CN106924761B - 一类核磁共振成像造影剂、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种核磁共振成像造影剂、制备方法及其应用。所述的核磁共振成像造影剂是一类基于氮氧化二乙烯三胺五乙酸(DTPA)双酰胺的钆(III)配合物。此类核磁共振成像造影剂具有高的水合常数，很高的稳定性，良好的生物相容性和达到临床使用造影剂近3倍的弛豫率。本发明的核磁共振成像造影剂具有良好的体内成像效果。

Description

一类核磁共振成像造影剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于配位化学及医用化学领域，具体地说，本发明涉及一种具有高水合常数、较好稳定性、良好的生物相容性和高弛豫率的含有氮氧基团的钆(III)配合物及其制备方法和应用。
背景技术
核磁共振成像(MRI，magnetic resonance imaging)是一种先进的现代医学成像技术，其理论基础是核磁共振现象(nuclear magnetic resonance)。
原子核由带正电的质子和不带电的中子组成，具有方向性自旋的特性。具有奇数质子或具有奇数中子结构的原子核在其自旋过程中能够产生自旋磁动量，即原子核磁矩。人体中大量的核磁矩在无外加磁场时，其方向是随机排列的。在外加磁场B0的作用下，磁矩沿着外加磁场方向排列——平行于外加磁场或者反向于外加磁场，随之产生高低两种能级。处于两种能级的原子核自旋产生的磁化矢量加和，称为宏观磁化矢量Mz。对置于外磁场中的自旋核系统，沿着垂直于外磁场的方向施加一定频率的射频电磁场B1，自旋系统吸收射频能量，处于激发态，此时宏观磁化矢量Mz发生偏转，即核磁共振现象。
当射频脉冲停止后，自旋系统将释放出能量并逐渐恢复至平衡态，这一过程叫做弛豫(Relaxation)。恢复过程有两种方式，一种是通过质子与其周围环境进行能量交换而恢复，所需的时间用T1表示，即自旋-晶格弛豫时间，也叫纵向弛豫时间，代表纵向磁化矢量从零恢复至宏观磁化矢量(即最大值)的63％时所需的时间；另一种是通过电荷与电荷相互作用而恢复，所需时间用T2表示，也叫横向弛豫时间，即自旋-自旋弛豫时间，代表横向磁化矢量从最大值减少到最大值的37％处所需的时间。弛豫时间T1、T2两个参数的差异，是MRI用于临床诊断最主要的物理基础。
氢核具有最强的磁矩，加之人体中存在大量的水和碳氢化合物，因此成为人体成像的首选核种。MRI利用人体中不同软组织中水分子的氢质子的弛豫运动的差别，在外界磁场下产生不同的共振信号来成像，通过图像的明暗变化达到用肉眼区分辨别不同的组织器官的目的，具有空间分辨率高和对人体无损伤的特性。
由于不同组织或肿瘤组织的弛豫时间会有所重叠，MRI的灵敏度不够高，所以很有必要提高其成像对比度，造影剂(contrast agent)应运而生。造影剂本身不产生信号，它们通过缩短组织局部氢核的弛豫时间，与周围组织形成对比，增强MRI成像辨析度，从而有效检测出正常组织与患病部位的成像差异。根据加速弛豫的原理不同可以将造影剂分为T1型、T2型两类。T1(纵向)型造影剂可以使成像变亮，一般为过渡金属Fe、Mn、Gd等离子的螯合物，在当前临床使用的商业化造影剂中应用最广泛。Gd3+由于具有7个未成对电子，具有高顺磁性和较长的电子弛豫时间，因而其配合物成为T1型造影剂的最佳选择。T2(横向)型造影剂可以使成像变暗，通常是具有独特晶体结构的Fe3O4纳米粒子一类的铁磁性物质。
弛豫率(relaxivity)是弛豫时间的倒数，是衡量造影剂加速弛豫效果的重要参数，即单位浓度的造影剂引起弛豫速率改变的程度。由Solomon-Bloembergen-Morgan(SBM)方程可知，若要提高弛豫率，可以采取三种方法：提高水合常数q，缩短结合水分子停留时间τM，延长配合物旋转相关时间τR。其中只有先达到较长的旋转相关时间τR，缩短τM才有意义。延长τR最常用的办法是增大造影剂的流体力学半径，将其和超分子或者大分子连接起来。而对于小分子造影剂来说，提高水合常数q是普遍的做法。
目前常用的基于DTPA和DOTA的商用造影剂q值均为1。通过形成六配位或七配位的配体可以提高水合常数。然而随着配位数的减少，配合物的动力学稳定性也会大幅度降低，存在着钆离子游离出造影剂分子置换生物体中多种多肽及酶中Ca离子而引起人体中毒的风险。所以对于钆(III)配合物小分子造影剂的研究中，不仅要关注弛豫率的提高，还要关注其稳定性和安全性。
发明内容
本发明目的在于制备一类具有高水合常数(q)且稳定性良好的小分子核磁共振成像造影剂。
为了达到上述目的，本发明制备的造影剂配体含有三个氧化叔胺基团、三个羧基基团和两个酰胺基团。其结构式如下：
Figure GDA0002570559240000041
所述R1、R2基团为多种取代官能基团，包括氢、C1-C24烷基链、芳香基团、杂环基团。
进一步的，所述芳香基团包括苯基、萘基、芘基或蒽基以及烷基、卤素、羟基或羧基取代的基团。
进一步的，所述杂环基团包括哌啶，吗啡啉、吡咯、噻吩、吡啶、哌嗪、吡喃、呋喃、咪唑或吡唑。
本发明还提出一类具有高水合常数且稳定性良好的核磁共振成像造影剂的制备方法，包含以下步骤：
(1)、二乙三胺五乙酸二酸酐的制备：将二乙三胺五乙酸溶于吡啶中搅拌分散，加入乙酸酐，65℃条件下回流反应24小时，将混合液过滤，用乙酸酐和乙醚分别洗涤滤渣，得到白色固体二乙三胺五乙酸二酸酐。结构如下：
Figure GDA0002570559240000042
(2)、将(1)所得酸酐溶于DMF中，加入胺类物质，在氮气气氛下50℃搅拌反应24小时，除去溶剂后所得粗产物用乙醇/乙醚体系重结晶，得到含有二酰胺三羧酸结构的化合物，结构如下：
Figure GDA0002570559240000051
(3)、将(2)所述化合物溶于甲醇中，加入过氧化氢溶液，室温搅拌反应三天，得到粗产物，除去溶剂，除水干燥后，用水/乙醇体系进行重结晶，得到含有氧化叔胺基团的化合物，结构如下：
Figure GDA0002570559240000052
(4)、将(3)得到的产物溶解在甲醇中，加入当量比是1∶1.03～1∶1.04的六水合氯化钆，加入少量吡啶，65℃搅拌反应1天，除去溶剂干燥后，将粗产物溶于水，调节pH至10左右，使多余的钆离子沉淀，过滤除掉沉淀，除去溶剂得到含有羧酸、酰胺及氧化叔胺基团配体的钆配合物。结构如下：
Figure GDA0002570559240000061
(5)、造影剂分子水合常数q的测定：与Eu配合的配体分子的荧光衰减曲线由BioTek SynergyTM HT多功能酶标仪测得，将配体分子与金属铕配位后，定量溶解在氘水与水比例不同的混合溶剂中，得到分子荧光衰减曲线后经拟合计算得到不同溶剂条件下分子的荧光寿命(τ)，由分子荧光寿命的倒数对氘水在溶剂中含量作图，直线拟合利用外推法得到分子在纯氘水中的荧光寿命的倒数(τD20)，通过公式：
Figure GDA0002570559240000062
计算得出分子水合常数q。通过水合常数q的测定测得的氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与Eu的配合物的水合常数为3.37，氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体与Eu的配合物的水合常数为3.28，说明了所合成造影剂分子具有较高的水合常数。
(6)、核磁共振成像及弛豫率测定：成像效果及弛豫率用西门子Trio 1.5T磁共振成像设备进行测定，先将钆配合物按浓度梯度稀释，盛放在1.5mL的离心管中，在1.5T场强下采用反转恢复法进行核磁共振成像，通过图像的亮度可以计算出每个浓度溶液的纵向弛豫时间(T1)，再通过公式：
c·r1+1/TW＝1/T1
计算出每个浓度下T1(其中c为钆含量，TW为水分子的纵向弛豫时间)，最后通过计算机拟合得到造影剂的弛豫率r1。其中钆含量利用全谱直读等离子体发射光谱(ICP-AES)进行测定。
通过核磁共振成像实验分别测得的r1＝14.0mM-1s-1，r1＝16.4mM-1s-1等，为商用Gd-DTPA(马根维显r1＝4.9mM-1s-1)的2.86，3.35倍等。这种氮氧化二酰胺三羧酸的钆配合物具有较高的弛豫率，且合成和提纯方法简洁，为以后的实验生产奠定了基础。
(7)、稳定性的测定：配合物的稳定性由梅特勒-托利多FIveEasy Plus台式pH计经过Hypersquad软件模拟测得。先将配体溶于水，pH调至3左右，不断滴加NaOH碱液，记录滴加碱液的体积和pH的变化情况直至pH变化至11，用Hypersquad软件模拟测得配体的解离常数。同样将配合物溶于水进行pH滴定，pH变化范围控制在3-11，在Hypersquad软件中将配体的解离常数设置为恒定值，通过拟合得到配合物的稳定性常数。
通过pH滴定和Hypersquad软件进行模拟测得将氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与将氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体稳定性常数分别为：LogGdL1＝17.36，LogGdL2＝18.14，均大于商用的Gd-Omniscan(16.85)，取得了良好的稳定性效果。
(8)、生物相容性的测定：采用MTT法以Hela细胞为测试细胞进行细胞毒性测试。具体过程如下：将Hela细胞以4000个孔的密度接种到九十六孔板中，贴壁培养24小时；培养结束后，除去培养液并用磷酸缓冲盐溶液将细胞洗涤多次；将氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与钆(III)的配合物样品、氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体与钆(III)的配合物样品配制成一定浓度的溶液并过滤，然后稀释至不同的浓度：20μM，40μM，60μM，80μM，100μM，150μM，200μM；将稀释后的不同浓度的样品加入上述细胞中，再分别培养12、24和48小时；经过后续步骤处理后，测定细胞在492nm波长处的吸光度值。细胞存活率用实验组吸光度值与空白组吸光度值的百分比表示。
通过细胞毒性测试可以发现，对于氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与钆(III)的配合物和氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体与钆(III)的配合物溶液样品，在与Hela细胞分别培养12小时，24小时以及48小时候，这些细胞仍然保持较高的存活率，甚至当钆(III)的浓度达到200μM时，细胞存活率仍然大于87％。
附图说明
图1为按照实施例1得到的核磁共振成像造影剂纵向弛豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图2为按照实施例2得到的核磁共振成像造影剂纵向弛豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图3为按照实施例3得到的核磁共振成像造影剂纵向弛豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图4为按照实施例4得到的核磁共振成像造影剂纵向弛豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图5为按照实施例5得到的核磁共振成像造影剂纵向弛豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图6为按照实施例6得到的核磁共振成像造影剂纵向弛豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图7为按照实施例7得到的核磁共振成像造影剂纵向弛豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图8为按照实施例1得到的氘水与水比例不同的混合溶剂中的分子荧光衰减曲线。
图9为按照实施例1得到的分子荧光寿命的倒数对氘水在溶剂中含量的图，直线拟合图形。
图10为按照实例1得到的氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与钆的pH滴定拟合曲线。
图11为按照实例2得到的氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体与钆的pH滴定拟合曲线。
图12为按照实例1得到的氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与钆的配合物在小鼠体内的活体成像图。
图13为按照实例2得到的氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体与钆的配合物在小鼠体内的活体成像图。
图14为按照实例1得到的氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与钆的配合物的细胞毒性测试图。
图15为按照实例2得到的氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体与钆的配合物的细胞毒性测试图。
有益效果
本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现，以氮氧化二乙烯三胺五乙酸(DTPA)双酰胺类化合物为骨架，含有三个氧化叔胺基团的氮氧化二酰胺三羧酸配体与钆(III)离子的配位，可以形成一类具有高水合常数、良好的生物相容性和较好稳定性的钆(III)配合物，在此基础上完成了本发明。主要优点在于：
(1)设计合成了水合常数为3的配合物，从而大大提高了该类配合物作为造影剂分子的弛豫率。
(2)设计合成了具有三个氮氧基团、两个酰胺基团和三个羧基团的小分子氮氧化物，通过配体分子中三个氮氧基团上的氧原子及三个乙酸基上的氧原子与钆形成螯合物，利用钆离子与氧原子的键合比传统的钆离子与氮原子的键合更强的特点，实现了配体的较高的稳定性。
(3)设计合成的钆类配合物细胞毒性较小，具有良好的生物相容性和较高的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
(1)、二乙三胺五乙酸二酸酐的制备。将13.12g二乙三胺五乙酸溶于10mL吡啶中，搅拌分散后加入31.48mL乙酸酐，10mL乙腈，在65℃下搅拌回流反应24小时，反应结束后分别用乙酸酐、乙醚洗涤沉淀物，得到9.82g白色固体产物。
(2)、二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺的制备。将二乙三胺五乙酸二酸酐(2.052g，5.74mmol)置于schlenk瓶中，抽真空换氮气后，先注入DMF10mL，搅拌分散15分钟，此时体系仍呈现白色浑浊。再注入单异丙胺1.033mL(12.054mmol)搅拌片刻体系即变为澄清。在65℃下搅拌反应24小时。反应结束后，将溶液转移至圆底烧瓶中，旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将上述产物用乙醇/乙醚进行重结晶，得到淡黄色固体2.56g。
(3)、氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺的制备。将二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺(2g，4.21mmol)置于圆底烧瓶中，加入甲醇(5mL)，30％的双氧水(7.5mL)，室温下搅拌反应3天。结束后，向体系中加入钯碳除去多余的双氧水，过滤除去钯碳。旋蒸并抽真空除去溶剂，得到白色固体粉末1.9g。
(4)、钆配合物的制备。将210mg(0.4mmol)的上步产物溶于10mL甲醇中，搅拌分散15分钟。六水合氯化钆(0.1516g，0.408mmol)溶于2mL甲醇中加入上述体系，并加入0.35mL吡啶，60℃回流反应24小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂得到白色粗产物，溶于水并调节pH至10左右，过滤除去少量不溶物，旋蒸并抽真空除去水得到白色固体粉末140mg。
(5)、核磁共振成像及弛豫率测试：成像效果及弛豫率用西门子Trio 1.5T磁共振成像设备进行测定。先将氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺与钆的配合物配成1mM的溶液，之后分别按浓度梯度稀释为0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1mM的溶液盛放在1.5mL的离心管中，在1.5T场强下采用反转恢复法进行核磁共振成像，通过图像的亮度可以计算出每个浓度溶液的纵向弛豫时间(T1)，再通过公式：
c·r1+1/TW＝1/T1
计算出每个浓度下T1(其中c为钆含量，TW为水分子的纵向弛豫时间)，最后通过计算拟合得到造影剂的弛豫率r1＝14mM-1s-1。
(6)、造影剂分子水合常数q的测定：将氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺209mg与150mg的六水合氯化铕分别溶于10mL和2mL甲醇中，加入少量0.35mL吡啶，60℃下反应24小时得到配合物。分别配置氘水和水比例为8∶2，6∶4，5∶5，4∶6，2∶8，0∶1配合物浓度为5mM的溶液，分别由BioTek SynergyTM HT多功能酶标仪测得其荧光衰减曲线，得到分子荧光衰减曲线后经拟合计算得到不同溶剂条件下分子的荧光寿命(τ)，由分子荧光寿命的倒数对氘水在溶剂中含量作图，直线拟合利用外推法得到分子在纯氘水中的荧光寿命的倒数(τD20)，通过公式：
Figure GDA0002570559240000131
计算得出分子水合常数q。
通过水合常数q的测定测得的氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺的铕配合物的水合常数为3.27。
(7)、稳定性的测定：配合物的稳定性由梅特勒-托利多FIveEasy Plus台式pH计经过Hypersquad软件模拟测得。先将氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺溶于水，pH调至3左右，不断滴加NaOH碱液，记录滴加碱液的体积和pH的变化情况直至pH变化至11，用Hypersquad软件模拟测得配体的解离常数。同样将配合物溶于水进行pH滴定，pH变化范围控制在3-11，在Hypersquad软件中将配体的解离常数设置为恒定值，通过曲线拟合得到配合物的稳定性常数。
通过pH滴定和Hypersquad软件进行模拟测得氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺与钆形成的配合物的稳定性常数为：LogGdL1＝17.36，大于商用的Gd-Omniscan(16.85)，取得了良好的稳定性效果。
实施例2
用双异丙胺代替单异丙胺，其余同实施例1，测得r1＝16.4mM-1s-1，与钆形成的配合物的稳定性常数为：LogGdL1＝18.14。
实施例3
用二乙胺代替单异丙胺，其余同实施例1，测得r1＝18.7mM-1s-1。
实施例4
用异丁胺代替单异丙胺，其余同实施例1，测得r1＝15.9mM-1s-1。
实施例5
用正丁胺代替单异丙胺，其余同实施例1，测得r1＝14.7mM-1s-1。
实施例6
用苄胺代替单异丙胺，其余同实施例1，测得r1＝12.5mM-1s-1。
实施例7
用哌啶代替单异丙胺，其余同实施例1，测得r1＝18.3mM-1s-1。

Claims (5)

1.一类核磁共振成像造影剂，其化学结构式如下：
Figure FDA0002570559230000011
所述R1、R2基团为多种取代官能基团，包括氢、C1-C24烷基链、芳香基团、杂环基团。
2.根据权利要求1所述的核磁共振成像造影剂，其特征在于：所述芳香基团包括苯基、萘基、芘基或蒽基。
3.根据权利要求1所述的核磁共振成像造影剂，其特征在于：所述杂环基团包括哌啶，吗啡啉、吡咯、噻吩、吡啶、哌嗪、吡喃、呋喃、咪唑或吡唑。
4.根据权利要求1所述的核磁共振成像造影剂，其特征在于：该分子是以氮氧化二乙烯三胺五乙酸(DTPA)双酰胺类化合物为骨架，含有三个氧化叔胺基团、三个羧基基团和两个酰胺基团，其中的氧化叔胺基团和羧酸基团参与与钆(III)离子的配位，从而形成钆(III)配合物。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)、二乙三胺五乙酸二酸酐的制备：将二乙三胺五乙酸溶于吡啶中搅拌分散，加入乙酸酐，65℃条件下回流反应24小时，将混合液过滤，用乙酸酐和乙醚分别洗涤滤渣，得到结构如下的白色固体二乙三胺五乙酸二酸酐：
Figure FDA0002570559230000021
(2)、将(1)所得酸酐溶于DMF中，加入胺类物质，在氮气气氛下50℃搅拌反应24小时，除去溶剂后所得粗产物用乙醇/乙醚体系重结晶，得到结构如下的含有二酰胺三羧酸结构的化合物：
Figure FDA0002570559230000022
(3)、将(2)所述化合物溶于甲醇中，加入过氧化氢溶液，室温搅拌反应三天，得到粗产物，除去溶剂，除水干燥后，用乙醇/乙醚体系进行重结晶，得到结构如下的含有氧化叔胺基团的化合物：
Figure FDA0002570559230000031
(4)、将(3)得到的产物溶解在甲醇中，加入当量比是1∶1.03～1∶1.04的六水合氯化钆，加入少量吡啶，65℃搅拌反应一天，除去溶剂干燥后，将粗产物溶于水，调节pH至10左右，使多余的Gd离子沉淀，过滤除掉沉淀，除去溶剂得到结构如下的含有羧酸、酰胺及氧化叔胺基团配体的钆配合物：
Figure FDA0002570559230000032
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102772807A (zh) * 2012-08-14 2012-11-14 华东理工大学 一种高水溶性核磁共振成像造影剂及其制备方法
CN104740655A (zh) * 2015-02-13 2015-07-01 华东理工大学 一类具有高水合常数的核磁共振成像造影剂及其制备方法

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