JP6032729B2

JP6032729B2 - イメージングマーカーおよびその利用

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Publication number: JP6032729B2
Application number: JP2012107136A
Authority: JP
Inventors: 林　拓也; 拓也林; 巌中島
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2012-05-08
Publication date: 2016-11-30
Anticipated expiration: 2032-05-08
Also published as: WO2013168622A1; JP2013233267A; US20150173847A1

Description

本発明は、所望の画像法において適切なコントラストを生成するイメージングマーカーおよびその利用に関する。

磁気共鳴画像法（以下ＭＲＩともいう。）、ポジトロン断層画像法（以下ＰＥＴともいう。）、コンピュータ断層撮像法（以下ＣＴともいう。）は、被験体の内部を画像（二次元、三次元を含む。）として提供する手法であり、医療分野のみならず分子イメージング科学分野においても広く利用されている。ＭＲＩは、種々の磁気やラジオ波による撮像法を用いることにより、ＰＥＴは、放射性同位元素で標識した種々の診断剤を被験体に投与し、その診断剤に基づく体内の放射能分布を撮像することにより、生体内の多様な病態に応じた画像コントラストを生成することが可能である。またＣＴは、Ｘ線を外部から照射し、内部でのその吸収分布の違いにより画像コントラストを生成する。これらの画像コンラストにより、特定の体内組織の性状や病態を医学的に診断することや科学的に組織性状の変化を検出することが可能になる。

ＰＥＴでは、放射性同位元素で標識した薬剤（放射性同位元素標識薬剤ともいう。）の体内分布を高感度にて検出することが可能である。しかし、ＰＥＴでは、画像装置の特性に起因して比較的低い空間解像度の画像しか得られず、薬剤の分布特性に起因して解剖学的な情報があまり得られない。これらに起因してＰＥＴでは正確な位置同定が困難である。これに対して、ＭＲＩは、高空間解像度の解剖学的画像を提供するとともに、位置情報の精度も高い。ＰＥＴおよびＭＲＩの画像を組み合わせれば、正確な位置において病態や組織の特性を多面的に把握することが可能となり、その結果、精度の高い診断が可能となる。

ただし、これらの画像法は、感度、画像コントラスト、分解能、位置情報、診断的有用性の点で互いに大きく異なる。例えば、ＭＲＩの場合、撮像法の条件を変更することによって画像コントラストが変更される。また、ＰＥＴの場合、病変や細胞に対する特異性が高い診断薬を用いることによって、特定の部位のみのコントラストを有する画像を生成することができる。このために、同じ被験体を撮影する場合に、被験体内のどこの部位を撮像しているのかを知るためには、参照となるべき構造物がどちらの画像においても認識されることが必要でこの参照構造物との相対的位置関係に基づいて目的の部位の位置を同定することになる。

通常は、被験体の表面の輪郭（その多くは非特異的な集積による。）が見えることが多く、それを参照しながら相対的な位置によって内部構造の同一部位を同定し、同定した部位に基づいてコントラストの違いを認識し、その結果、病態の変化や細胞特性の変化を推察することが可能となる。しかし、ＰＥＴ診断薬の特定臓器への特異性が高くなると、被験体の輪郭が不明瞭になり、画像間で被験体内の相対的位置／形状／輪郭の同定が困難になる。また、撮像原理の特性に基づいて、（特にＭＲＩ画像では）対象物が全く同じであっても撮像条件が異なると画像自体の歪みが変化し、異なるモダリティの画像の間で位置ずれが生じることが多い。この場合も、参照とされるべき構造物が、異なるモダリティの画像において認識されることが必要であり、その上で、対象部位との相対的位置関係によって位置同定が可能となる。

これらの理由から、異なる装置や撮像法によって得られた画像の間で生じる、対象物の位置ずれや歪みを補正する（位置合わせする）ためには、参照とすべき構造物が異なるモダリティの画像にて認識されることが必要である。

異なるモダリティの画像を組み合わせた場合の位置補正法として、ソフトウェアによる方法およびハードウェアによる方法が知られている。ソフトウェアによる方法として、画素値の比の均一性や相互情報量に基づく剛体位置変換法が知られている（特許文献１〜３等、非特許文献１・２参照）。この方法は、コントラストが異なる画像間での位置補正法として、実際の画像情報のみを用いて数学的に位置補正を行うため、簡単に使用することができ、最も汎用されている。しかし画像間のコントラストが極端に異なる場合や画像の雑音が多い場合には位置補正精度がしばしば不十分である。ハードウェアによる方法としては、被験体に装着／貼付したマーカーを被験体と同時に画像装置で撮像することによって、これを参照とすべき構造物として用いて被験体の動きを同定・補正する方法（特許文献４〜５、非特許文献３〜４等参照）や、動きをモニタリングするための専用の赤外線カメラを用いることによって動きを同定・補正する方法が知られる（非特許文献５参照）。しかし、これらの手法は装置の準備等が煩雑である。また、マーカー自体の形状を工夫した技術も知られている（特許文献６〜８等参照）。しかし、このような方法は、画像コントラストの高い最適なマーカーの材質の選択や調製が困難であった。

特開２００７−０２９５０２号公報（平成１９年２月８日公開）開２００７−２８３１０８号公報（平成１９年１１月１日公開）特開２０１１−２２４１９４号公報（平成２３年１１月１０日公開）特開２００４−０２４５８２号公報（平成１６年１月２９日公開）特開２００７−２３６８３７号公報（平成１９年９月２０日公開）米国特許番号５３６８０３０号（１９９４年１１月２９日公開）米国特許公開番号２０１１／１０５８９６号（２０１１年５月５日公開）米国特許公開番号２００４／０７５０４８号（２００４年４月２２日公開）米国特許公開番号２００７／０７３１４３号（２００７年５月２９日公開）

J Comput Assist Tomogr,17(4),536-546 (1993） IEEE Trans Med Imaging,16(2),187-198 (1997) European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Vol.30, No.6, pp.812-818 (2003) Nuclear Medicine Communications Vol.28, No.10, pp.804-812 (2007) IEEE Trans Nucl Science, 49(1),116-123 (2002)

位置補正法としては、従来、ソフトウェアによって行う方法が最も簡便かつ主流であるが、異なるモダリティ間で画像コントラストが極端に異なる場合や、画像の雑音が多い場合、特異性が高い診断薬によるＰＥＴ画像のように被験体の輪郭が不明瞭な場合には、ソフトウェアによる位置補正の精度は極めて低くなる。ハードウェアによって位置補正を行う方法において、放射能標識核種（ＲＩ）を内在するマーカーや、動作をモニタリングするための専用カメラ等の機器を準備したり使用したりすることは非常に煩雑であり、しかも、電子機器は高磁場環境のＭＲＩ室内に持ち込めないため、汎用されるに至っていない。特許文献５〜８や非特許文献３および４に開示されているマーカーは、ＲＩを内在するマーカーを作製する必要があり、画像装置の特性（例えば、検出感度、画像の再構成に用いられている手法等）や被験体におけるＲＩ集積度に依存して画像アーチファクトや画素値の誤差を生じる可能性があるために、適正かつ微量な濃度のＲＩを調整することは非常に困難である。よって、これらの従来技術では、画像間で精度高く位置を同定するための実用性や信頼性に乏しく、マルチモーダルイメージングによる医学的診断や病態研究を行う際に解決すべき問題の一つであった。

本発明は、ＲＩを内在させることなく複数の画像法（ＭＲＩ，ＰＥＴ，ＣＴ）のいずれにおいても好適な画像コントラストを簡便に生成することができるイメージングマーカーを提供することを目的とする。

上記の課題を解決するために、本発明のイメージングマーカーは、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属（ただし、ガドリニウムを除く。）またはその化合物を液体中に含有していることを特徴としている。これにより、種々の画像法において好適な画像コントラストを生成することができる。本発明のイメージングマーカーは、上記液体を内包している容器とともに形成されていてもよい。また、本発明のイメージングマーカーは、異なる画像の位置合わせに用いられても、画像装置の位置校正用のファントムとして用いられてもよい。

本発明のイメージングマーカーにおいて、上記遷移金属またはその化合物は高濃度で上記液体に含有されていることが好ましく、上記液体中におけるその濃度は１００ｍＭ以上であることが好ましい。これにより、ＭＲＩにおいて良好な画像コントラストを生成することができる。また、本発明のイメージングマーカーは、遷移金属化合物溶液として高密度であることが好ましく、遷移金属化合物溶液として１．２ｇ／ｍＬ以上であることが好ましい。これにより、ＰＥＴまたはＣＴにおいて良好な画像コントラストを生成することができる。また、本発明のイメージングマーカーにおいて、上記遷移金属のＴ１緩和能は０．１ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１以下であることが好ましい。これにより、本発明のイメージングマーカーは、ＭＲＩ画像内において被験体以外の部分だけでなく被験体部分との間にも良好な画像コントラストを生成することができるので、その位置が容易に同定される。

本発明の方法は、画像診断用のデータを取得するために、被験体およびイメージングマーカーを、画像法を用いて撮影する工程；および、上記イメージングマーカーの画像および上記被験体の画像を生成する工程、を包含し、上記イメージングマーカーが、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属（ただし、ガドリニウムを除く。）またはその化合物を液体中に含有していることを特徴としている。

本発明の方法は、異なる画像法に基づく画像診断用のデータを複数取得するために、上記撮影する工程が、毎回異なるモダリティの画像法を用いて複数回行われ、上記生成する工程が、上記撮影する工程に対応して複数回行われることが好ましい。これにより、ＭＲＩ画像および／またはＣＴ画像とＰＥＴ画像とを一連の方法にて取得することができる。

本発明の方法において、複数回行われた上記撮影する工程によって生成された複数の画像における上記イメージングマーカーの画像を重ね合わせる工程をさらに包含することが好ましい。これにより、ＭＲＩ画像および／またはＣＴ画像とＰＥＴ画像とを精度よく位置合わせすることができる。

本発明のシステムは、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属（ただし、ガドリニウムを除く。）またはその化合物を液体中に含有しているイメージングマーカー；撮影されるべき被験体を保持する保持部；上記被験体および上記イメージングマーカーを、画像法を用いて撮影する撮影部；上記被験体の画像および上記イメージングマーカーの画像を生成する画像生成部；および、上記被験体の画像および上記イメージングマーカーの画像を単一画像の上にて表示する表示部、を備えていることを特徴としている。

本発明のシステムは、上記撮影部を複数備えていてもよく、この場合、複数の撮影部はそれぞれ異なる画像法に対応している。また、同じ撮影部であっても異なる撮像条件（例えば、ＭＲＩにおけるＴＲ値、ＴＥ値、シーケンス等、ＰＥＴにおける放射性標識核種診断薬等）による撮像も異なる画像法に対応している。また、上記表示部は、同一の画像法によって上記被験体および上記イメージングマーカーを単一画像の上にて表示することが好ましく、上記表示部は、異なる画像法に対応した複数の単一画像における上記イメージングマーカーの画像を位置合わせして、重ね合わせて表示することがより好ましい。

異なるモダリティの画像法による画像上で本発明のイメージングマーカーを同定することによって位置合わせの精度を高くすることが可能になる。位置合わせに用いる際には、マーカーを被験体の体表面や周囲に貼付した後に所望の画像法にて撮影すればよいので、従来のＲＩマーカーを使用する方法や赤外線カメラを用いた位置合わせ法と比べて非常に簡素な手法であり、常に確実な位置合わせを行える点でソフトウェアによる位置合わせ法よりも優れている。これにより正確な位置で複数の画像を供覧することが可能となり、正確な疾患診断および病態把握が可能になるので、放射線学的診断および画像研究に有用である。また正確な位置で病態を同定できることで、画像情報ガイド下の放射線照射等治療的用途にも有用である。また、このような本発明のイメージングマーカーを用いれば、マルチモーダル撮影装置の画像位置精度や歪みの検証、校正、装置開発を容易にし得る。

また、本発明のイメージングマーカーは、体内の特定の部位に注入したり血管内に投与することで位置同定のための体内マーカーとして使用したり、ＭＲＩ用の造影剤やＰＥＴ用の診断剤（イメージング用プローブ）に利用可能である。正確な位置補正画像の取得を容易にするとともに、生物学的現象の正確な理解や、種々の疾患の正確な診断を実現し得る。

さらに、本発明のイメージングマーカーは、ファントムの材料として利用可能であり、同一のファントムを用いることで、同じ形状でありかつ高コントラストの画像を生成することから、ＭＲＩならびにＰＥＴおよび／またはＣＴの位置精度の校正や、位置ずれ補正を目的とした撮影に用いることができる。

水溶液中の金属濃度と画像コントラストとの関連を示す図である。図１で用いた水溶液の密度と画像コントラストとの関連を示す図である。種々の遷移金属化合物水溶液を内包するマーカーを対象としてマルチモーダルイメージング（ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＣＴ）を行った結果を示す図である。マルチモーダルイメージングマーカーを動物の周囲に装着し、異なるモダリティの画像法（ＰＥＴ、ＭＲＩ）にて撮像し位置補正を行った結果を示す図である。

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、高磁場環境下において照射される特定の周波数のラジオ波が、物質内のプロトン（水素原子）の旋回運動と共鳴し、高エネルギー状態に遷移した後に緩和され、ラジオ波によってエネルギーが放出される。この過程で放出されるラジオ波を検出することによって画像を得ることができる。生体内においてプロトン原子は水分子に多く含まれるため、プロトンの緩和現象は、水分子の化学的状態によって変化し、これによって画像のコントラストが生じる。例えば、常温にて液体の蒸留水を容器内で撮影した場合にはプロトンの緩和時間は非常に長いが、近傍に磁性を有する物質（例えば常磁性の物質）が水溶液中にて存在する場合にはプロトンの緩和時間が短縮し画像コントラストが生じる。緩和には縦緩和（Ｔ１緩和）および横緩和（Ｔ２緩和）という二つの物理特性があり、それぞれ独立のものである。ＭＲＩ画像の画像コントラストは、Ｔ１緩和の違いを強調した画像（Ｔ１強調画像）またはＴ２緩和の違いを強調した画像（Ｔ２強調画像）に大別されるが、中でも、解剖学的な情報を多く有しかつ高速・高解像度で撮像可能な撮像法としてグラディエントエコー法を用いた３Ｄ―Ｔ１強調画像法（ＦＳＰＧＲ法やＭＰＲＡＧＥ法等）が多用される。

遷移金属は、安定な不対電子をもちやすいことに起因して、常磁性や強磁性という磁性を示しやすい物質である。常磁性とは、外部磁場が無いときには磁化しないが、磁場が存在する環境下においてはその磁場と同じ方向に磁化するという特性である。水分子の近傍に遷移金属元素が存在した場合、（自由水だけの時と比較して）水分子の緩和時間が短縮するため、ＭＲＩ画像、特にＴ１強調画像においてコントラストが生成される。

一般に、ニッケル、銅、鉄、マンガン、ガドリニウム等の遷移金属の化合物の水溶液がＭＲＩ用ファントムや造影剤の材料としてよく用いられている。これらの遷移金属化合物の水溶液をＭＲＩにて使用する際は、それらが有する高い緩和能（単位濃度あたりＭＲＩでコントラストを生む能力）の特性を利用して、比較的低い濃度（１０ｍＭ以下）の条件下で使用することでＴ１強調画像上の画像コントラストを生成することができる。しかし、これらの遷移金属の濃度が高くなる（１００ｍＭ以上）と信号が極端に低下する。これはＴ２緩和も極端に加速するためである。例えば、後述する実施例に示すように、ニッケルでは水溶液中の濃度が５〜１０ｍＭを超えると、ＭＲＩ信号値の急激な低下が観察され、ガドリニウムでは水溶液中の濃度が１〜５ｍＭを超えると、ＭＲＩ信号値の急激な低下が観察される。このような濃度は、各金属の飽和濃度よりもはるかに低い。このように、従来ＭＲＩで使用された遷移金属は、低濃度で用いられることによって、ＭＲＩ画像においてコントラストを好適に生成する。

本発明者らは、一般的な１０ｍＭ以下の濃度で用いた場合にはＭＲＩ画像におけるコントラストを生成せず１００ｍＭ以上の非常に高い濃度で用いた場合に好適な画像コントラストを生成するものが存在するということを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、上述した技術常識に基づけば、当業者が容易に見出せるものでなかった。

本発明の一実施形態について説明すると以下の通りである。なお、本発明はこれに限定されるものではないことを念のため付言しておく。

〔１：イメージングマーカー〕
本発明は、ＭＲＩ画像においてコントラストを生成するに好適なイメージングマーカーを提供する。本発明のイメージングマーカーは、水分子の近傍に遷移金属元素を存在させた形態であることを特徴としており、具体的には、遷移金属またはその化合物を含有している液体形態であることを特徴としており、上記液体を内包している容器とともに形成されていてもよい。本明細書中において、「遷移金属またはその化合物」は、液体形態の本発明のイメージングマーカーにおける水分子の近傍に存在すべき遷移金属元素を提供する「金属または金属化合物」が意図され、遷移金属単体であっても遷移金属の塩であってもよい。

本発明のイメージングマーカーにおいて、上記液体中の水分子の近傍に存在することが好適な遷移金属元素は、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属元素であればよく、元素周期表の第６周期の遷移金属元素であることが好ましい（ガドリニウム元素を除く。）。遷移金属元素がＭＲＩでコントラストを生む条件は、当該元素の金属化合物の磁性、化学的状態、化合物濃度、温度、ＭＲＩの静磁場強度、画像撮像法など多要因に依存するため、当業者は、本発明に含有されるべき遷移金属またはその化合物がＭＲＩ画像においてコントラストを首尾よく生成するという考えに容易に想到し得ない。また、従来ＭＲＩで用いられた遷移金属は、溶液中の濃度を高くすると良好な画像コントラストが得られなくなるため、高濃度にてＭＲＩに用いることはこれまでに試みられていない。本発明に含有されるべき遷移金属は、上記一般的な遷移金属の濃度範囲よりもはるかに高い濃度で用いられることによって良好なＭＲＩ信号を発生する。このような事項もまた、当業者が容易に想到し得ることでない。このように、本発明のイメージングマーカーは当業者が容易に想到し得るものでない。

このように、本発明のイメージングマーカーは液体形態にて高濃度の遷移金属またはその化合物を含有していることを特徴としている。本発明のイメージングマーカーに含有されている遷移金属またはその化合物の上記液体中における濃度は、１００ｍＭ以上であることが好ましく、５００ｍＭ以上であることがより好ましく、１０００ｍＭ以上であることがさらに好ましく、飽和濃度であってもよい。

ＰＥＴやＣＴでは、体内から放出されるγ線や体外から照射したＸ線を検出することによって画像コントラストを生成する。γ線（Ｘ線を含む。）の透過率は、透過すべき物質の特性によって異なる。例えば、単一物質内におけるγ線の吸収率は、γ線の周波数に依存するものの、一般に、物質の密度が高いほど吸収率が高く、γ線（またはＸ線）の吸収が高い場合には、ＰＥＴのトランスミッション画像およびＣＴ画像のいずれにおいても良好なコントラストが生成される。上述したように、本発明のイメージングマーカーは、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属（特に、元素周期表の第６周期の遷移金属）のように原子量が大きな金属またはその化合物を高濃度で含有することによって、遷移金属化合物溶液としての密度が非常に高くなる。このように、高密度状態の本発明のイメージングマーカーは、ＭＲＩ画像においてコントラストを生成するだけでなく、ＰＥＴ画像およびＣＴ画像のいずれにおいても良好なコントラストを生成する、マルチモーダルイメージングマーカーである。例えば、実施例にて用いられたタングステンは原子番号７４の重金属であり、ポリタングステン酸ナトリウム等の化合物として水への溶解度が非常に高く、それら化合物の水溶液は、密度も最大３．０８ｇ／ｍＬでありγ線吸収能が高くなりＰＥＴおよび／またはＣＴで高コントラストを生むマーカー素材として使用可能である。

本発明のイメージングマーカーは高密度の液体形態にて遷移金属またはその化合物を含有していることを特徴としている。本発明のイメージングマーカーの密度は、含有されている遷移金属化合物溶液として１．２ｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、１．３ｇ／ｍＬ以上であることがより好ましく、１．４ｇ／ｍＬ以上であることがさらに好ましい。後述する実施例に示すように、ＭＲＩにおいてファントムや造影剤として一般的に使用された遷移金属（ニッケル、銅、ガドリニウム等）では、どのような濃度の溶液であっても、その密度はほぼ１ｇ／ｍＬであり、高密度の溶液を作製しようとしてもその飽和濃度を超えるために１．２５ｇ／ｍＬ以上の密度の溶液を得ることが困難である。仮に得られたとしても、そのような溶液は、ＭＲＩ信号をもはや生成しない。

なお、高密度、高濃度の遷移金属化合物溶液をＰＥＴやＣＴのマーカーに利用することは知られていない。従来は、ＲＩを含む溶液を用いることでＰＥＴエミッション画像が収集されていた。しかし、使用するＲＩ放射能量、画像装置の特性（例えば、検出感度、画像の再構成に用いられている手法等）や被験体におけるＲＩ集積度に依存して画像アーチファクトや画素値の誤差を生じる可能性があるために、適正な濃度のＲＩを調整することは非常に困難である。また、微量のＲＩを操作することも非常に煩雑である。仮に、高密度の遷移金属化合物溶液をＰＥＴやＣＴのマーカーに利用し得ることに想到し得たとしても、本発明のイメージングマーカーのように、ＭＲＩにおいて画像コントラストを生成され得ることを予測することは決して容易でない。

このように、本発明は、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＣＴ等の複数の画像法で対象物の位置を捉えるための標準マーカーを提供することができる。こうしたマーカーを用いることによって、対象物の位置を正確に把握することができ、画像研究、臨床画像診断、放射線学的治療法等に有用であると考えられる。上記マーカー材料をファントムとした対象物を撮影することで画像装置、撮像条件による位置歪み・精度の校正や検証等に有用である。

本発明に好ましい液体形態は、水溶液であっても、分散液（コロイド溶液、ゲル、ゾル）、懸濁液、エマルジョンなどであってもよく、好ましい媒体は水である。

本発明のイメージングマーカーが医療現場にて利用される観点から、利用される遷移金属としては、安価に製造する観点から、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒが好ましく、安全に使用する観点から非毒性もしく毒性の少ないＨｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕが好ましく、Ｗ（タングステン）がより好ましい。特にタングステンの化合物は、後述する実施例に示すように、溶液中の濃度を高くすればするほどＭＲＩ信号値が上昇する。また、水溶液への溶解度が非常に高いため、ＰＥＴ・ＣＴでのγ線吸収により画像コントラストが生成される。

本発明のイメージングマーカーを樹脂などの容器内に密封したものを、被験体の体表、または被験体を支持する固定器に装着または貼付した後に、ＭＲＩ、ＰＥＴおよび／またはＣＴを撮影する。ＭＲＩの場合、緩和時間短縮作用によりほとんどのＭＲＩの撮像条件で被験体と同じ画像内にマーカーも映し出される。ＰＥＴの場合、γ線吸収補正用の画像（トランスミッション画像）にマーカーが映し出される。トランスミッション画像とは、ＰＥＴ診断用の放射性核種標識診断薬を被験体に投与する前の撮影によって得られた画像であり、ＰＥＴ診断用の放射性核種標識診断薬を被験体に投与した後の撮影によって得られる画像はエミッション画像という。被写体のγ線吸収分布を測定しておくことによってエミッション画像の吸収補正を行い、実際の診断薬の濃度分布について定量性／均一性の高い画像を得ることができる。ＣＴの場合も、ＰＥＴの原理と類似しマーカーがＸ線吸収するため画像コントラストを呈する。

それぞれ異なったモダリティの画像において、同じマーカーが被験体とともに映し出されるため、マーカーの（重心）位置を同定し、それらを同一部位に移動させることによって、各モダリティ画像間の位置合わせが可能になる。マーカーの形状を空間的に対照性の高いものにしておく（理想的には球形）ことで、重心位置を同定する精度も高くなり、実際のマーカーの大きさ（例えば径２〜４ｍｍ程度）よりも高い位置精度での同定が可能となり、マーカーの大きさ以下の精度で位置補正を行うことが可能となる。空間的に最低３点のマーカーが存在すれば理論上は空間内の位置移動が一意に定まるが、実際には測定誤差（画像の歪み等）や位置同定誤差（マーカー重心同定の誤差）が位置補正誤差に伝播するため、マーカー数が多ければ多いほど実際の位置補正精度が高くなる。複数のマーカーの位置情報（点列）の位置補正のために最乗自乗法による最適解を求めることで位置移動度を求める。

本明細書中にて用いられる場合、「被験体」は撮影対象となるヒトおよび非ヒト動物が意図され、非ヒト動物としては、哺乳動物に限定されない。なお、「被写体」は、生物に限定されることなく撮影対象となるものが意図され、「被験体」を包含する。

本発明のイメージングマーカーを容器に封入する場合、用いる容器は特に限定されず、公知のＭＲＩ用マーカーに用いられているものが用いられてもよい。また、ＰＥＴ用の診断剤に利用される場合は、当該分野で公知の手法を用いて密封されてもよい。例えば、後述する実施例に示す態様（収容後蓋を溶着またはねじ止めする微小な円筒状容器）やカプセル（例えば、特開平５−３１３５２号、特開平５−２４５３６６号、特開２００３−３２５６３８号等）、円盤状の容器（特許文献６）、球形および／または臼型の容器（特許文献５,８）が挙げられるが、これらに限定されない。

上述したように、本発明のイメージングマーカーの液体形態は、水溶液だけでなく、分散液（コロイド溶液、ゲル、ゾル）、懸濁液、エマルジョンなどであってもよい。本発明のイメージングマーカーは、上述した遷移金属元素を含有する金属化合物を媒体と混合することによって調製されるので、高密度の溶液を調製するには、目的の媒体に対する溶解度が高い金属化合物を用いればよい。このように、本発明のイメージングマーカーは、特定の金属化合物と特定の媒体との組合せに限定されず、高濃度の液体形態にて上述した遷移金属またはその化合物を含んでいる組成物であればよい。特に、マルチモーダルイメージングマーカーとしての本発明は、高濃度でありかつ高密度の液体形態にて上述した遷移金属またはその化合物を含んでいる組成物であればよい。

高密度の溶液は比重が高く、比重２．２以上の高密度溶液はいわゆる重液として、鉱物類の分離選別または比重測定に用いられている。こうした重液として、ヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）、四塩化スズ（ＳｎＣｌ_４）、ジブロモメタン（ＣＨ_２Ｂｒ_２）、四フッ化マンガン（ＭｎＦ_４）、二塩化スズ（ＳｂＣｌ_２）、ブロモホルム（ＣＨＢｒ_３）、四臭化炭素（ＣＢｒ_４）、テトラブロモエタン（Ｂｒ_２ＣＨＣＨＢｒ_２）、ＢａＨｇＢｒ_４＋Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｉ_２、ＳｎＢｒ_４、ＣＨ_２Ｉ_２ＣＨＩ_３、ヨウ化水銀カリウム溶液（Ｋ_２ＨｇＩ_４＋Ｈ_２Ｏ）、ＷＦ_４、ＨＣＯ_２Ｔｌ＋Ｈ_２Ｏ、ＳｎＩ_４、ＢａＨｇＩ_４＋Ｈ_２Ｏ、ＡｇＴｌ（ＮＯ_２）_２＊Ｈ_２Ｏ、マロン酸ギ酸タリウム（ＨＣＯ_２Ｔｌ＋Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４Ｔｌ_２＋Ｈ_２Ｏ）、ＨｇＴｌ（ＮＯ_３）_２＋Ｈ_２Ｏ、ポリタングステン酸ナトリウム（ＳＰＴ）水溶液、ヘテロポリタングステン酸リチウム（ＬＳＴ）水溶液、メタタングステン酸リチウム（ＬＭＴ）などが知られている。これらのうち、遷移金属元素を含むものは、(1) ＭｎＦ_４やＷＦ_４、(2) ＡｇＴｌ（ＮＯ_３）_２＋Ｈ_２Ｏ、(3) タングステン化合物であるＳＰＴ溶液、ＬＭＴ溶液、ＬＳＴ溶液であるが、(1)はプロトンを含まないためＭＲＩで信号を出さず、(2)は有害なため人や動物を対象としたＭＲＩ撮影に適さない。(3)のタングステン化合物はいずれも水に高濃度で溶解し生体に対する安全性も高い重液として知られる。

中でも、実施例にて用いたポリタングステン酸ナトリウム（タングステン酸ヘキサナトリウム、メタタングステン酸ナトリウムともいう。分子式３Ｎａ_２ＷＯ_４・９ＷＯ_３・Ｈ_２Ｏ、分子量２９８６．１ｇ／ｍｏｌ）は、水溶性が高く（＞１ｇ／ｍＬ）、２０〜２５℃にて最大で３．０８ｇ／ｍＬの高密度の水溶液を調製することができ、安全性も高い。このようなポリタングステン酸ナトリウムを用いて調製することによって、本発明の使用者が必要とする画像コントラスト強度に応じて、本発明のイメージングマーカーにおけるタングステン濃度を容易に調整することができる。また、ポリタングステン酸リチウムもまた、同様に高密度の溶液を調製するに適している。このように、本発明のイメージングマーカーを調製するに用いられる金属化合物は、重液を調製するための公知の化合物であってもよい。このようなポリタングステン酸ナトリウムを用いて水溶液を調製することによって、本発明の使用者が必要とする画像コントラスト強度に応じたイメージングマーカーを作製できる。

また、ＬＳＴ（ヘテロポリタングステン酸リチウム）も同様に高密度の水溶液を調製するに適しており、本発明のイメージングマーカーの材料として使用できる。また、一般に重液として使用されることのないメタタングステン酸アンモニウム水溶液、リンタングステン酸水溶液、ケイタングステン酸水溶液、リンモリブデン酸水溶液、モリブデン酸アンモニウム水溶液も、遷移金属のタングステンやモリブデンを含み、比重１．２以上の水溶液を調整可能で、本発明のイメージングマーカー材料として使用することもできる。

また低緩和能の特性を有する遷移金属（化合物）はタングステンの他にも、単体として比較的低い磁化率を有する遷移金属として、例えば、モリブデン（Ｍｏ）、オスミニウム（Ｏｓ）、ハフニウム（Ｈｆ）、レニウム（Ｒｅ）、タンタル（Ｔａ）、テクネシウム（Ｔｃ）等が挙げられる。

〔２：イメージングマーカーの利用〕
本発明は、画像診断用のデータを取得する方法を提供する。本発明の方法は、被験体およびイメージングマーカーを、画像法を用いて撮影する工程を包含していればよく、画像診断に利用可能なデータを得るためには、上記被験体の画像および上記イメージングマーカーの画像を生成する工程をさらに包含することが好ましい。本発明の方法に用いられるイメージングマーカーは、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属またはその化合物を液体中に含有している組成物であればよく、高濃度の液体であることが好ましく、高密度の液体形態にて遷移金属を含んでいる液体であればより好ましく、上記遷移金属が低緩和能（特にＴ１緩和能が０．１ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１以下）であればさらに好ましい。

本発明の方法を実行する際には、被験体およびイメージングマーカーの両方が、同一撮影領域内に存在することが好ましい。すなわち、撮影が行われる際に、イメージングマーカーが、被験体の体表、または被験体を保持する保持部材に装着または貼付されていることが好ましく、本発明の方法が、上記撮影する工程の前に、イメージングマーカーを、被験体の体表、または被験体を保持する保持部材に装着または貼付する工程をさらに包含することがより好ましい。なお、本発明を用いれば、装着または貼付されたイメージングマーカー（第１のマーカー）を取り外すことなく全ての工程が実行され得る。

上述したように、上記イメージングマーカーは、体内に注入して使用するマーカーやＭＲＩ用の造影剤、ＰＥＴ用の診断剤としても利用可能である。このため、撮影が行われる際に、上記イメージングマーカーが、被験体の体内へ第２のマーカーとして導入されていてもよく、本発明の方法が、上記撮影する工程の前に、イメージングマーカーを、被験体の体内へ導入する工程をさらに包含してもよい。

上記イメージングマーカーがマルチモーダルイメージングマーカーとしての機能を有している場合は、本発明の方法において、上記撮影する工程が、毎回異なる画像法を用いて複数回行われ、上記生成する工程が、上記撮影する工程に対応して複数回行われてもよい。この場合、本発明の方法は、複数回行われた上記撮影する工程によって生成された複数の画像におけるイメージングマーカーの画像を重ね合わせる工程をさらに包含することが好ましい。これにより、異なる画像法によって得られた複数の画像の位置合わせを精度よく行うことができる。

本発明が対象とする疾患は特に限定されない。ＰＥＴは癌の診断によく用いられ、神経・精神疾患（アルツハイマー病、脳卒中、パーキンソン病、統合失調症等）の診断にも使用される。ＰＥＴでは病巣の位置を把握することが困難であるがマルチモーダルイメージングマーカーを用いてＭＲＩ画像やＣＴ画像と位置合わせすれば、病巣の解剖学的な位置を正確に同定し、複数のＰＥＴ画像の集積特性から病巣部の性質や診断をより正確に行うことができる。さらに本発明は、診断だけでなく治療にも利用可能である。ＰＥＴ画像およびマーカーを用いてがん放射線治療の治療計画を立てることはすでに提唱されており（例えば、THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE Vol.45, No.7, p.1146-1154 (2004)参照）、本発明を用いれば、空間解像度の高い画像に基づいた正確な位置情報を基に、手術計画やガンマナイフ等の放射線治療の計画に大いに役立つ。すなわち、本発明の「画像診断用」のデータは、疾患の有無や進行の程度を診断するためのデータに限定されず、疾患に対する治療を計画するためのデータを包含する。

本発明はさらに、画像診断用のシステムを提供する。本発明の「画像診断用」のシステムは、疾患の有無や進行の程度を診断するためのシステムに限定されず、疾患に対する治療を計画するためのシステムを包含する。

本発明のシステムは、その機能ブロックとして、保持部、撮影部、格納部、画像生成部（ＣＰＵ）、および表示部を備えている。撮影部は、保持部に保持された被験体（およびイメージングマーカー）を撮影する機能を有しており、ＣＰＵは、画像を生成するための演算部としての機能を有しており、格納部は、演算部が処理するための、撮影部によって得られた情報を格納する機能を有しており、表示部は、演算部による画像を表示する機能を有している。なお、この機能ブロックは、ＣＰＵが格納部に格納された、画像を生成するためのプログラムを実行し、図示しない入出力回路などの周辺回路を制御することによって実現される。また、上記プログラムが実行される際には、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属またはその化合物を液体中に含有しているイメージングマーカーが、上記被験体の体表または上記保持部に装着または貼付されているか、あるいは上記被験体の体内へ導入されている。

本発明のシステムでは、撮影部が、保持部に保持された被験体を、画像法を用いて撮影する。被験体の画像を生成するために、撮影された情報は一旦格納部へ保存される。撮影が終了すると、ＣＰＵが格納部に格納された情報を取り出して被験体の画像を生成する。生成された画像は直接表示部へ出力されても、一旦格納部へ保存されてもよい。

画像法としてＭＲＩ法またはＣＴ法が用いられる場合、本発明のシステムでは、撮影部が、保持部に保持された被験体の撮影と同時に、撮影領域内に配置されたイメージングマーカー（すなわち、被験体の体表または保持部に装着または貼付されている第１のマーカー）を撮影している。すなわち、上述した情報には被験体からの情報だけでなく第１のマーカーからの情報も含まれている。そして、ＣＰＵによって生成された被験体の画像には、第１のマーカーの画像も含まれている。よって、表示部は、出力された被験体の画像を、被験体の画像および第１のマーカーの画像を含む単一画像として表示する。また、ＭＲＩ法およびＣＴ法はいずれも、最終的に画像として出力するものであればどのような撮像条件を用いて撮像してもよい。

ＰＥＴ法では、ＰＥＴ用診断剤の画像（エミッション画像）を生成するための情報を取得する前に、吸収補正用の画像（トランスミッション画像）を生成するための情報を取得する。画像法としてＰＥＴ法が用いられる場合、表示部は、被験体の画像および第１のマーカーの画像を含む単一画像を、吸収画像として表示する。

なお、本発明のイメージングマーカーはＰＥＴ用診断剤にも利用可能であるので、イメージングマーカーを被験体の体内へ導入する第２のマーカーとして利用することができる。この場合、トランスミッション画像のための撮影の後に第２のマーカーを体内へ導入した被験体に関して、表示部は、被験体の画像および第１のマーカーの画像を含む単一画像を、エミッション画像として表示する。

本発明のイメージングマーカーがマルチモーダルイメージングマーカーである場合、本発明のシステムは、撮影部を複数備えていてもよい。この場合、撮影部がＭＲＩ法に対応しており、撮影部がＰＥＴ法に対応している。そして、ＣＰＵは、撮影部から取得された情報に基づいて被験体のＭＲＩ画像を生成して表示部へ出力し、撮影部から取得された情報に基づいて被験体のＰＥＴ画像を生成して表示部へ出力する。被験体のＭＲＩ画像には、第１のマーカーのＭＲＩ画像も含まれており、被験体のＰＥＴ画像には、第１のマーカーのＰＥＴ画像も含まれている。よって、表示部は、出力された被験体のＭＲＩ画像を、被験体のＭＲＩ画像および第１のマーカーのＭＲＩ画像を含む単一画像として表示し、出力された被験体のＰＥＴ画像を、被験体のＰＥＴ画像および第１のマーカーのＰＥＴ画像を含む単一画像として表示する。

本発明のシステムにおいて、被験体のＭＲＩ画像およびＰＥＴ画像を重ね合わせてもよい。この場合、ＣＰＵが、第１のマーカーのＭＲＩ画像とＰＥＴ画像との位置補正を行い、表示部は、補正後の、第１のマーカーのＭＲＩ画像およびＰＥＴ画像を、重ねて表示する。位置補正の際には、目視、手動またはソフトウェアによる自動処理にて、各マーカーの重心をそれぞれの画像上で同定すること、これらの重心に基づいて位置合わせを行うことが含まれる。

なお、上述した、画像診断用のデータ取得方法を実行するために用いられるシステムもまた、本発明の範囲内である。下記実施形態では、本発明に係る疲労評価システムを構成する各部材が、「ＣＰＵなどの演算手段がＲＯＭやＲＡＭなどの記録媒体に格納されたプログラムコードを実行することによって実現される機能ブロックである」場合を例にして説明するが、同様の処理を行うハードウェアによって実現してもよい。また、処理の一部を行うハードウェアと、当該ハードウェアの制御や残余の処理を行うプログラムコードを実行する上記演算手段とを組み合わせて実現することもできる。さらに、上記各部材のうち、ハードウェアとして説明した部材であっても、処理の一部を行うハードウェアと、当該ハードウェアの制御や残余の処理を行うプログラムコードを実行する上記演算手段とを組み合わせて実現することもできる。なお、上記演算手段は、単体であってもよいし、装置内部のバスや種々の通信路を介して接続された複数の演算手段が共同してプログラムコードを実行してもよい。

以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。また、本明細書中に記載された文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。

マンガン（Ｍｎ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、ガドリニウム（Ｇｄ）は遷移金属に属し、それらの化合物の水溶液は、ＭＲＩにおける優れた画像コントラストを生成するために、ＭＲＩファントムの材料や造影剤の原料として用いられてきた。しかし、これらの水溶液についてポジトロン断層画像法（ＰＥＴ）やコンピュータ断層画像法（ＣＴ）などの、γ線やＸ線の吸収差により画像コントラストを得る画像法において、どのような画像が生成されるのかは知られていない。そこで、上記金属（Ｍｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｇｄ）を種々の濃度で含有する水溶液について、ＰＥＴ吸収画像での画像コントラスト特性を調べた。さらに本発明実施例の第６周期の遷移金属であるタングステンの水溶液についてＭＲＩ、ＰＥＴでの画像コントラストを調べ上記従来品との比較を行った。また一部の水溶液についてはＣＴも撮影し画像コントラストを調べた。

マンガン（Ｍｎ）の化合物として二塩化マンガン（ＭｎＣｌ_２、和光純薬）を使用しこの化合物水溶液についての金属濃度として１０００ｍＭ、１００ｍＭ、１０ｍＭ、１ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０１ｍＭ濃度の水溶液を作製した。

銅（Ｃｕ）の化合物として硫酸銅（ＣｕＳＯ_４、和光純薬）を用い、この化合物水溶液について金属濃度として１０００ｍＭ、１００ｍＭ、１０ｍＭ、１ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０１ｍＭ濃度の水溶液を作製した。

ニッケル（Ｎｉ）の水溶性化合物として硫酸ニッケル（ＮｉＳＯ_４、和光純薬）を用いた。飽和濃度に近い２０００ｍＭ以外に、１５００ｍＭ、１０００ｍＭ、５００ｍＭ、１００ｍＭ、５０ｍＭ、ｍＭ、５ｍＭ、１ｍＭ、０．５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．０１ｍＭの各濃度のニッケル化合物水溶液を作製した。

ガドリニウム（Ｇｄ）含有化合物として医療用に販売されているガドペンテト酸メグルミン水溶液（Ｇｄ−ＤＴＰＡ，バイエル薬品）を用いた。高濃度の原液である５００ｍＭ以外に、１００ｍＭ、５０ｍＭ、１０ｍＭ、５ｍＭ、１ｍＭ、０．５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．０１ｍＭの各濃度の水溶液を作製した。

タングステン（Ｗ）の水溶性化合物としてポリタングステン酸ナトリウム（ＳＰＴ、和光純薬）およびヘテロタングステン酸リチウム（ＬＳＴ、ＣｅｎｔｒａｌＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏｎｓｕｌｔｉｎｇ社、オーストラリア）を用いた。ＳＰＴ水溶液については飽和溶液に近い８２０ｍＭ（推定濃度、タングステン濃度として９８５０ｍＭ）以外に、タングステン濃度として９３５７ｍＭ、８８６４ｍＭ、８３７２ｍＭ、６９７０ｍＭ、４９２４ｍＭ、２９７０ｍＭ、９８５ｍＭ、９８ｍＭの各濃度のタングステン水溶液を作製した。また、ＬＳＴ水溶液については、８９３０ｍＭ、４４６５ｍＭ、８９３ｍＭ、８９ｍＭの水溶液を作製した。

各水溶液を入れたチューブ（２ｍＬ）を密封し、発泡スチロール製の固定台に乗せ、ＭＲＩおよびＰＥＴにて撮像した。また、溶液封入前後に各チューブの重量を測定することによって溶液の重量を算出し、溶液の密度を算出した。

比較対象として、純水２ｍＬをチューブに封入したもの、およびマルチモーダルイメージングマーカーとして販売されているもの（ＩＺＩｍｅｄｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いた。

ＰＥＴの撮像には、３Ｄ−ＰＥＴ装置（microPET, シーメンス社製）および^６８Ｇａ／Ｇｅ点線源を用いてトランスミッション画像を収集した（３０分間撮像）。逆投影法による画像再構成を行い、吸収係数値の画像を算出した。画像内の各溶液のチューブ内に関心領域を設定し、その平均値を得て式（１）により水を参照としたＰＥＴ画像コントラスト比を得た。

ＭＲＩには、３テスラＭＲＩ装置（アレグラ、シーメンス社製）を用いMagnetization-Prepared Rapid Gradient-Echo（ＭＰＲＡＧＥ）法により撮像した。本撮像法は解剖画像を得る際に頻用される撮像法であり、主にＴ１強調の画像コントラストを得ることができる。ＭＰＲＡＧＥ法の撮像はＴＲ１３００ｍｓｅｃ、ＴＥ４．７４ｍｓｅｃ、反転時間（ＴＩ）１０３０ｍｓｅｃ、フリップアングル８度、マトリックス１９２×１９２、視野範囲（ＦＯＶ）１００ｍｍ、スライス厚１．５ｍｍにて撮影した。撮影は室温２２度の一定の環境下にて行った。各化合物のチューブを設置して撮像したのち、チューブ内に関心領域を設定し、ＭＲＩ信号値の関心領域内平均値を得て、式（２）により水を参照としてＭＲＩ画像コントラスト比（ＭＲＩ−ＣＮＲ）を得た。

水溶液中の金属濃度と画像コントラストとの関連を示す結果を図１に示す。図中、横軸は金属濃度をプロットし、縦軸はＭＲＩ信号値（ａ）またはＰＥＴ吸収係数（ｂ）をプロットした。

ＭＲＩ画像においては、銅化合物水溶液、マンガン化合物水溶液、ニッケル化合物水溶液およびガドリニウム化合物水溶液について低濃度領域にて濃度上昇とともに信号値が増強したが、ある程度の濃度（１〜１０ｍＭ）を超えると、信号値の急激な低下が観察された（図１（ａ））。一方、タングステン化合物水溶液ではＳＰＴ水溶液、ＬＳＴ水溶液ともに、銅化合物水溶液、マンガン化合物水溶液、ニッケル化合物水溶液およびガドリニウム化合物水溶液の信号が増強した低濃度範囲（＜１０ｍＭ）では信号が検出されなかったが、これら水溶液の信号値の急激な低下した高濃度範囲（＞１００ｍＭ）で信号が検出され、さらに、濃度が高いほどコントラストの上昇が観察された（図１（ａ））。そのコントラストの程度は、Ｇｄ、Ｎｉ、Ｃｕ，Ｍｎよりは劣るもののほぼ同じ程度のコントラストを生成した。最大ＭＲＩコントラストは、銅化合物水溶液が最も高い値を示し（９０）、ガドリニウム化合物水溶液(４９)、ニッケル化合物水溶液(４９)、マンガン化合物水溶液(５３)が高く、タングステン化合物水溶液もほぼ同等でやや低い程度であった（ＬＳＴ:２０，ＳＰＴ：３１）。比較対照である市販マルチモーダルマーカーのＭＲＩコントラストは１７と比較的低かった。それぞれ金属化合物水溶液における最大コントラストを示したときのその値（ＭＲＩ−ＣＮＲ_ＭＡＸ）と当該濃度と密度を表１に示す。

ＰＥＴ画像においては、タングステン化合物水溶液が最も強いコントラストを生成し、その他の水溶液は殆ど水と変わらない吸収であった（図１（ｂ））。タングステン化合物水溶液はＬＳＴ水溶液，ＳＰＴ水溶液ともに濃度依存性にほぼ線形にコントラスト上昇をみとめ高濃度であればあるほど高いコントラストを呈した。ＭＲＩで最大のコントラスト呈した水溶液濃度についてのＰＥＴコントラスト値（ＰＥＴ−ＣＮＲ）は、マンガン、ニッケル、銅、ガドリニウムともにほとんど０−３の間で非常に低かったが、タングステン化合物水溶液は濃度が高いほどコントラストも高い値を示した（ＳＰＴ：４０，ＬＳＴ：２１）。なお，市販のマルチモーダルイメージングマーカーはＰＥＴではコントラストは非常に低く０．８であった（表１）。

図１で用いた水溶液の密度と画像コントラストとの関連を示す結果を図２に示す。図中、横軸は水溶液の密度を、縦軸はＭＲＩコントラスト（ａ）およびＰＥＴコントラスト（ｂ）をプロットした。タングステン化合物水溶液はＬＳＴ水溶液，ＳＰＴ水溶液ともに、非常に密度が高く（最大密度は２．９−３．０）、高密度であればあるほどＭＲＩコントラスト、ＰＥＴコントラスト共に上昇することがわかる。

これらの測定結果より、最大ＭＲＩコントラストを呈した遷移金属化合物水溶液についてその金属濃度、密度、ＰＥＴコントラストの結果を表１に呈示する。

表１に示した代表的な遷移金属化合物水溶液についてさらにＣＴ撮影を行って、その画像コントラストも検討した。ＣＴには、動物用ＣＴ装置（Inveon, シーメンス社製）を用いてＣＴ撮影を行った。ＰＥＴ吸収画像およびＣＴ画像上において、それぞれチューブ内水溶液部分に関心領域（ＲＯＩ）を設定し、ＰＥＴについては吸収係数のＲＯＩ平均値、ＣＴについてはＣＴ値のＲＯＩ平均値を得た。また背景部分にもＲＯＩを設定し式（３）によりＣＴ画像コントラスト比（ＣＴ−ＣＮＲ）を算出した。

ＣＴ画像コントラストの結果も同じく表１内に示す。ＰＥＴと同様にＣＴ画像コントラスト比はタングステン化合物水溶液のみで高値を示した（ＬＳＴ：１５×１０^２、ＳＰＴ：１７×１０^２）、それに対しガドリニウム化合物、マンガン化合物、ニッケル化合物、銅化合物の水溶液はほとんど水と変わらないＣＴ値しか生成しなかった。

表１に挙げた代表的な遷移金属化合物水溶液について、それぞれ微小容器内（内径３ｍｍ、長さ３ｍｍの円筒形）に内包させてＭＲＩ、ＰＥＴ、ＣＴを撮像した例を図３に示す。撮像条件は前述と同様である。ＭＲＩではどの金属化合物水溶液も水（Ｈ_２Ｏ）に比して高いコントラストを呈するが、ＰＥＴ，ＣＴではタングステン（Ｗ）化合物の水溶液（ＬＳＴおよびＳＰＴ）のみが良好なコントラストを呈することがわかる。

測定した濃度領域では、銅化合物水溶液、マンガン化合物水溶液、ニッケル化合物水溶液およびガドリニウム化合物水溶液のＭＲＩ画像ではいずれも、水溶液の濃度（または密度）と画像コントラストの間に明確な線形性は低濃度領域しか見られず、ＰＥＴではほとんど画像コントラストは生じなかった。しかし本発明例であるタングステン化合物水溶液では、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＣＴいずれにおいても濃度（または密度）の増加とともに高いコントラストを生成し、飽和溶液に近い高濃度領域でも良好なコントラストを生成することがわかった。また市販のマルチモーダルイメージングマーカーは良好な画像コントラストを生成しなかった。

これらの結果から、従来のＭＲＩコントラスト剤と比較し本発明のタングステン化合物水溶液は、ＭＲＩ画像、ＣＴ画像およびＰＥＴ画像のいずれにおいても良好なコントラストを生成する材料として適した性状を有しているといえる。

次にタングステンのＭＲＩコントラスト剤としての特性をより明確にするため「緩和能」という指標を各金属とともに測定し比較した。緩和能はＭＲＩで用いるコントラスト材としての性能を表すもので、単位濃度あたりのＴ１緩和度(Ｔ１値の逆数)やＴ２緩和度(Ｔ２値の逆数)の変化量を表し、この値が大きいほど低い濃度でＴ１、Ｔ２コントラストを生成する能力を表す。そこで、上記で調べた遷移金属（Ｍｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｇｄ、Ｗ）の化合物を種々の濃度で含有する水溶液を用いて、Ｔ１緩和能およびＴ２緩和能を測定した。これによりタングステンが、従来のＭＲＩコントラスト材料とどのように緩和能が異なるかを比較および調査した。

前述した金属（Ｍｎ，Ｃｕ，Ｎｉ，Ｇｄ，Ｗ）の各濃度の水溶液を２ｍＬずつマイクロチューブに入れて密封し、各々の重量を測定して密度を算出した。これらのマイクロチューブを発泡スチロール製の固定台に固定し、各溶液のＴ１値およびＴ２値を測定した。Ｔ１値測定のためにスピンエコー（ＳＥ）法を用い、エコー時間（ＴＥ）を７ｍｓｅｃに固定し、エコー反復時間（ＴＲ）を１００、２００、３００、４００、６００、８００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００ｍｓｅｃに変化させて複数の画像を収集した。Ｔ２値の測定のために同じくスピンエコー法を用い、ＴＲを３０００ｍｓｅｃに固定し、ＴＥを７、５０、１００、１５０、２００ｍｓｅｃに変化させて画像を収集した。ＭＲＩ画像収集の際はマイクロチューブを固定した固定台を画像装置内に設置し当該領域の静磁場不均一性を補正するため予めアクティブシミングを行った後に撮像を行った。

撮影は、室温２２度の一定の環境下にて行った。再構成した画像上でチューブ内の水溶液部分に関心領域を設定し、ＭＲＩ信号値の関心領域内平均値を得た。Ｔ１値はＴＲを変化させたときのデータセットを用いて下記の式（４）により最小自乗法により最適値を求めた。

また、Ｔ２値は、ＴＥを変化させたときのデータセットを用いて下記の式（５）により最少自乗法により最適値を求めた。

次いで、算出したＴ１値およびＴ２値から、それぞれＴ１緩和速度（＝１／Ｔ１）およびＴ２緩和速度（＝１／Ｔ２）を求め、これらを縦軸（単位ｓｅｃ^−１）、各金属化合物水溶液の濃度Ｃを横軸（単位ｍＭ）としてプロットし、下記の式（６）および（７）を最小自乗法によって適合させて、Ｔ１緩和能（ｒ１）およびＴ２緩和能（ｒ２）の最適値を算出した。この緩和能（単位ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１）は、金属化合物水溶液の単位濃度変化量あたりの緩和速度変化を示し、造影剤等のＭＲＩコントラスト能をあらわす指標として広く一般に用いられている。

算出したＧｄ，Ｎｉ、Ｃｕ、ＭｎおよびＷのＴ１緩和能およびＴ２緩和能を表２に示す。

Ｇｄは従来から知られたように非常に高い緩和能（ｒ１＝４．２，ｒ２＝５．６ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１）を呈し、低濃度で画像コントラストを生成する能力が高いことを示した。得られたｒ１値およびｒ２値は文献（Zong et al., Magn Reson Med 53(4), p835-842, 2005）に記載された値と近い値であった。ＭｎはＧｄと同程度またはやや強い緩和能を示し（ｒ１＝５．５，ｒ２＝５．６ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１）、ＮｉおよびＣｕはＧｄよりやや低いものの（Ｎｉ：ｒ１＝０．６１，ｒ２＝０．９２，Ｃｕ：ｒ１＝０．６３，ｒ２＝０．６５ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１）、いずれも高い緩和能を示した。

これに対してタングステン化合物は極端に弱い緩和能を示した（ＳＰＴ：ｒ１＝３．６×１０^−４，ｒ２＝４．８×１０^−４，ＬＳＴ：ｒ１＝０．９２×１０^−４，ｒ２＝０．８３×１０^−４ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１）。

これらの結果から、タングステン化合物は、Ｍｎ，Ｎｉ，Ｃｕ，Ｇｄの化合物の水溶液のように低濃度（１０ｍＭ以下）で画像コントラストを生じえないことがわかった。逆に１００ｍＭ以上の高濃度領域においては、Ｍｎ，Ｎｉ，Ｃｕ，Ｇｄの化合物の水溶液はＴ１短縮に加え極端にＴ２短縮も強くなり信号が低下すること、しかし、タングステン化合物水溶液はこの領域でようやくＴ１短縮が優位となって画像コントラストを生成することがわかった。

ＭＲＩにおける遷移金属化合物水溶液の画像コントラストの成因は、主に、遷移金属特有の電子殻状態に依存した磁気特性（磁化率）に基づいていると考えられる。しかし、その特性は、金属の化合物中での物理的状態や化学的状態によって異なる。化合物の近傍に存在する水分子中のプロトンとの相互作用によってＴ１緩和および／またはＴ２緩和の時間短縮を生じ、これによりＭＲＩにおける画像コントラストが生じると考えられる。ＮｉおよびＧｄにおいて低濃度領域にて高い信号を生成したのはいずれの金属元素イオンも常磁性が高い物質で、ゆえに高い緩和能を特性としてもっていたためと考えられる。しかし高濃度領域において信号値が低下したのは、Ｔ１に加えてＴ２緩和時間も極端に短縮したため、通常の生体の解剖画像を撮像する条件（図１（ａ），図２（ａ））では信号を低下させたと考えられる（図１（ａ），図２（ａ））。タングステン化合物水溶液について、高濃度領域においてＭＲＩの高信号値を生成したのは、タングステンイオンによる常磁性が非常に弱くＴ１緩和能が非常に低かったため、またこの濃度領域ではＴ２は極端に低下することがなかったため、ＭＲＩ画像コントラストが良好に生成されたと考えられる。

高濃度タングステン化合物水溶液はＰＥＴ吸収画像およびＣＴ画像いずれも良好な画像コントラストを生成した。これは、液体の密度が高いこと、タングステンの原子番号が高いこと等が要因となってγ線やＸ線が吸収されやすいためと考えられる。それに対し、ＭＲＩで従来用いられた遷移金属（Ｍｎ，Ｃｕ、Ｎｉ、Ｇｄ）は、溶解度の限界のために高濃度、高密度の水溶液を作製することが不可能であり、ＰＥＴ、ＣＴでの画像コントラストが生じなかったと考えられる。

最後に、小動物、中動物を対象とした実験においてマルチモーダルマーカーを装着してマルチモーダルイメージングを行った例を示す。小動物（ラット）頭部の周辺部分４箇所に本発明のマルチモーダルマーカーを設置し、ＰＥＴとトランスミッション画像（ＰＥＴ−Ｔｘ）、組織ブドウ糖代謝を反映する^１８Ｆ−ＦＤＧ投与後３０分間のＰＥＴ撮像（ＰＥＴ−^１８Ｆ−ＦＤＧ）を行ったのち、ＭＰＲＡＧＥ法によるＭＲＩ画像を撮像した。マルチモーダルマーカーには高濃度ＳＰＴ水溶液を内在する微小容器を使用した。４点のマーカーの位置を同定し、その位置を画像間であわせることで各画像の位置補正を行った。その結果を図４（ａ）に示す（矢印：マルチモーダルマーカー）。また中動物頭部周辺３か所にマルチモーダルマーカーを設置し、ＰＥＴおよびＭＲＩを撮影し位置合わせを行った画像を図４（ｂ）に示す。ＰＥＴトランスミッション画像（ＰＥＴ−Ｔｘ）に続き^１１Ｃ−Ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅを動物に投与したのち６０分間のＰＥＴ撮影（ＰＥＴ−^１１Ｃ−Ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）を行い、その後ＭＰＲＡＧＥ法によりＭＲＩ画像を撮像した。ＰＥＴ、ＭＲＩの画像をマーカー位置（矢印）をもとに位置補正を行った。

これら実施例からわかるように、マルチモーダルマーカーが被験体とおなじ画像内にコントラスト高く像が形成されるため、複数の画像間の位置合わせ補正を簡単に行うことができる。

全実施例を総括すると、本発明のイメージングマーカーは、ＭＲＩ、ＰＥＴ，ＣＴの異なるモダリティの画像のいずれにおいても明瞭なコントラストを生成する特徴を有する。このため、同じマーカーの重心を異なる画像上で同定し、それらの位置移動度を求めることによって、簡便に位置合わせを行うことができる。このマーカーの特性は内包する遷移金属が、低緩和能で、高濃度・高密度で溶液に溶解する特性を持っていることより生じている。

すなわち、本発明は以下の態様であり得る：
［１］元素周期表の第５〜７周期の遷移金属またはその化合物を液体中に含有している、画像用のイメージングマーカー
［２］前記遷移金属またはその化合物の前記液体中における濃度が１００ｍＭ以上である、１のイメージングマーカー
［３］遷移金属化合物溶液として１．２ｇ／ｍＬ以上である、１〜２のイメージングマーカー
［４］前記遷移金属のＴ１緩和能が０．１ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１以下である、１〜３のイメージングマーカー
［５］ポリタングステン酸ナトリウム水溶液およびポリタングステン酸リチウム水溶液のいずれか一方である、１〜４のイメージングマーカー
［６］被験体およびイメージングマーカーを撮影する工程；および、上記被験体の画像および上記イメージングマーカーの画像を生成する工程
を包含し、上記イメージングマーカーが、元素周期表の第５〜７周期の遷移金属またはその化合物を液体中に含有している、画像診断用のデータを取得する方法
［７］撮影が行われる際に、前記イメージングマーカーが、前記被験体の体表、または前記被験体を保持する保持部材に装着または貼付されている、６の方法
［８］前記撮影する工程の前に、前記イメージングマーカーを、前記被験体の体表、または前記被験体を保持する保持部材に装着または貼付する工程をさらに包含する、６〜７の方法
［９］前記イメージングマーカーが取り外されることなく全ての工程が実行される、８の方法
［１０］撮影が行われる際に、前記イメージングマーカーが、被験体の体内へ導入されている、６〜９の方法
［１１］前記撮影する工程の前に、前記イメージングマーカーを、被験体の体内へ導入する工程をさらに包含する、１０の方法
［１２］前記撮影する工程が、毎回異なる画像法を用いて複数回行われ、前記生成する工程が、上記撮影する工程に対応して複数回行われる、６の方法
［１３］複数回行われた前記撮影する工程によって生成された複数の画像における前記イメージングマーカーの画像を重ね合わせる工程をさらに包含する、１２の方法
［１４］撮影が行われる際に、前記イメージングマーカーが、前記被験体の体表、または前記被験体を保持する保持部材に装着または貼付されている、１２〜１３の方法
［１５］前記イメージングマーカーを、前記被験体の体表、または前記被験体を保持する保持部材に装着または貼付する工程をさらに包含する、１４の方法
［１６］撮影が行われる際に、前記イメージングマーカーが、被験体の体内へ導入されている、１２〜１５の方法
［１７］前記撮影する工程の前に、前記イメージングマーカーを、被験体の体内へ導入する工程をさらに包含する、１６の方法
［１８］前記イメージングマーカーは、前記遷移金属またはその化合物の前記液体中における濃度が１００ｍＭ以上である、６〜１７の方法
［１９］前記イメージングマーカーは、遷移金属化合物溶液として１．２ｇ／ｍＬ以上である、６〜１８の方法
［２０］前記遷移金属のＴ１緩和能が０．１ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１以下である、６〜１９の方法
［２１］前記イメージングマーカーが、ポリタングステン酸ナトリウム水溶液およびポリタングステン酸リチウム水溶液のいずれか一方である、６〜２０の方法
［２２］元素周期表の第５〜７周期の遷移金属またはその化合物を液体中に含有しているイメージングマーカー；撮影されるべき被験体を保持する保持部；上記被験体および上記イメージングマーカーを撮影する撮影部；上記被験体の画像および上記イメージングマーカーの画像を生成する画像生成部；および、上記被験体の画像および上記イメージングマーカーの画像を単一画像の上にて表示する表示部、を備えている、画像診断用のシステム
［２３］前記イメージングマーカーは、上記撮影部による撮影が開始する前に、上記被験体の体表または上記保持部に装着または貼付される第１のマーカーである、２２のシステム
［２４］前記イメージングマーカーは、上記撮影部による撮影が開始する前に、前記被験体の体内へ導入される第２のマーカーである、２２〜２３のシステム
［２５］前記撮影部を複数備えており、複数の撮影部はそれぞれ異なる画像法に対応しており、前記表示部は、同一の画像法による上記被験体の画像および上記イメージングマーカーの画像を単一画像の上にて表示する、２２のシステム
［２６］前記表示部は、異なる画像法に対応した複数の単一画像における前記イメージングマーカーの画像を重ね合わせて表示する、２５のシステム
［２７］前記イメージングマーカーは、前記遷移金属またはその化合物の前記液体中における濃度が１００ｍＭ以上である、２２〜２６のシステム
［２８］前記イメージングマーカーは、遷移金属化合物溶液として１．２ｇ／ｍＬ以上である、２２〜２７のシステム
［２９］前記遷移金属のＴ１緩和能が０．１ｍＭ^−１・ｓｅｃ^−１以下である、２２〜２８のシステム
［３０］前記イメージングマーカーが、ポリタングステン酸ナトリウム水溶液およびポリタングステン酸リチウム水溶液のいずれか一方である、２２〜２９のシステム。

本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

本発明を用いれば、異なる画像法による画像間での位置合わせを、精度よくかつ簡便に行うことが可能となり、マルチモーダル撮像を用いた生物学的現象の正確な理解や、種々の疾患の正確な診断を実現し得、マルチモーダル撮像装置の開発に利用され得る。

Claims

ポリタングステン酸ナトリウム（ＳＰＴ）およびヘテロタングステン酸リチウム（ＬＳＴ）から選択される少なくとも１種のタングステン化合物を含有する水溶液である、ＭＲＩ法および／またはＣＴ法とＰＥＴ法との組み合わせにおいて用いるためのマルチモーダルイメージングマーカー。
前記タングステン化合物の前記水溶液中における濃度が１００ｍＭ以上である、請求項１に記載のマルチモーダルイメージングマーカー。
タングステン化合物水溶液として１．２ｇ／ｍＬ以上である、請求項１または２に記載のマルチモーダルイメージングマーカー。
被験体および請求項１に記載のマルチモーダルイメージングマーカーを、ＭＲＩ法および／またはＣＴ法とＰＥＴ法とを用いて撮像する工程；および
前記マルチモーダルイメージングマーカーの画像および前記被験体の画像を生成する工程を包含し、
前記生成する工程が、前記撮像する工程に対応して複数回行われる、画像診断用のデータを取得する方法。
前記撮像する工程の前に、前記マルチモーダルイメージングマーカーを、前記被験体の体表、または前記被験体を保持する保持部材に装着または貼付する工程をさらに包含する、請求項４に記載の方法。
前記マルチモーダルイメージングマーカーが取り外されることなく全ての工程が実行される、請求項５に記載の方法。
複数回行われた前記撮像する工程によって生成された複数の画像における前記マルチモーダルイメージングマーカーの画像を重ね合わせる工程をさらに包含する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
請求項１に記載のマルチモーダルイメージングマーカー；
撮影されるべき被験体を保持する保持部；
前記被験体および前記マルチモーダルイメージングマーカーを撮影する複数の撮影部；
前記被験体の画像および前記マルチモーダルイメージングマーカーの画像を生成する画像生成部；および
前記被験体の画像および前記マルチモーダルイメージングマーカーの画像を単一画像の上にて表示する表示部
を備えており、
前記複数の撮影部はそれぞれ異なる画像法に対応しており、当該画像法はＭＲＩ法および／またはＣＴ法とＰＥＴ法とである、画像診断用のシステム。
前記マルチモーダルイメージングマーカーは、前記撮影部による撮影が開始する前に、前記被験体の体表または前記保持部に装着または貼付される第１のマーカーである、請求項８に記載のシステム。
前記マルチモーダルイメージングマーカーは、前記撮影部による撮影が開始する前に、前記被験体の体内へ導入される第２のマーカーである、請求項８または９に記載のシステム。
前記表示部は、同一の画像法による前記被験体の画像および前記マルチモーダルイメージングマーカーの画像を単一画像の上にて表示する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
前記表示部は、異なる画像法に対応した複数の単一画像における前記マルチモーダルイメージングマーカーの画像を重ね合わせて表示する、請求項１１に記載のシステム。