JP4752178B2 - マレイミド基含有架橋ポリマー粒子及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、マレイミド基含有架橋ポリマー粒子及びその製造方法に関し、特に診断薬および医薬品担体、クロマトグラフィ担体、粘性調整剤、樹脂成形材料、塗料添加剤、架橋／硬化剤および化粧品添加剤のような用途に好適に使用可能なマレイミド基含有架橋ポリマー粒子及びその製造方法に関する。

イオン交換樹脂、キレート樹脂のような機能性架橋ポリマー粒子は、種々の化学物質の担体として従来から広く用いられている。このような機能性架橋ポリマー粒子は、不溶性の重合体の表面に種々の反応性基を有する。従来からカルボキシル基、水酸基、および１級および２級アミノ基のような種々の活性水素含有基が導入された機能性ポリマーが種々の用途に用いられてきた。

近年では、核酸やペプチド、抗体のような生体分子あるいは生体分子類似の合成分子を活性を保持したまま架橋ポリマー粒子に固定し、アフィニティクロマトグラフィや診断薬、検査薬などに用いられるようになった。このようにより選択性の高い担持体粒子として用いる場合は、生体分子あるいは生体分子類似の合成分子中のＳＨ基との間に選択的で安定な結合を形成し確実に担持可能なマレイミド基を有するものが望まれていた。このような用途では、ポリマー担体は所望量の物質を均一かつ確実に担持する必要があり、かつ、水系溶媒に対する良好な分散性を有する必要がある。

マレイミド基を含有する架橋ポリマー粒子の公知例は少ない。例えば、マレイミド基を含有するリン脂質膜が表面に存在する微粒子が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
しかしながら、この方法では、Ｎ−（６−マレイミドカプロイロキシ）サクシンイミドのごときマレイミド基含有化合物をリン脂質と反応させ、カラムクロマトグラフィなどの方法で精製してマレイミド基含有リン脂質をあらかじめ作製しなければならない。さらに、多段の処理をへてマレイミド基を含有するリン脂質膜を作製し、これを磁性粒子のごとき核粒子上に形成するので、工程がきわめて複雑で、さらに核粒子とマレイミド基を含有するリン脂質膜とは化学結合していないので物理的に弱いという欠点がある。

また、マレイミド基を含有するポリスチレン粒子が掲載されている例がある（例えば、非特許文献１参照。）。しかしながら、マレイミド基は疎水性が強い官能基で、水性媒体中での分散性が非常に悪いものであった。
特開平１１−１０６３９１号公報 ２００１／２００２製品カタログ，Ｆｕｌｋａ社，ｐ．９０９

本発明は、特殊な原料や反応性官能基を有する単量体を必要としない安価で、安全性が高く、複雑な操作をすることなく、マレイミド基量のローディング量が多く、そのローディングの制御が容易で、更に水分散性も良好なマレイミド基含有架橋ポリマー粒子及びその製造方法を提供することを目的とする。

前記課題は、下記の本発明により達成された。
即ち本発明は、
＜１＞ 下記の(a)〜(e)からなる群から選ばれる１種以上に由来する構成成分と、下記一般式（１）で表される基とを有する架橋ポリマー粒子であることを特徴とするマレイミド基含有架橋ポリマー粒子である。
(a)ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、またはヒドロキシメチルベンジル（メタ）アクリレートの重合体、および共重合体
(b)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体またはベンジル（メタ）アクリレート重合体および共重合体を加水分解してカルボキシル基に変換した後、ジオールでエステル化して得られた重合体
(c)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体をジオールでエステル交換して得られた重合体
(d)ハロゲン化メチルスチレン重合体および共重合体をジオールでエーテル化して得られた重合体
(e)水酸基含有スチレン系重合体および共重合体

［一般式（１）中、ｎは１以上の整数を表す。］

＜２＞ 下記の(a)〜(e)からなる群から選ばれる１種以上に由来する構成成分を有する架橋ポリマー粒子に（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを導入してカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子を得た後、該カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子に、ヒドロキシメチルマレイミドを反応させることを特徴とするマレイミド基含有架橋ポリマー粒子の製造方法である。
(a)ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、またはヒドロキシメチルベンジル（メタ）アクリレートの重合体、および共重合体
(b)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体またはベンジル（メタ）アクリレート重合体および共重合体を加水分解してカルボキシル基に変換した後、ジオールでエステル化して得られた重合体
(c)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体をジオールでエステル交換して得られた重合体
(d)ハロゲン化メチルスチレン重合体および共重合体をジオールでエーテル化して得られた重合体
(e)水酸基含有スチレン系重合体および共重合体

本発明は、特殊な原料や反応性官能基を有する単量体を必要としない安価で、安全性が高く、複雑な操作をすることなく、マレイミド基量のローディング量が多く、そのローディングの制御が容易で、更に水分散性も良好なマレイミド基含有架橋ポリマー粒子およびその製造方法を提供することができる。

本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子は、上記の(a)〜(e)からなる群から選ばれる１種以上の主鎖構造を構成成分として含み、且つ下記一般式（１）で表される基を含有する架橋ポリマー粒子であることを特徴とする。
更に、本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子の製造方法は、上記の(a)〜(e)からなる群から選ばれる１種以上の主鎖構造を構成成分として含み、且つ水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを導入してカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子を得た後、該カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子に、ヒドロキシメチルマレイミドを反応させることを特徴とする。

ここで「（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル」とは、「ポリエチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル」又は「エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル」を意味するものとする。
以下、本発明を具体的に説明する。

＜マレイミド基含有架橋ポリマー粒子＞
本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子は、上記の(a)〜(e)に由来する構成成分と、前記一般式（１）で表される基とを有する架橋ポリマー粒子であることを特徴とする。
前記一般式（１）中のマレイミド基は、エチレンオキシド鎖を介して架橋ポリマー粒子に化学結合しており、該エチレンオキシド鎖のｎは、１以上の整数を表す。前記エチレンオキシド鎖は、（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルと前記架橋ポリマーとを反応させて化学的に結合することにより得ることができる。

本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子は、前記一般式（１）で表されるマレイミド基を有する基を、前記架橋ポリマー粒子の表面に有していても、前記架橋ポリマー粒子の内部に有しても、更には、表面及びその内部の両方に有してもよい。
一方、前記一般式（１）におけるｎは、１以上の整数であればいずれであってもよいが、一般的に、水系溶媒中で良好な分散性を得る観点から、ｎは２以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましい。

本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子は、前記一般式（１）で表される基を、単位質量当たりの反応量をできるだけ多くするという観点から、０．１ｍｍｏｌ／ｇ以上含有することが好ましく、０．４ｍｍｏｌ／ｇ以上含有することが更に好ましく、０．６ｍｍｏｌ／ｇ以上含有することが特に好ましい。前記一般式（１）で表される基を０．１ｍｍｏｌ／ｇ以上含有することによりＳＨ基含有化合物との反応速度を上げることができる。

本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子は、マレイミド基と架橋ポリマー粒子との間に親水性のポリエチレングリコール鎖が存在しているので、水系溶媒における分散性が良好であるという性質を有している。

このように、本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子は、水系溶媒における分散性が良好で、該マレイミド基含有架橋ポリマー粒子の担持性は生体分子あるいは生体分子類似の合成分子中のＳＨ基との間に選択的で安定な結合を形成するもので、選択性の高い担持体粒子として利用できる。

本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子は、特に限定されるものではなく、種々の用途に応じて選択可能であるが、固液分離の容易性の観点から、その平均粒径が１〜２００μｍであることが好ましく、３〜１５０μｍであることがより好ましく、５〜１００μｍであることが特に好ましい。
前記平均粒径が１〜２００μｍの範囲内であると、単位質量当たりの十分な反応量を維持したまま、濾過あるいは遠心分離による固液分離特性を上げることができる。

＜マレイミド基含有架橋ポリマー粒子の製造方法＞
本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子の製造方法は、水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを導入して得られたカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子に、ヒドロキシメチルマレイミドを反応させることを特徴とする。

（水酸基を含有する架橋ポリマー粒子）
本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子の製造に用いられる水酸基を含有する架橋ポリマー粒子は、該水酸基を含有する架橋ポリマー粒子を構成する成分の一つである重合体として、水酸基を含有する単量体を重合することにより得られた重合体（以下、「水酸基含有重合体」という場合がある。）の他、更に水酸基を含有する単量体と他の単量体とを共重合することによって得られた重合体（以下、「水酸基含有共重合体」という場合がある。）が挙げられるもので、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子を構成する成分の一つである重合体としては前記水酸基含有共重合体が好ましい。前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子は重合時に架橋構造としても、重合によりポリマー粒子化した後に架橋させてもよい。

前記水酸基含有重合体としては、水酸基を含有する単量体であるヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、またはヒドロキシメチルベンジル（メタ）アクリレートの重合による重合体；加水分解可能な重合体であるｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体、またはベンジル（メタ）アクリレート重合体を加水分解してカルボキシル基に変換した後、ジオールでエステル化して得られた重合体；エステル交換可能な重合体であるｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体に、ジオールでエステル交換して得られた重合体；置換反応可能な重合体であるハロゲン化メチルスチレン重合体をジオールでエーテル化して得られた重合体が挙げられる。また、Ｗａｎｇレジンとして知られる水酸基含有スチレン系重合体でもよい。これらの中でも特にｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体をキシレンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコールのごときジオールでエステル化して得られた水酸基含有（メタ）アクリル系重合体、Ｗａｎｇレジンタイプの水酸基含有スチレン系重合体が反応性の点で好ましい。
尚、本明細書において、「（メタ）アクリレート」とは、「アクリレート」又は「メタクリレート」を表すものとする。

更に、前記水酸基含有共重合体において、前記水酸基を含有する単量体と共重合する他の単量体としては、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、２−（［１'−メチルプロピリデンアミノ］カルボキシアミノ）エチル（メタ）アクリレート等の架橋性を有する単量体が好ましく挙げられる。

また、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子は、上述の水酸基含有共重合体又は水酸基含有共重合体を構成する単量体の他に、更に、別の単量体を共重合させてもよい。この場合、該別の単量体からなる重合体が加水分解もしくはエステル交換能力がないかあっても弱いときには、前記水酸基含有共重合体又は水酸基含有共重合体を構成する単量体と前記別の単量体との共重合比を変えることで、水酸基を含有する架橋ポリマー粒子中の水酸基量を制御することができ、この結果、マレイミド基含有架橋ポリマー粒子中のマレイミド基の制御ができる。好適な前記別の単量体としては、スチレン、メチル（メタ）アクリレート等が挙げられる。

本発明において、水酸基を含有する架橋ポリマー粒子を得る方法には、公知の方法が利用でき、例えば、懸濁重合法、乳化重合法、分散重合法、シード重合法等が好適に用いられる。さらに、膜乳化法として知られる乳化方法を使って懸濁重合することもできる。

前記重合には、必要に応じて、当業者には周知の重合開始触媒を用いることができる。
具体的には、ジアシルパーオキサイド、ケトンパーオキサイドおよびアルキルハイドロパーオキサイドのような有機過酸化物；過酸化水素およびオゾンのような無機過酸化物；アゾビスバレロニトリル（ＡＩＢＮ；和光純薬社よりＶ−６０として入手可能）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（和光純薬社よりＶ−５９として入手可能）および２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（和光純薬社よりＶ−６５として入手可能）のような油溶性アゾ系有機化合物；２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二酸塩（和光純薬社よりＶ−５０として入手可能）、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］（和光純薬社よりＶＡ−０８６として入手可能）および２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二酸塩（和光純薬社よりＶＡ−０４４として入手可能）のような水溶性アゾ系有機化合物が挙げられる。これら重合開始触媒を用いる場合は、重合が良好に開始されるのに充分な量で用いられることが好ましい。このような量は当業者に周知であるが、一般には０．１〜５．０質量％の量で用いることが好ましい。

更に、着色を目的に、水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に、公知の染料、顔料、カーボンブラック、磁性粉などを添加することも可能である。
また、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子を構成する単量体とともに、トルエン、オクタン、シクロヘキサノン、ジブチルフタレート、ラウリルアルコール等の非重合性の添加剤を入れ、重合後に抽出除去して粒子を多孔質とすることも可能である。

本発明における水酸基を含有するする架橋ポリマー粒子は、特殊な反応性官能基を有さないので添加剤や溶媒との反応、残存による粒子物性への悪影響が全くないか、きわめて少ないという利点がある。

（カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子）
本発明におけるカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子は、既述の水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に、（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを導入して得られた架橋ポリマー粒子である。
既述のように、「（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル」とは、「エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル」又は「ポリエチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル」を意味するものであり、ＨＯ₂ＣＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_mＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの一般式で表されるジカルボン酸化合物を意味する。ここでｍは、前記一般式（１）のｎと同義である。

前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に、（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを導入する方法としては、いかなる方法であってもよく、その目的によって適宜選択することができる。
例えば、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に、（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルの片末端のカルボキシル基を適当な触媒とともに直接反応させ、カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子としてもよいし、あるいは（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルのカルボキシル基を一旦酸ハロゲン化合物に変換した後、架橋ポリマーの水酸基と反応させることによりカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子としてもよい。
これらエステル化反応をスムーズに進行させるため、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に含まれる官能基の総モル量に対し当量以上の（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを反応させることが好ましいが、実際には架橋ポリマー粒子中の全ての官能基がエステル化するわけではないので当量以下であってもかまわない。
このようにして得られたカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子は、本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子の原料として好ましく用いることができる。

本発明において、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子と、（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルとの反応割合は、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子のエステル部の組み合わせ及びこれら官能基の導入量により異なるが、基本的には架橋ポリマー粒子の質量で２〜１０倍量の（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを用い、必要に応じて用いられる前記非反応性溶媒中、１２０℃〜２００℃の反応条件で、５〜２４時間程度加熱して反応させることにより、カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子を得ることができる。
ここで、カルボキシル基導入量の再現性の面で、あらかじめ反応前に粒子を分級処理し、粒径をそろえてから反応させることが好ましい。こうして得られたカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子は、メタノール等の溶媒に希釈分散させ、濾別し、更に水洗及び／又は溶剤洗浄の後、噴霧乾燥、減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段によって粉体として単離することができる。

上述の（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを導入する際のエステル化反応では、通常用いられるエステル化触媒を使用することができる。触媒の例としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸等の有機スルホン酸類、スルホン酸型イオン交換樹脂、硫酸、リン酸等の酸触媒、及び前記酸触媒の水和物又は水溶液が例示される。これら触媒は、それぞれ単独で又は２種以上適宜組み合わせて用いられる。また、三酸化アンチモン等のアンチモン系触媒；モノブチルスズオキシド等のスズ系触媒；テトラブチルチタネート等のチタン系触媒；テトラブチルジルコネート等のジルコニウム系触媒；酢酸ジルコニル及び酢酸亜鉛等の酢酸金属塩系触媒；等の２種以上を併用してもよい。

特に前記酸触媒の水和物としては、工業的に入手容易なｐ−トルエンスルホン酸一水和物、チタニウムテトラアルコキシドが溶媒への溶解性、反応性の点でより好ましい。

前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子に対する触媒の添加量（含有量）は、前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子の総質量１００質量部に対して、０．０１〜５０質量部であることが好ましく、０．１〜２０質量部であることがより好ましく、０．５〜１０質量部であることが更に好ましい。
前記触媒の添加量を水酸基を含有する架橋ポリマー粒子の総質量１００質量部に対して、０．０１〜５０質量部の範囲とすることにより、カルボキシル基が導入し易くなり、また、反応後の触媒の除去も有利に進行させることができる。

前記水酸基を含有する架橋ポリマー粒子の架橋度が高い場合には、反応促進の目的で架橋ポリマー粒子を膨潤させうる非反応性溶媒を助溶剤として添加することができる。例えば、キシレン、メシチレン、ジエチルベンゼン、シクロヘキシルベンゼン、ジメチルナフタレン、シメン、ジメトキシベンゼンなどの芳香族化合物；ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーエル、フェネトール、ブチルフェニルエーテルなどのエーテル化合物；アセトフェノン、イソホロン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノンなどのケトン化合物；ジクロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロトルエンなどのハロゲン化合物があげられるが、反応を促進するという目的を達成する非反応性溶媒であればいずれでも使用できる。この中でも、特に、キシレン、メシチレン、ジメトキシベンゼンなどの芳香族化合物が反応性の点で好ましい。

本発明のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子の製造方法は、既述のカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子にヒドロキシメチルマレイミドを反応させることを特徴とする。

前記カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子とヒドロキシメチルマレイミドとの反応は、水１分子が外れてエステル結合した形態であり、既述のエステル化反応触媒の存在下で行うことが好ましい。該エステル化反応触媒を使用する場合のその使用量は、ヒドロキシメチルマレイミドに対して、０．０１〜４０質量％が好ましく、０．１〜１５質量％がより好ましい。前記エステル化反応触媒が固体触媒の場合は、ヒドロキシメチルマレイミドに対して、０．００１〜１００質量％が好ましく、０．１〜５０質量％がより好ましい。前記触媒等は、反応液に均一に溶解した状態で使用しても不溶の状態で使用してもよいが、均一溶解状態では、使用量をより少なくすることができる。一方、不溶の状態では、反応後に反応液から常法により容易に触媒を分離回収することができる。

前記水酸基含有架橋ポリマー粒子とヒドロキシメチルマレイミドとの反応割合は、カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子のエステル部の組み合わせ及びこれら官能基の導入量により異なるが、基本的にはカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子の約０．１〜１０倍量（質量）のヒドロキシメチルマレイミドを用いことが好ましい。

また、この反応における反応温度、反応時間は、カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子のエステル部の組み合わせ、これら官能基の導入量及びエチレンオキサイド鎖長等により異なり、適宜選択できる。一般的に、８０〜１８０℃の反応条件で、２〜２０時間加熱して反応させることにより、マレイミド含有架橋ポリマー粒子が好ましく得ることができる。

前記エステル化反応の溶剤としては、反応を阻害しないものであればいずれの溶媒も使用できる。例えば、トルエン、キシレン、メシチレンが挙げられる。

また、前記マレイミド基導入量の再現性の面で、あらかじめ反応前に粒子を分級処理し、粒径をそろえてから反応させることが好ましい。こうして得られたマレイミド含有架橋ポリマー粒子は、メタノール等の溶媒に希釈分散させ、濾別し、更に水洗及び／又は溶剤洗浄の後、噴霧乾燥、減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段によって粉体として単離することができる。

更に、本発明の製造方法は、大気下のみならず、加圧下においても、反応させることができるが、これらのその他の反応条件は、必要に応じて適用されるもので、特に限定されるものでははい。

前記操作により得られたマレイミド基含有架橋ポリマー粒子におけるマレイミド基量は、粒子に存在するマレイミド基を過剰量の２−メルカプトエチルアミンと反応させ、反応後に残った２−メルカプトアミンの量を測定することにより、逆に粒子のマレイミド基を 求めることができる。その具体例としては、例えば、（株）同仁化学研究所の総合カタログ（平成１４年３月２９日発行）第一部プロトコル集の８０ページに記載されている。

本発明の製造方法により有用なマレイミド基含有架橋ポリマー粒子を得ることができ、診断薬および医薬品担体、クロマトグラフィ担体、粘性調整剤、樹脂成形材料、塗料添加剤、架橋／硬化剤および化粧品添加剤のような用途に好適に使用可能である。

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、部は質量部を示す。

（架橋ポリマー粒子Ａの合成）
ｔ−ブチルメタクリレート（和光純薬（株）製）１００部、ジビニルベンゼン（純度５５％）５部を用いて懸濁重合を行い、分級操作を施し平均粒径１５μｍの架橋ポリマー粒子を得た。得られた粒子をイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥して架橋ポリマー粒子Ａを得た。

（比較用の架橋ポリマー粒子Ｂの合成）
メチルメタクリレート（東京化成（株）製）７０部、ジビニルベンゼン（純度５５％）５部を用いて懸濁重合を行い、分級操作を施し平均粒径１５μｍの架橋ポリマー粒子を得た。得られた粒子をイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥して架橋ポリマー粒子Ｂを得た。

（ヒドロキシメチルマレイミドＣの合成）
２４部のマレイミド（アルドリッチ（株）製）、２１部の３５％ＨＣＯＨ（和光純薬（株）製）、５％ＮａＯＨ水溶液を０．７部入れ、４０℃で２時間反応させたところ、ヒドロキシメチルマレイミドの白色結晶が析出した。減圧濾過後、常温で真空乾燥した。このようにして得たヒドロキシメチルマレイミドＣの粗結晶を酢酸エチルで再結晶し、２２部のヒドロキシメチルマレイミドＣを得た。

（実施例１）
得られた架橋ポリマー粒子Ａ １０部をｐ−キシレンα，α−ジオール５０部に分散させ、窒素雰囲気下テトラ−ｎ−プロポキシチタン０．２部を加えて、１４時間１７０℃で反応させた。得られた微粒子をメタノールに分散／洗浄しさらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥して水酸基含有架橋ポリマー粒子を得た。このようにして得られた水酸基含有架橋ポリマー粒子１０部を（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル（アルドリッチ（株）製、前記一般式におけるｍが１０〜１１である化合物。）５０部に分散させ、メシチレン（和光純薬（株）製）１５部を加え、窒素雰囲気下ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を０．２部滴下し、７時間還流下反応させた。得られた粒子をメタノールに分散／洗浄しさらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥してカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子を得た。

このようにして得られたカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子１０部に、前記ヒドロキシメチルマレイミドＣ １７部、トルエン５００部を入れ６０〜７０℃の条件で撹拌し、触媒のｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．４部を入れ、温度を上げて１０時間還流下反応させた。得られた粒子をメタノールに分散／洗浄しさらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥してマレイミド基含有架橋ポリマー粒子を得た。このようにして得られたマレイミド基含有架橋ポリマー粒子のマレイミド基量を以下の方法で測定した。

＜マレイミド基含有架橋ポリマー粒子中のマレイミド基定量法＞
得られたマレイミド基含有架橋ポリマー粒子を一定量ねじ口試験管にＷ（ｇ）秤量し、あらかじめ調製した２−メルカプトエチルアミン（東京化成社製）の反応液を、２−メルカプトエチルアミンが過剰量になるよう一定量加え、攪拌反応させた。
マレイミド基含有架橋ポリマー粒子を遠心分離したのち上澄み溶液の２−メルカプトアミンと４，４’−ジチオジピリジンと反応させ、３２４ｎｍの吸光度をからモル吸光係数ε＝１９８００を用いて上澄み溶液中の２−メルカプトエチルアミン量Ｂ（ｍｏｌ）を求めた。ブランクとして、サンプルを含まない系の２−メルカプトアミン量Ｃ（ｍｏｌ）も同様に測定し、下記の式に従ってマレイミド基量Ａ（ｍｍｏｌ／ｇ）を求めた。
Ａ＝（Ｃ−Ｂ）／Ｗ×１０００

得られたマレイミド基含有架橋ポリマー粒子のマレイミド基量は、０．６８ｍｍｏｌ／ｇであった。この架橋ポリマー粒子１部を１０部の純水に入れ、３０秒間超音波処理して顕微鏡観察したところ良好に分散していることを確認した。

（実施例２）
得られた架橋ポリマー粒子Ａ １０部をジオキサン（和光純薬（株）製）１２０部と塩酸（和光純薬（株）製）４０部に分散させ、５時間８０℃で反応させた。得られた粒子をイオン交換水に分散／洗浄した後、単離乾燥してカルボキシル基に変換した架橋ポリマー粒子を得た。
このようにして得られたカルボキシル基に変換した架橋ポリマー粒子１０部を硫酸（和光純薬（株）製）５０ｇ、ポリエチレングリコール２００（和光純薬（株）製）３００部の混合液に分散し６時間１２０℃で反応させた。得られた粒子をイオン交換水に分散／洗浄した後、単離乾燥して水酸基を含有する架橋ポリマー粒子を得た。
このようにして得られた水酸基を含有する架橋ポリマー粒子１０部を（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテル（アルドリッチ（株）製：前記一般式におけるｍが１０〜１１である化合物。）５０部に分散させ、メシチレン（和光純薬（株）製）１５部を加え、窒素雰囲気下ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を０．２部滴下し、７時間還流下反応させた。得られた粒子をメタノールに分散／洗浄しさらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥してカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子を得た。
このようにして得られたカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子１０部に前記ヒドロキシメチルマレイミドＣ １７部、トルエン５００部を入れ６０〜７０℃の条件で撹拌し、触媒のｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．４部を入れ、温度を上げて１０時間還流下反応させた。得られた粒子をメタノールに分散／洗浄しさらにイオン交換水及び溶剤で洗浄後、単離乾燥してマレイミド基含有架橋ポリマー粒子を得た。
このようにして得られたマレイミド基含有架橋ポリマー粒子のマレイミド基量を実施例１と同じ方法で測定を行ったところ、マレイミド基量は１．５ｍｍｏｌ／ｇであった。このマレイミド基含有架橋ポリマー粒子１部を１０部の純水に入れ、３０秒間超音波処理して顕微鏡観察したところ良好に分散していることを確認した。

（比較例１）
実施例１において、用いた架橋ポリマー粒子Ａを架橋ポリマー粒子Ｂに変更したこと以外、実施例１と同様にして比較の架橋ポリマー粒子を得た。この架橋ポリマー粒子のマレイミド基量を実施例１と同じ方法で測定を行ったところ、マレイミド基は全く測定されなかった。

（比較例２）
実施例２において、得られたカルボキシル基に変換した架橋ポリマー粒子を塩化チオニルでクロル化し、ヒドロキシメチルマレイミドと反応させて比較のマレイミド基含有架橋ポリマー粒子を得た。得られたマレイミド基含有架橋ポリマー粒子のマレイミド基量を実施例１と同じ方法で測定を行ったところ、０．２ｍｍｏｌ／ｇであった。
このマレイミド基含有架橋ポリマー粒子１部を１０部の純水に入れ、３０秒間超音波処理して顕微鏡観察したところ、粒子の凝集は全くほぐれず分散状態が悪いものであった。

Claims (2)

1. 下記の(a)〜(e)からなる群から選ばれる１種以上に由来する構成成分と、下記一般式（１）で表される基とを有する架橋ポリマー粒子であることを特徴とするマレイミド基含有架橋ポリマー粒子。
   (a)ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、またはヒドロキシメチルベンジル（メタ）アクリレートの重合体、および共重合体
   (b)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体またはベンジル（メタ）アクリレート重合体および共重合体を加水分解してカルボキシル基に変換した後、ジオールでエステル化して得られた重合体
   (c)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体をジオールでエステル交換して得られた重合体
   (d)ハロゲン化メチルスチレン重合体および共重合体をジオールでエーテル化して得られた重合体
   (e)水酸基含有スチレン系重合体および共重合体
   
   ［一般式（１）中、ｎは１以上の整数を表す。］
2. 下記の(a)〜(e)からなる群から選ばれる１種以上に由来する構成成分を有する架橋ポリマー粒子に（ポリ）エチレングリコールビスカルボキシメチルエーテルを導入してカルボキシル基含有架橋ポリマー粒子を得た後、該カルボキシル基含有架橋ポリマー粒子にヒドロキシメチルマレイミドを反応させることを特徴とするマレイミド基含有架橋ポリマー粒子の製造方法。
   (a)ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、またはヒドロキシメチルベンジル（メタ）アクリレートの重合体、および共重合体
   (b)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体またはベンジル（メタ）アクリレート重合体および共重合体を加水分解してカルボキシル基に変換した後、ジオールでエステル化して得られた重合体
   (c)ｔ−ブチル（メタ）アクリレート重合体および共重合体をジオールでエステル交換して得られた重合体
   (d)ハロゲン化メチルスチレン重合体および共重合体をジオールでエーテル化して得られた重合体
   (e)水酸基含有スチレン系重合体および共重合体