JP4732675B2 - 常磁性ナノ粒子 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
従来技術
本発明は、一般に、ナノ粒子の改良された調製物、および特に検査のNMRに基づく方法のためのコントラスト増強剤としての常磁性ナノ粒子の使用に関する。
ナノ粒子は、従来技術の調製方法を用いて、小さなサイズ、例えばほんのナノメートル、例えば4nmの狭く規定された範囲ではまだ効率よく調製され得ない。しかし、これは、多くの産業適用に所望される。この一般的な目的は、本発明により達成される。
本発明は、請求される物質の範囲に関しておよび多くのかなりの適用に関しての両方の広い範囲を有するが、以下で例として特定のエリアの従来技術を使用する従来技術と対比されるであろう。この従来技術のエリアは、NMRとして知られる核磁気共鳴の分野である。
この技術は、特に診断医学だけでなく、材料研究および試験における試験法として使用される。
その実用的な適用に関して、NMRは、非侵襲性の調査の方法として注目に値する。方法は、組織から組織の水素原子の種々の分布の決定に基づき、MRT（磁気共鳴断層撮影法）として医学において使用される。主題に対する簡単な概論は、「Schild Prof.Dr.Hans H.:MRI made easy, Schering Aktiengesellschaft, 1990. ISBN 3-921817-41-2」に見出され得る。
この技術における本質的な役割は、水素元素により果たされる。それは、１つのプロトン（原子番号Z＝１）を所有し、奇数の原子番号を有する全ての元素のように、核スピンとして知られている核の固有の回転の形態で運動量を有する。この回転は、磁気モーメントを生じ、原子を磁気双極子に関係させる。しかし、水素原子を含むボリュームで、磁気モーメントはランダムに整列される。
しかし、外部静磁場が印加される場合、原子核は、磁界線に沿って整列されるようになる。それらは、次いで、外部磁場の軸に平行または逆平行に配置される。原子は、ラーモア周波数で主要場の磁界線の周りを前進する；ほとんどの核は外部磁場に対して平行に整列し（低エネルギー状態）、一方より少数が逆平行に整列される。したがって、ｚ方向（外界の磁界線の方向）に正味の磁気モーメントが存在し、xy平面における成分は、ベクトルの付加によって取り消される。
正確なラーモア周波数の交流電磁場（HF電波）が次に印加された場合、エネルギーの転移（共鳴）は、印加された交流場のパルスの持続および合計ベクトルが偏向される角を決定するその振幅をともない、ｚ方向からの正味の磁気モーメントの偏向を生じる。
交流場パルスが停止した場合、xy平面に垂直な、すなわち、再びｚ方向に平行な合計ベクトルの「緩和」は、コイルの助力により測定され得る交流を導く。
従って、２つのパラメータ（各々は、時間として表される）は特に重要である：従って、縦またはスピン-格子の緩和時間T1は、その本来の位置への合計ベクトルのｚ成分の回復の時間定数を記載する。横またはスピン-スピン緩和時間T2は、場の不均一性および緩和による相干渉性の喪失を記載する。
緩和時間は、印加される場の強度に依存し、組織の型に依存する。組織の型における差異は、緩和時間によって確立され得る。空間的分割は、均一な磁場ではなく段階的な磁場の印加によって達成される。結果として、ラーモア周波数（これは、印加される場に比例する）は、検査対象の組織の各（薄）層において異なり、それゆえ、NMRシグナルは、組織の層に明白に割り当てられ得る。
医学の分野において、NMR技術の応用は、MRTとしての周知の使用から以下の使用に拡張している：
磁気共鳴分光学（MRS）：これは、生化学的情報をも与える調査方法である。従って、規定された代謝産物はこの方法でシグナルを生じる。それらの濃度は、形態学的MRTイメージにおいてスペクトルとしてグラフでまたは輝度コードのいずれかと重ね合わされ得る（ThurnおよびBuecheler, Einfuehrung、die radiologische Diagnostik, Thieme-Verlag, 1998を参照）。
磁気共鳴血管造影法（MRA）：血流により起こる移動スピンによるMRTシグナルの変化が、ここで血管のイメージングの基礎を形成するさらなる情報を導く。
心臓磁気共鳴断層撮影法：心疾患の診断は、ここでは形態学的イメージ情報に排他的に基づくものではないが、機能性解析と合わされる。このカップリングは、心臓のECG-誘発MRT検査から生じ、および後の再構築（例えば、三次元視野の形成において）は、心臓の機能的衰弱を認識できるようにする。
MR機能的イメージング：増大したT2は、増大した血流およびより高い酸素消費の結果として活性化された脳領域で測定され、それゆえ、これらの領域のシグナルは、T2加重配列においてわずかに強くなる。活性を有するおよび有さない状態の異なるイメージは、活性化領域を認識できるようにする。
MRT検査は、一般に、少なくとも１つのT1-加重系列およびT2加重系列からなる。しかし、造影剤の添加をともなうT1-加重によるこれらの２つの試験に続くことが、多くの研究における不動の慣例となっている。
造影剤は、MR検査の約３分の１で使用されている。これらは、組織における緩和時間T1およびT2を短縮し、それによって組織コントラストが増大し、したがって解剖学的および生理学的プロセスの両方がより容易に評価され得、病理学的所見もまたより明確に示され得る。
コントラストが造影剤の助けをかりてNMRイメージングにおいて増大される機構は、不対電子の存在に基づく。この電子は、プロトンの約1000倍である磁気モーメントを有する。この磁気モーメントは、局所磁場に迅速な変化をもたらす。不対電子の双極子は、これらが最密結晶構造で配置されると相当強い磁気感受性を有する。これらの物質は、超常磁性と呼ばれ、常磁性物質の100〜1000倍である磁気感受性を有する。それらは、イメージコントラストにおいて常磁性物質よりも有意に大きい効果（T2の短縮化）を有する。
常磁性物質はまた、シグナル強度を増大するために使用され得る。それらは、低濃度でさえもシグナル強度の増大を生じることができる。より高い濃度では、濃度がさらに増大するので、シグナル強度は、プラトーに達し、次いで再び下がる。これは、おおよそ等しくT1-およびT2-加重測定に適用され、造影剤濃度の増大がT1測定においてより早く達する傾向があるので、記載されたプラトー、続いてシグナル強度の低下をともなう。
造影剤の検索において、遷移元素の遊離イオン（Mn2+、Cu2+、Fe3+、Cr3+等）は、先行技術において研究されているが、かかるイオンを使用するさらなる計画は、それらの身体における過剰な毒性および血液のpH（7.35-7.45）の領域での溶解性の低さのためにすぐに断念しなければならなかった。
NMRの医学応用では、ガドリニウム含有造影剤は、それらの良好なコントラスト増強能力のためにより広範に使用されるようになっている。
しかし、塩化物、硫酸塩または酢酸塩の形態のガドリニウムイオンが毒性であり、細網内皮細胞系（単球-マクロファージ系）に、ならびに肝臓、骨および脾臓において蓄積するので、これはキレート、例えば、（ジエチレントリアミン）ガドリニウムペンタ酢酸塩（Gd-DTPA）の形態で常に使用される。
この化合物の化学構造において、ガドリニウム3+イオンは、キレートの中央に位置し、他の分子により比較的に密接して囲まれている。ガドリニウムイオンは、全部で９配位部位を有する。
コントラスト-増強作用を有するために、ガドリニウムイオンは、水素核とGdイオンとの間の十分に小さい距離に12個の水分子を結合しなければならない。
不利なことは、キレート剤により包囲されるガドリニウムイオンの高レベルの保護である。これは、コントラスト増強に必要であるような、ガドリニウムイオンへの水分子の自由なアクセスを妨げる。キレート結合が破壊される場合、毒性ガドリニウムイオンの遊離の直接的な危険性があり、生体への損傷がおこるであろう。それゆえ、天然の限界は、MMR研究におけるコントラスト増強作用に関して「ガドリニウム＋複合体化剤」系に置かれる。
この複合体化された形態において、ガドリニウムは、純粋に細胞外（血管および間隙）に循環し、また（完全に）血液-脳関門を通過し得ない。細胞の内部への浸透は、同様に有意な程度では全く起こらない。これは、化合物の明白な親水性に帰する。
排出は、約90分の半減期で腎臓において糸球体濾過により起こる。尿細管分泌または再吸収は観察されなかった。したがって、Gd-キレートは、MRT尿路造影図のための造影剤として理論的に使用され得る。GT-DTPAは、同様に透析可能である；除去は、健康な腎臓を有するヒトの場合と同様にほぼ同時間で起こる。
キレートにおける結合は、十分に安定であり、安定度定数は、1022であると報告されている。この化合物については、５年の寿命は保証されている。
Gd-DTPAは、例えば、「MagnevistTM」の製品名称で市販されている。この造影剤の記載は、コントラスト増強剤としての作用様式に関して「Felix Roland, Heshiki Atsukoら（編集者）：「Magnevist」, Blackwell Science,第３版1998, pp. 1〜27」に見出され得る。参照は、一般的な理解およびさらなる技術的詳細のために本明細書になされ得る。
遊離形態のGd-DTPAは、カルシウムおよびマグネシウムに結合し、各々の場合、イオン化形態で、電解質バランスに強烈な変化をもたらし、心臓停止までの心臓リズムの障害をもたらし得る。
生化学的試験において、Gd-DTPAは全く不活性であることが見出されており、他のイオンによるこの化合物からのGdの置換はまだ観察されていない。この化合物の代謝産物は、同様にまだ知られておらず、形態の変化も知られていない。しかし、患者へのいくらかの残りの危険性は、除外され得ない。
さらに、Gd-DTPAは、高価な複合体化剤および高純度が要求されるため医学的診断に使用するには非常に高価である。
しかし、医学的実施における特定の状況では、測定結果が医学的診断の基礎としてより明確に示され、それゆえ解釈するのがより容易であるように、イメージングにおいてコントラストを増大することが非常に望ましい。
さらに、医学的NMR診断における動脈静脈投与に加えて、経口投与のための造影剤を入手できることが望ましい。これは、現時点ではGd-DTPAを用いて経済的には適していない。なぜなら、経口投与の場合に摂取される造影剤の量が、動脈／静脈投与の場合よりも有意に多いからである。Gd-DTTAの経口投与はそれゆえ高価すぎる。
発明の利点
溶液への既知のアプローチと比べて、請求項１、２またはさらに従属請求項に示されるナノ粒子は、それらが狭いサイズ分布、すなわち、約１nm平均偏差、および小さいサイズ、例えば、２〜15nmの範囲で調製され得るという利点ならびにそれらが塊にならず、それゆえNMR-特異的適用だけでなく多くの工業的適用に非常に適するという利点を有する。
NMR特異的適用では、本発明に従って調製されたか、先行技術から公知の他の方法により調製された常磁性ナノ粒子は、それらがコントラスト増強イメージとともに医学的MRT診断を提供し得、それらはコストをかなり減少し得、それらは造影剤の毒性によりもたらされるヒト健康への危険性を減少するという利点を有する。遊離DTPAにより引き起こされ得る危険性は、DTPA複合体なしでのナノ粒子の本発明による使用においては自動的に除外される。さらに、ナノ粒子が基礎にする希土類元素は、遊離形態では存在しないが、かわりに結晶格子に組み込まれ、その結果、患者の身体との相互作用は、低溶解性の結果としてあり得ない。
ナノ粒子に関する２つの合成経路（一方は水を使用し、他方は有機溶媒を使用する）は、本発明に従って示される。それらは両方とも、多くの適用に不可欠な前提条件である、狭いサイズ範囲を有し、塊にならず、いかなるキャリア液体中でも均一に分散するナノ粒子を生じる。
合成工程は、NMRにおいてコントラスト増強作用を有するナノ粒子に特異的ではない。同様に、適切なドーピングを用いて他の物理的または化学的効果（例えば、蛍光）を達成することが可能である。
本発明のさらなる局面によると、本発明のナノ粒子は、本発明のナノ粒子の特徴的特性に全て基づいて多数のさらなる適用および利点を達成することを可能にする。
ａ．先行技術よりも有意に低い使用量でのその優れた核共鳴性能、および
ｂ．任意の材料において均一にナノ粒子を分散する能力。
従って、任意の液体が、例えば、そこから形成される任意の商品の製造における中間体として、本発明のナノ粒子とともに混合され、その後、空気封入などのような小さな材料の欠陥を検出するためにNMR-基礎方法により検査され得る。かかる液体は、本明細書中以下では液体材料とも呼ばれる。
本発明のある主要な局面は、コントラストを増大するため、または検査対象の材料または組織の緩和時間を変化させるための常磁性ナノ粒子の使用である。好ましい使用は、医学的診断におけるMRT造影剤としてである。
有利なことに、本発明のナノ粒子の使用は、造影剤の毒性をマスクするための複合体化剤を必要としない。なぜなら、コントラスト増強物質（例えば、ガドリニウム）は、結晶格子に組み込まれる（例えば、モナズ石格子中のGDP04）。コントラスト増強物質の格子への安定な組み込みにも関わらず、高比率の表面原子により、水素原子のためのより遊離した協調部位が、先行技術よりも利用可能であること(1/9)を確実にする。
例えば、５ナノメートルの直径を有するGDP04ナノ粒子の場合、全ての原子の約40％が表面に位置する。全体のナノ粒子が10000原子からなる場合、約4000の表面原子が存在する。GDP04の場合には、これらの正確に20％がガドリニウム原子である。従って、約800Gd原子が水素原子のために利用可能である。ナノ粒子のサイズが減少するにつれ、結果はさらによくなる。
NMR-増強物質（例えば、リン酸ガドリニウムの形態のガドリニウム）の同じ絶対量に対して、本発明のナノ粒子の表面上には先行技術の複合体化剤中よりも有意に反応性であるガドリニウム中心がある。この理由のために、本発明のナノ粒子ベース造影剤を使用する場合、投薬量は減らされ得、または同じ投薬量の材料の場合には、測定時間は減少され得る。
ナノ粒子への取り込みにより効果が再び増大される場合、より安価であり、本質的により小さいコントラスト-増強効果を有するガドリニウム以外の物質を使用する機会もある。
従属請求項は、本発明の各主要部の有利な態様および改善を記載する。
本発明のさらなる局面では、金属塩化物が格子のカチオン性化合物を得るために本発明の調製プロセスにおいて使用されるか、またはリン酸塩がそのアニオン性成分を得るために使用され、酸スカベンジャー、好ましくは、アミン、特に好ましくはトリオクチルアミン（C24H51N）が合成に添加される。塩化物塩が使用される場合、使用される金属塩の量に基づいて、材料の収率は、約80％であり、これは、工業的スケールでの調製プロセスを可能にする。従って、希土類カチオンおよびアニオン性リン酸塩を有する格子は、この方法で有利に調製され得る。
リン酸エステルがこの反応のための溶媒として使用される場合、ナノ粒子の成長は、制御され得る。リン酸エステルの使用は、狭いサイズ分布を有するナノ粒子の高い収率を与える。リン酸エステルは、1:1〜1:∞の金属塩化物：リン酸エステルの比率で化学量論的に使用され得る。
しかし、「Dotierte Nanopartikel」のタイトルを有する同時に出願されたPCT出願PCT/DE00/03130およびその継続出願（両方とも同じ出願人による）に記載された物質もまた、本発明のナノ粒子を得るための溶媒として使用され得る。
プロセスから得られるナノ粒子材料は、沈殿および例えば熱気による乾燥の後、軟らかくてもろい非常に細かい粒子粉体濃縮物であり得、次に特定の適用により必要とされるものに依存して多くのキャリア、特にキャリア液体または液体材料に取り込まれ得る。従ってナノ粒子は、造影剤として使用されることに加えて、任意の他の物品、特に鋳造および他の造形プロセスにより製造される物品（フィルムなどを含む）にも組み込まれ得る。
材料の融点が高すぎ、ナノ粒子の有利な特性は高融解温度の結果として失われる場合、ナノ粒子は、回転により表面にしっかりと連結され得る。
低融点を有する材料の場合、均一な混合物が、材料とともにキャリア液体を撹拌することにより製造され得、これは、とりわけ、物質の非破壊検査のために後に使用され得る。
本発明のナノ粒子は、有機媒体または水性媒体中で合成され得る。両方の合成経路は、多数の種々のナノ粒子、特に種々のタイプのドーピングを有するナノ粒子について、「Dotierte Nanopartikel」のタイトルを有する同時に出願された国際出願PCT/DE00/03130およびその継続出願（両方とも同じ出願人による）に開示されている。
同様に、当業者によって容易に認識され得るように、そこに開示される調製プロセスは、ドープされないナノ粒子を調製するために使用され得る。なぜなら、有機媒体であろうと水性媒体であろうと、ナノ粒子のドーピングは、標的サイズ合成のためには必須ではないからである。
本明細書中に開示されるか、および／または請求される物質はまた、同じ出願人による「Phasentransfer von Nanopartikeln」のタイトルを有する同時に出願された独国特許出願DE 100 58 544.2に開示される水性合成を用いて特に有利に調製され得る。
種々の可変性の出発物質は、本発明により、希土類化合物を含有するナノ粒子、特に常磁性ナノ粒子を含有する広範な材料を得ることを可能にする。これは、好ましくは、しかし排他的ではなく、特許請求の範囲に規定される方法を用いて調製され得る。
化学特性および物理特性に依存して、これらの材料は、次いで、商業的使用に標的された様式で供給され得る。MRTおよび非破壊的材料試験のためのNMR試験は、常磁性ナノ粒子について現在認識され得る主要な適用である。さらなる適用は、ナノ粒子の光学的（UV、VISまたはNIR）特性、特に蛍光特性を使用する上記国際特許出願に記載されるものである。
材料が１〜1000nm、好ましくは１〜500nm、より好ましくは１〜100nm、さらにより好ましくは１〜20nmであり、最も好ましくは4〜５nmのサイズ範囲にあり、30％未満、好ましくは10％未満の標準偏差であるナノ粒子を含有する場合、ナノ粒子の所望の作用の効率は、既に上記したように増大し得る。従って、他のキャリアまたは材料におけるナノ粒子のさらに非常に細密かつ均一な分散が可能である。結果として、各場合に所望される技術効果は経済的に有効な様式で利用される。
材料、特に造影剤として使用される材料が、リン酸塩化合物を含む場合、それは調製が比較的容易で毒性が低いという利点を有する。
それらのコントラスト増強剤としての良好な作用のために、リン酸ガドリニウムナノ粒子を含有する造影剤は、医学的NMR適用に特に有用である。しかし、リン酸ネオジムおよびリン酸ユーロピウムナノ粒子もまた適切である。
本発明のナノ粒子は、インビトロで実行されるNMR試験のための抗体マーカーとして同様に適切である。同様に、癌および炎症細胞は、組織学の目的のために先行技術の方法により標識され得る。ここで、患者から採取された組織の非常に薄い層が処理される。先行技術では、これは、今まで、マーカーとしての蛍光ナノ粒子によってのみ可能であった。本発明によれば、抗体検出方法は、類似的にNMR感受性ナノ粒子を用いて修飾され得る。
さらなる適用は：MRT造影剤へのナノ粒子のカップリングにより抗体を検出するためのインビボ検査のためのMRT造影剤としての本発明のナノ粒子の使用である。さらに、本発明のナノ粒子は、同時にNMRおよびMRT抗体マーカーとして適切である。
本発明のナノ粒子は、インビトロにおけるNMRおよびMRT抗体マーカーとして、ならびにインビボにおけるMRT抗体マーカーとして好適である。さらなるNMR解析性能は、蛍光を用いて達成され得る結果より正確な測定結果を得るための診断補助としてよりよい特性を与える。インビボおよびインビトロにおいて同時に使用できる能力は、抗体の製造業者の他の適用のために抗体を開発するコストを節約する
本発明によって調製されるナノ粒子がキャリア液体に導入される場合、規定のアリコートは、希釈され、かつゴム、ポリマーなどの別の媒体に分散され得る。
次いで、これは、材料（例えば、高いストレスに耐え得るビヒクルタイヤ、または密閉材料など）の内部の欠陥について後ほどNMR法により試験され得る形成可能かつ鋳造可能な物品を製造するためのこの液体の本発明による使用の基礎を形成する。
（図面）
本発明を例示する実施例は、図面にいくぶん示され、以下の記載の中で詳細に記載される。
本発明の利点を示す、特にMRT診断または一般にNMRにより試験される能力の改善に関する本発明の重要な局面を以下に示す。
ナノ粒子は、典型的に、10〜100原子を有し、従ってそのサイズは、個々の分子と肉眼で見える固体との間の境界領域にある。ナノ粒子は、特に溶液中で調製され得る。
図１は、Ｘ軸に沿って変化する種々のT1値についてのMRT診断における水中のシグナル強度を示す（TR=応答時間（msec））。丸は造影剤の添加なしのシグナル強度を示し、三角は本発明に従って調製されている0.001重量％でのリン酸ネオジムナノ粒子を含む造影剤の添加ありのシグナル強度を示す。菱形符号は、0.01重量％での強度を示し、四角は、0.1重量％でのシグナル強度を示し、十字は1重量％でのシグナル強度を示す。種々のT1値にわたる比較からわかるように、1％添加は、全TR1範囲にわたって100〜200％の増加を与える。同様に、0.001重量％の非常に少量の添加でさえ各場合シグナル強度において20％を超えるかなりの増加を生じることが図面からわかる。
リン酸ガドリニウムナノ粒子を用いた場合、より高いシグナル増加が達成され得る。例示の目的のため選択された化合物の一連の調製方法は、以下に開示される。本発明の範囲は、これらの物質、または本発明のこれらの使用、以下に明確に記載される調製法に制限されないことに注意のこと。むしろ、本発明の成功は、常磁性の金属イオンを含む本発明のナノ粒子、特に、上記の有利な基準を満たす結晶構造を共に形成する以下の一覧の「対イオン」と共に希土類元素を含む粒子の組成の意図的な改変により達成され得る：
使用され得る対イオンは、ホウ酸塩、アルミン酸塩、没食子酸塩、ケイ酸塩、ゲルマニウム酸塩、リン酸塩、ハロリン酸塩、酸化物、ヒ酸塩、バナジン酸塩、ニオブ酸塩、タンタル酸塩、硫酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、ハロゲン化物および窒化物である。
種々の型のナノ粒子の選択された調製方法は、実施例として以下に開示される：
１．GdPO4ナノ粒子の合成
実際の合成の前に、1.176g（12mmol）のH3PO4を7.5mlのテトラグリム（tetraglyme）（テトラエチレングリコールジメチルエーテル）と混合し、澄明溶液が形成されるまで密閉容器内で12時間撹拌する。
3.71g（10mmol）のGdCl3・6H2Oを、続いて約6mlのMeOHに溶解する。
次いで、溶解した塩を250mlフラスコに配置し、100mlのリン酸トリスエチルヘキシルと混合する。次いで、MeOHをRTにて減圧下注意深く取り除く。続いて、結晶化の水を、溶液がもはや泡を形成しなくなるまで30℃にて減圧下蒸留する。続いて、窒素（N2）をフラスコへ入れ、15.7ml（36mmol）のトリオクチルアミンをこの溶液に添加する。続いて、リン酸／テトラグリム混合物の全てを添加し、装置を密閉し、473ケルビンにて約40時間窒素下で加熱する。
用意：
メタノールと冷却溶液を混合し、遠心分離およびデカントする。沈殿をARメタノールで注意深く洗浄し、乾燥し（高温ではない）、重量測定する。
２．GdTaO4コロイドの合成：
K8Ta6O19・16H2O（MW=1990.07g/mol）の調製方法：
サーモス（thermos）を773Kに予め加熱する。25gのKOHおよび5gのTa2O5を銀ルツボに配置し、サーモス内で30分間被覆銀箔を加熱する（融解物が澄明になるまで）。同時に、500mlの蒸留水を沸騰するまで加熱する。ルツボをサーモスから取り出し、冷却させ、固まった溶解物を少量の熱水（充分であれば合計約50〜100ml）で何回もレッチ（letch）する。得られた溶液をPEボトル（ガラスではない）に配置する。溶液を溝付濾紙およびプラスチック漏斗を通してPEボトルに濾過する。生成物を沈殿するために、１〜４倍容積のエタノールと溶液を混合する（専門程度は充分である）。必要であれば遠心分離後に上清液体をデカント除去する。沈殿物を約0.1M KOHに２回溶解し、エタノールで沈殿した。解剖器具（シリカゲル）内で濾紙を乾燥し、ボトルに入れる。（100％収量＝7.5gは、KTaO3形成のため、達成不可能である）
GdTaO4のための手順：
2.116g（5mmol）のGd(NO3)3・5H2Oを20mlの水に溶解し、テフロンオートクレーブ容器中の14mlの1M KOHに添加する。1.66gのK8Ta6O19・16H2O（5mmolのTa）および1mlの1M KOHを35mlの水に溶解し、ランタニド溶液に添加する。撹拌しながら543Kにて１時間オートクレーブ（テフロン容器）内で溶液を加熱する。沈殿を濾過除去し、6.87gのDequest2010溶液（60％強度）（20mmol）と混合している200mlの0.5HNO3（pH0.3）中で撹拌する。続いて、1Mを超えるKOH（1Mで約80〜200ml）を用いて12.5のpHにし、一晩撹拌し、4500rpmで10分間遠心分離する。全ての上清液体を流出除去し、廃棄する。
40mlの水中で沈殿をよく撹拌し、２分間超音波バス内で分散する。続いて、15分間4500rpmで遠心分離し、デカントする（解膠）。上清液体をサイホン除去する。沈殿の充分な撹拌および遠心分離を別に３回繰り返す。続いて、解膠（=再溶解される小さな粒子）が起こり始めるまで蒸留水で洗浄する。コロイド状溶液を12000gで60分間遠心分離し、デカンテーションによりナノ粒子の沈殿を上清液体から分離する。
３．GdVO4コロイドの合成：
GdVO4のための手順
4.333g（9.5mmol）のGd(NO3)3・5H2Oを20mlの水に溶解し、テフロンオートクレーブ容器中の15mlの1M NaOHに添加する。1.820gのNa3VO4・10H2O（5mmol）を35mlの水に溶解し、ランタニド溶液に添加する。撹拌しながら543Kにて１時間オートクレーブ（テフロン容器）内で溶液を加熱する。沈殿を濾過除去し、6.87gのDequest2010溶液（60％強度）（Monsanto）（20mmol）と混合している100mlの0.5HNO3中で60分間撹拌する。次いで、1M NaOH（約40〜100ml）を用いてpH5にし、4500rpmで15分間沈殿を遠心分離除去する。続いて、解膠（=再溶解される小さな粒子）が起こり始めるまで蒸留水で洗浄する。コロイド状溶液を12000gで60分間遠心分離し、デカンテーションによりナノ粒子の沈殿を上清液体から分離する。
４．Gd3Ga5O12ナノ粒子の合成：
3.89g（10.4mmol）のGa(NO3)3・6H2O、2.68g（5.9375mmol）のGd(NO3)3・6H2Oを20mlの水に撹拌しながら溶解する。この溶液を全て一度に40mlの水中25％強度の水性アンモニアの溶液10mlに注ぐ（逆ではない）。pHは、10を超えなければならず、さもなければより濃いアンモニアを添加する。沈殿を遠心分離除去し、続いてデカントする。沈殿を50〜100mlの水中で５回良く撹拌し、続いて、50〜100mlのメタノール中で５回よく撹拌し、洗浄し、遠心分離し、デカントする。デカントしたがまだメタノールで湿った沈殿を100mlの融解1,6-ヘキサンジオールと共に還流装置へ導入する。全てのメタノールおよび水が留出除去されるまで減圧下373Kで加熱する。不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）を入れ、16時間不活性ガスフロー下で還流する。混合物を冷却し、オートクレーブ用のガラス容器に移す。ガラス容器をオートクレーブに配置し、ガラスキャップでゆるく密閉する。熱移動を助けるために、50mlの1,6-ヘキサンジオールをオートクレーブ壁とガラス容器との間の空間に導入する。
続いて、オートクレーブを閉め、注意深く２回空気を抜き、各回窒素またはアルゴン（または別の希ガス）で満たす。最後に、オートクレーブを573Kに加熱し、この温度で４時間維持する。オートクレーブを冷却し、次いでガラス容器の内容物を100〜250mlのイソプロパノールに溶解する。沈殿を遠心分離除去し、イソプロパノールで何回も洗浄する。続いて、解膠（=再溶解される小さな粒子）が起こり始めるまで蒸留水で洗浄する。コロイド状溶液を12000gで60分間遠心分離し、デカンテーションによりGd3Ga5O12：Tbナノ粒子の沈殿を上清液体から分離する。
反応を、1,6-ヘキサンジオールの代わりに14-ブタンジオールを用いて首尾よく実施することもできるが、小さな粒子の収量はより乏しくなる。
５．Y3Al5O12：Ndナノ粒子の合成：
4.26g（20.8mmol）のアルミニウムイソプロポキシド、4.15g（11 875mmol）の酢酸イットリウム・4H2Oおよび215mg（0.625mmol）の酢酸ネオジム（III）・1.5H2Oを、100ml 1,6-ヘキサンジオールと共にオートクレーブ用ガラス容器に移す。ガラス容器をオートクレーブに配置し、ガラスキャップでゆるく密閉する。熱移動を助けるために、50mlの1,6-ヘキサンジオールをオートクレーブ壁とガラス容器との間の空間に導入する。続いて、オートクレーブを閉め、注意深く２回空気を抜き、各回窒素またはアルゴン（または別の希ガス）で満たす。最後に、オートクレーブを573Kに加熱し、この温度で４時間維持する。オートクレーブを冷却し、上の大気圧（superatmospheric pressure）を排出し、次いで開放のみする。ガラス容器の内容物を100〜250mlのイソプロパノールに溶解する。沈殿を遠心分離除去し、イソプロパノールで何回も洗浄する。続いて、解膠（=再溶解される小さな粒子）が起こり始めるまで蒸留水で洗浄する。コロイド状溶液を12000gで60分間遠心分離し、デカンテーションによりY3Al5O12：Ndナノ粒子の沈殿を上清液体から分離する。
反応を、1,6-ヘキサンジオールの代わりに1,4-ブタンジオールを用いて首尾よく実施することもできるが、小さな粒子の収量はより乏しくなる。
明確な調製例の終了。
キャリア液体に移した後、本発明のナノ粒子は、例えば、嚥下または静脈内注射によるその応用となり得る。
さらに本発明のナノ粒子を、例えば、宇宙飛行、航空機構築物およびフォーミュラ１車または航空機の高速タイヤに使用するために、製品の完全に信頼性のある機能を保証するために後ほど注意深く材料中の不均等性について試験しなければならない製品中に均一に分散することもできる。
破壊せずに試験でき、かつ形成、特に鋳造により製造することができる物品を製造するかかる方法は、次いで、以下の主な工程を含む：
ａ．規定量で不対電子を有する成分（上記の先行技術の記載参考）（例えば、500Lの液体ポリマー）を含むNMRに好適な液体材料を提供する工程、
ｂ．規定量のキャリア液体（例えば、ポリマーに好適であり、かつ規定濃度のナノ粒子（例えば、主に約5nm±10％の小さなサイズを有する5重量％のGdPO4ナノ粒子）を有する1Lの溶媒）を提供する工程、
ｃ．好ましくは、ナノ粒子が液体材料に均一に分散されるまでキャリア液体と液体材料を混合する工程、ならびに
ｄ．物品を形成／鋳造する工程。
次いで、製造された物品を、NMRに基づく技術を用いて都合よく入念に試験し、「充分に調べる」ことができる。次いで、全体の材料中の不均一性があらわれる。この方法において、空気の包含、細微なヘアライン亀裂などを確かに検出することができ、次いで、好ましくは製品を意図した使用に供さない。このことは、後の使用における安全性を増加する。なぜならば、非常に良質の製品だけが使用されるからである。
本発明は、好ましい実施形態の補助により上記されているが、それに制限されないが、幅広い種々の方法において改変することができる。
本発明の関連分野の当業者は難なくわかるように、上述の調製方法の多くは、他の成分を用いてナノ粒子、特に常磁性ナノ粒子を合成するために幅広い種々の方法において改変され得る。開始材料を改変する場合が好ましい。従って、例えば、カチオン成分は、プラセオジム（PR）、ネオジム（Nd）、サマリウム（Sm）、ユウロピウム（Eu）、テルビウム（Tb）またはガドリニウム（Gd）（前に示していない）を使用することにより変更できる。
アニオン成分もまた、異なる材料を得るために上述の選択候補の一覧に基づいて類似するように変更できる。例外はほとんどなく、カチオン成分は、化学より広い分野の当業者に公知のように、アニオン成分と自由に組み合わせることができる。
材料の節約から生じ、本発明の造影剤により得たコントラスト増強増加の結果として達成され得るコスト利点に加えて、ナノ粒子の技術的にほとんど損傷しない調製方法はまた、本発明の造影剤の製造において経済的に有意なコスト利点を与える。
特に医療用使用に重要なさらなる局面は、種々のコントラストおよび蓄積特性を有することが公知、またはかかる特性が将来的に公知となる種々のコントラスト増強エレメントの同時使用をなす可能性である。結晶格子中のイオンの安定な取り込みにより、従来その毒性により医療診断における使用に利用できなかった種々のエレメントを使用することが現在可能となっている。
本発明の主な主題である常磁性特性に加えて、合成された化合物中に蛍光特性が得られることも、カチオン成分の選択に依存して可能である。これは、特にカチオン成分Eu、Tb、Sm、Nd、エルビウム（Er）およびジスプロシウム（Dy）に当てはまる。
図１は、１セットの測定曲線を示す。MRT測定におけるコントラスト増強物質として種々の重量％のリン酸ネオジム粒子を有する種々のT1値にわたるシグナル強度である。

Claims (21)

  1. 平均サイズが1〜20nmの範囲にあり、標準偏差が所定の平均サイズに対して該平均サイズの30％未満のnmで示され、アニオン成分およびカチオン成分を含む格子構造を有する常磁性ナノ粒子であって、ここで、該カチオン成分が希土類金属としてガドリニウムを含み、該アニオン成分がリン酸塩である、常磁性ナノ粒子。
  2. 標準偏差が平均サイズの10％未満である、請求項１記載の常磁性ナノ粒子。
  3. ａ）アニオン成分としてのリン酸塩の水溶液を調製する工程、
    ｂ）カチオン成分の水溶液を調製する工程、
    ｃ）該２つの溶液を混合して混合溶液を作製する工程、
    ｄ）該溶液を圧力下で380Kより高い温度まで加熱する工程、
    ｅ）規定時間、該温度にて該混合溶液を撹拌する工程、
    ｆ）オートクレーブ壁から沈殿を単離する工程、
    ｇ）該沈殿を溶解して該沈殿の溶液をpH4〜6に中和する工程、
    ｈ）該溶液から沈殿を分離して解膠が起こり始めるまで該沈殿を洗浄する工程、
    ｉ）工程ｈ）で得られたコロイド状溶液を遠心分離する工程、および
    ｊ）上清液体から沈降したナノ粒子を分離する工程
    を含む、請求項１記載の常磁性ナノ粒子を調製するための方法。
  4. 工程ｇ）において、沈殿がHN03に溶解される、請求項３記載の方法。
  5. 工程ｇ）において、pH値が5である、請求項３記載の方法。
  6. 有機液体をカチオンに対する配位結合剤として使用する工程を含む、請求項１記載の常磁性ナノ粒子を調製するための方法。
  7. 有機液体がリン酸エステル、ホスホルアミド、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリアルキルホスフィンおよびトリアルキルホスフィン酸化物から選択される、請求項６記載の方法。
  8. 配位結合剤を少なくとも6倍モル過剰で使用する、請求項６または７記載の方法。
  9. 金属塩化物を使用して、格子のカチオン成分を得、リン酸（H3PO4）またはリン酸塩を使用してそのアニオン成分を得、酸スカベンジャーを合成物に添加する、請求項６〜８いずれか記載の方法。
  10. 酸スカベンジャーがアミンである、請求項９記載の方法。
  11. アミンがトリオクチルアミン（C24H51N）である、請求項１０記載の方法。
  12. ホスホルアミドがヘキサメチルホスホルアミドである、請求項７記載の方法。
  13. リン酸エステルがリン酸トリス（エチルヘキシル）である、請求項７記載の方法。
  14. トリアルキルホスフィンがトリオクチルホスフィン（TOP）である、請求項７記載の方法。
  15. トリアルキルホスフィン酸化物がトリオクチルホスフィン酸化物（TOPO）である、請求項７記載の方法。
  16. 医療診断のためのNMRに基づく試験における造影剤としての常磁性ナノ粒子の使用であって、該常磁性ナノ粒子の平均サイズが1〜20nmの範囲にあり、標準偏差が所定の平均サイズに対して該平均サイズの30％未満のnmで示され、該常磁性ナノ粒子は、アニオン成分およびカチオン成分を含む格子構造を有し、ここで、該カチオン成分が希土類金属を含み、該アニオン成分がホウ酸塩、アルミン酸塩、没食子酸塩、ケイ酸塩、ゲルマニウム酸塩、リン酸塩、ハロリン酸塩、ヒ酸塩、バナジン酸塩、ニオブ酸塩、タンタル酸塩、硫酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、ハロゲン化物および窒化物から選択される、使用。
  17. NMRに基づく検査方法における非破壊材料試験のための常磁性ナノ粒子の使用であって、該常磁性ナノ粒子の平均サイズが1〜20nmの範囲にあり、標準偏差が所定の平均サイズに対して該平均サイズの30％未満のnmで示され、該常磁性ナノ粒子は、アニオン成分およびカチオン成分を含む格子構造を有し、ここで、該カチオン成分が希土類金属を含み、該アニオン成分がホウ酸塩、アルミン酸塩、没食子酸塩、ケイ酸塩、ゲルマニウム酸塩、リン酸塩、ハロリン酸塩、ヒ酸塩、バナジン酸塩、ニオブ酸塩、タンタル酸塩、硫酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、ハロゲン化物および窒化物から選択される、使用。
  18. 希土類金属がガドリニウム、プラセオジム、エルビウム、ユウロピウム、ネオジム、テルビウム、サマリウムおよびジスプロシウムから選択される、請求項１６または１７記載の使用。
  19. 希土類金属がガドリニウムである、請求項１６〜１８いずれか記載の使用。
  20. 標準偏差が平均サイズの10％未満である、請求項１９記載の使用。
  21. 常磁性ナノ粒子が式GdPO4またはGdVO4を有する、請求項１９記載の使用。
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