)或步骤(d)之后不经历冻干步骤。
4.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述低温颗粒具有为0.1-20mm的平均直径。
5.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述液体组合物的凝固点为至少-30℃。
6.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述低温介质的沸点为至多-40℃。
7.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述低温介质是液氮。
8.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中随后将步骤(d)中的容器储存在低于所述液体组合物的临界传导温度的温度下。
9.根据权利要求2-8中任意一项的方法，其中所述容器在储存前用密封装置密封。
10.根据权利要求1和9中任意一项的方法，所述方法包括另外的步骤，即在密封所述容器之前基本上除去容器中所有的低温介质。
11.根据权利要求10的方法，其中在除去低温介质的同时保持低温颗粒的温度低于所述液体组合物的临界传导温度。
12.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述密封装置或容器壁含有单向阀门以使所述密闭容器中的过剩压力逸出。
13.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述液体组合物是含水组合物。
14.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述活性药物成分选自变应原产品和酶制剂。
15.根据权利要求14的方法，其中所述活性药物成分是变应原产品。
16.根据权利要求1和4-15中任意一项的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供容器以及适合密封所述容器的密封装置，所述容器中含有液氮；
(c)将所述液体组合物分成微滴，并向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.1-20mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持所述低温颗粒的温度低于所述液体组合物的临界传导温度；并且密封所述含有液体组合物的低温颗粒的容器。
17.根据权利要求16的密闭容器，其中所述密封装置或容器壁含有单向阀门以使密闭容器中的过剩压力逸出。
18.根据权利要求2和4-15中任意一项的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供其中含有液氮的容器；
(c)将所述液体组合物分成微滴，并向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成所述液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.1-20mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持低温颗粒的温度低于所述液体组合物的临界传导温度；并且将该含有液体组合物的低温颗粒的容器储存不短于24小时的时间。
19.根据权利要求3-15中任意一项的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供其中含有液氮的容器；
(c)将所述液体组合物分成微滴，并向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成所述液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.1-20mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持低温颗粒的温度低于所述液体组合物的临界传导温度；并且储存所述含有液体组合物的低温颗粒的容器；
条件在于，所述液体组合物的低温颗粒在步骤(c)或步骤(d)之后不经历冻干步骤。
20.根据前述权利要求中任意一项的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有变应原产品的液体组合物，所述液体组合物具有至少为-30℃的凝固点；
(b)提供容器以及适合密封所述容器的密封装置，所述容器中含有液氮；
(c)将所述液体组合物分成微滴，并向容器中的低温介质中加入所述微滴，从而使所述微滴凝固形成所述液体组合物的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.5-10mm的平均直径；并且
(d)基本上除去所有的低温介质，同时保持所述低温颗粒的温度低于所述液体组合物的临界传导温度；密封所述含有液体组合物的低温颗粒的容器；并储存所述含有液体组合物的低温颗粒的容器；
条件在于，所述液体组合物的低温颗粒在步骤(c)或步骤(d)之后不经历冻干步骤。
21.根据权利要求20的方法，其中所述密封装置或容器壁含有单向阀门以使密闭容器中的过剩压力逸出。
22.容器，其中含有变应原产品的液体组合物的低温颗粒。
23.根据权利要求22的容器，其中所述低温颗粒具有为0.1-20mm的平均直径。
24.根据权利要求22-23中任意一项的容器，所述容器通过密封装置密封。
25.根据权利要求24的容器，其中所述密封装置或容器壁含有单向阀门以使密闭容器中的过剩压力逸出。
26.通过权利要求1、9、12、15-16和20-21中任意一项方法获得的容器。
27.变应原产品的液体组合物的低温颗粒。
28.根据权利要求27的低温颗粒，所述低温颗粒具有为0.1-20mm的平均直径。
29.根据权利要求27-28中任意一项的低温颗粒，所述低温颗粒通过权利要求1-21中任意一项所述的方法制备得到。
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