JP4712393B2 - 口内乾燥の治療に使用できる、過酸化脂質に基づく油性組成物 - Google Patents

Description

本発明は、特に口内乾燥の治療に使用できる、過酸化脂質に基づく新規の組成物に関する。

口内乾燥は、口腔の乾燥感を呈する病状としてよく知られている。

この病状は一般的に、唾液腺の不調、又は、この現象を引き起こす唾液腺の決定的な損傷に起因する。

この不自由な症候群は、著しく無能力をもたらす可能性がある。口腔前庭に焼けるような感覚及び苦痛が広がるため、患者は食べたり飲んだりすることが非常に困難になる。

口内乾燥の発症は、神経弛緩薬による長期治療、放射線若しくは化学療法による治療、又は、免疫不全の後に見られることが最も多い。

現在のところ満足のいく治療法はないが、唾液の分泌を増大させることにより、又は、唾液を代替することにより、又は、唾液腺を刺激することにより、この症状に作用する物質がいくつかはある。現在使用されている主な治療法は、人工唾液又は唾液代替物質の口腔内へのスプレー使用からなる。

上記の物質は一般的に、多量の治療用残留磁気（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｍａｎｅｎｃｅ）を用いなくても嚥下される。

従って、唾液代替品は多くの種類が市販されている。

通常、唾液代替品の処方は、天然の唾液の組成とよく似ている傾向がある。

また、唾液腺を刺激するための物質も知られている。

これらは一般的に、チューインガム製品又はトローチ剤である。

特に天然植物油の過酸化によって得られる様々な過酸化脂質が知られている。このような過酸化脂質の調製、又は、その様々な分野への、特にリューマチ学や外傷学の分野における特定の疾患の治療への、若しくは、まさに治療薬としての使用に関する次の特許を特に挙げることができる：特許文献１〜１０。

また、口腔前庭粘膜の損傷及び炎症の治療又は予防における過酸化脂質の使用が、特許文献１１中に記載されている。

口内乾燥症候群の新規の治療法について上記の出願人が研究した範囲内において、本発明者は、過酸化脂質は、スプレー投与可能な組成物の形態で調剤した場合に、口内乾燥の治療において特に効果的に使用でき、また、このようにスプレー剤にすれば、この組成物を口腔内で蒸発させるだけで口腔前庭及び舌の全体を覆うことができることを発見した。

従って、過酸化脂質を調剤して粘度を厳密に決定した組成物の形態にすると、この組成物中にシリカが存在していてその割合が厳密に決定されていれば、投薬ポンプを使用して非常に単純かつ効果的な方法で口腔粘膜全体を覆うことができるため、粘膜全体を覆って口腔粘膜を実際に潤滑化できる被膜の形成が可能であることが分かった。

このような組成物及び作用方式は、生体に与える悪影響が最小限である治療法が特に要求される際に、特に興味深いことが証明されている。また、これらは、医療器具に関する欧州共同体の規制を満たすことができる。

また、過酸化脂質に基づく組成物について記載している上記文献のうちには、コロイダルシリカを含む組成物について示すものが多いことが注目されるであろう。しかし、過酸化脂質及びコロイダルシリカの混合物について示す上記文献の全てにおいて、粘稠度が油性ゲルと同等であり皮膚及び粘膜上に塗布可能な粘性のある組成物が要求されている。
ＢＳＭ（特殊医薬特許）（フランス語“Ｂｒｅｖｅｔ Ｓｐｅｃｉａｌ ｄｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ”）（英語“Ｆｒｅｎｃｈ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐａｔｅｎｔ”）Ｎｏ．２３３０Ｍ ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−２９３５３５ フランス特許Ｎｏ．ＦＲ−Ａ−２５９１１１２ ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−２２５８３１ ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−２２５８３２ ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−２２５８３３ ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−２２６５０６ フランス特許Ｎｏ．ＦＲ−Ａ−２４６１７４４ フランス特許Ｎｏ．ＦＲ−Ａ−２５３９１４２ ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−１１７９６２ ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ１０７７０６１

上記のゲルは、４重量％を超える濃度の、通常は６重量％を越える濃度のコロイダルシリカを含む。しかし、本発明においては組成物をスプレーの形態で蒸発させることによって口腔前庭の粘膜を完全に覆うことが要求されるため、このような組成物では、本発明が要求する機能を満たすことはできないであろう。

上記のことより、本発明は、新規の物質としての、割合を厳密に決定した過酸化脂質及びコロイダルシリカに基づく組成物、並びに、この組成物の使用に関する。

従って、本発明は、スプレーの形態で口腔前庭内に容易に拡散させることができる、唾液の代替品でも刺激剤でもない、過酸化脂質に基づく組成物を提案する。この組成物は、口腔粘膜に付着して口腔粘膜全体に保護膜を形成するという特徴を有する口腔潤滑剤であることが好ましい。

形成される脂質膜によって口腔組織の水分の減少が妨げられるため、唾液の機能が低下した患者の口腔粘膜が乾燥する傾向が小さくなる。

上記の特性があるため、口内乾燥症状のある患者に過酸化脂質に基づくスプレーの形態でこの組成物を使用することは顕著に有利となる。

より具体的には、本発明の組成物は、ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ１０７７０６１中に記載されている好ましい組成物と同様に、増粘剤としてシリカを含む。

しかし、本発明の組成物は粘度が低いので、口腔用ゲルとしてではなく口腔用スプレーとして使用できる。

従って、ヨーロッパ特許ＮＯ．ＥＰ１０７７０６１中に記載されているゲルは、口腔の潰瘍形成、歯肉炎、及び、歯科用器具装着による苦痛の症状を除去するための局所用ゲルとしての使用が要求される場合に特に必要とされるが、一方、本発明による新規の組成物は、粘度が低いので、口腔前庭全体を覆うために使用できる可能性があり、このため、口内乾燥の治療において過酸化脂質が新たに必要とされることとなる。

本発明による組成物のより顕著な利点は、この組成物が薬学的化合物を全く含んでおらず、グリセロールトリエステル体の酸化物、二酸化ケイ素、及び、食用香料等のその他の不可欠な構成要素から本質的に構成されているため、薬理学的、代謝的又は免疫学的な影響を引き起こさないということである。

口内乾燥患者についての観察結果から、上記組成物は、口内乾燥に関連する全症状を除去するために特に効果的であることが分かる。

本発明の他の利点及び特徴は、本明細書及びこれに続く実施例から明白に分かるであろう。

本発明の本質的特徴の一つによれば、本発明は、過酸化度が５〜６００ミリ等量／ｋｇである過酸化脂質、及び、上記組成物の全重量に対して０．５重量％以上かつ４重量％未満の含量で上記過酸化脂質中に分散しているシリカを必須成分として含む、過酸化脂質及びシリカに基づく油性の医薬組成物に関する。

「必須成分」という用語は、本発明の意味において、割合を厳密に決定した過酸化脂質及びシリカが、粘度を厳密に決定した油性組成物である組成物の基本成分であるという意味で理解される。しかし、本発明の組成物は、
−口腔内に使用できる抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン）
−口腔内に使用できる任意の局所用抗真菌剤であってもよい抗真菌剤（例えば、イミジアゾール（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｅ）を含む誘導体、接触性抗真菌性抗生物質（ｃｏｎｔａｃｔ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ））
−口腔内における上記組成物の許容性を改善するための薬剤（例えば許容因子又は緩和因子として知られる任意の成分）
−製剤の安定化剤（例えば、バッファー、増粘剤若しくは流体化剤、又は、ｐＨ中和剤）
−抗菌効果のある薬剤等の製剤の保護剤、又は、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル）又はイソチアゾリノン）
−芳香性組成物（例えば、食用香料、精油、植物又は果物の抽出物）
等の、口腔内に使用できる他の要素を更に含むことも可能であろう。

本発明の別の本質的特徴によれば、本発明は、口内乾燥治療用の医薬組成物を調製するための過酸化脂質の使用に関する。

本発明の組成物を調製するために使用する過酸化脂質は、不飽和脂質を過酸化して得られる。過酸化度はＩＳＯ３９６０規格に従って測定する。

本発明の組成物を調製するためには、過酸化度が５〜６００ミリ等量／ｋｇ、好ましくは３０〜５００ミリ等量／ｋｇである過酸化脂質が選択されるであろう。

この過酸化度は、より有利には５０〜３００ミリ等量／ｋｇであり、より好ましくは５０〜１５０ミリ等量／ｋｇであろう。

本発明で使用するのに好ましい過酸化脂質は、天然の、好ましくは植物由来の脂質又は脂肪を、より好ましくは天然植物油に由来する脂質を過酸化することによって得られる。

本発明で選択する天然油の例としては、スイートアーモンド油、ヘーゼルナッツ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、グレープシード油、ゴマ油及びベニバナ油が挙げられる。また、これらの油の混合物を使用することも可能であろう。

本発明の特に好ましい変形形態によれば、トウモロコシ油の過酸化物、特に過酸化度が５〜６００ミリ等量／ｋｇであるトウモロコシ油が選択されるであろう。

本発明で使用する過酸化脂質は、有利には、下記式のトリグリセリドを主要成分（一般的に少なくとも８０質量％）として含む。

式中、Ｒ基は、（脂質の過酸化度に対応して）部分的に過酸化されたＣ１８不飽和酸を主として表す。

分析上の理由からシリカ存在下において組成物の過酸化度を決定することが困難であるため、本発明の組成物は、組成物中に含まれているであろう過酸化脂質の過酸化度によってではなく、組成物中におけるグリセリド酸化物の濃度によって特徴づけられることが多いであろう。この濃度は、いうまでもなく、調製に使用する過酸化脂質の過酸化度と直接関係がある。

上述するように、本発明の組成物は、非常に特定の粘度を有していて、口腔前庭内で投薬ポンプを使用してスプレーの形態で蒸発させることによって口腔粘膜及び舌を可能な限り完全に覆うことができることが不可欠である。

この特定の粘度は、割合を厳密に決定してシリカを含有させることにより組成物に付与される。

また、本発明の組成物は、４重量％未満、かつ、少なくとも０．５重量％のシリカを過酸化脂質中に分散して含む。

シリカの好ましい濃度は、有利には０．５〜３．５重量％、好ましくは０．５〜２重量％である。

コロイダルシリカ（すなわち、可視光の波長の約１／３０に相当する粒子径のシリカ）として知られているシリカの特質を使用することが特に有利であることが証明されている。コロイダルシリカとは、直径約７〜４０ｎｍのアモルファスシリカ粒子である。

このようなシリカ粒子は、媒体中に添加するとその媒体の粘度を増大できることがよく知られている。

本発明で使用できるコロイダルシリカの例としては、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ３００（Ｒ）でデグサ社から市販されている物質が挙げられる。

また、シリカの濃度が同じであっても、組成物の粘度は、過酸化油中へのシリカの分散方法に依存することが注目されるであろう。また、組成物の粘度は経時的に変化することも分かった。

上記の条件下において、本発明の有用な組成物のレオロジーを、調製時における組成物の粘度によって明白に特徴づけることができるであろう。

また、組成物の粘度は、組成物中のシリカ濃度に関係があるだけでなく、組成物中へのシリカの分散方法に、特に撹拌の実施及び分散中の温度条件に大いに依存することに注目することも重要である。

上記の条件下において、組成物のレオロジーを特徴づける別の方法として、経時的により一定であるという理由から、密度によって組成物を特徴づける方法もある。

従って、本発明の組成物は、組成物調製時に、毛細管法を使用してヨーロッパ薬局方に従って測定した２０℃における動的粘度が２６．６〜４４．４ｍｍ^２／ｓであることが有利であろう。

また、上記組成物の密度が０．９５±１０％であることも好ましいであろう。

上述するように、本発明の医薬組成物のガレノス説による組成は特に重要である、というのは、組成物の初期粘度及び密度の測定によって特徴づけられるレオロジーが、本発明の組成物によって所望の効果を得るために不可欠な特性の一つであることが証明されているからである。

実際に、シリカによって過酸化油が特定の度合いで増粘され、その非常に特定されたシリカ濃度により過酸化油の状態が完全に流動状のままで維持されるため、組成物を口腔前庭全体に良好に分散でき、このことによって、組成物で口腔及び舌の粘膜全体を覆うことができ、かつ、組成物がその蒸発後に口腔前庭内の適所にとどまることができるようになる。

この特定の粘度によって、過酸化脂質をスプレーとして使用できる。

実際に、上記物質は、蒸発チューブ及びポンプを通って蒸発させることができるように十分な流動性を有していなければならないが、その後に口腔前庭の全組織を覆うことができるように十分な粘性も有していなければならない。

本発明の物質は、組成物を口腔内で蒸発させることができるポンプ装置のついたフラスコの中に入れることが有利である。ポンプの性質及びチューブの直径は、組成物を粉砕して噴射することにより微細な霧とし、口腔内で確実に良好に分散させて、口腔粘膜全体を覆うことができるように選択される。

ポンプは、一押しで約１００μＬを分散できるものを選択するのが好ましいであろう。

特に記載する場合以外は、以下の実施例中に示す割合は、重量百分率で示す。

口腔用スプレー
ａ．組成
・過酸化度５０〜１５０ミリ等量／ｋｇの過酸化トウモロコシ油：９４．４％
・二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ３００（Ｒ）、デグサ社）：１．５％
・ミント食用香料：１．０％
・オレンジ−グレープフルーツ食用香料：３．０％
・アスパルテーム：０．１％

この物質は、流動性の黄色〜黄金色のゲル状であり、メントール及び柑橘類の匂いがし、ミント及びグレープフルーツの味のものである。

この物質は、密度が約０．９２５であり、毛細管を使用して２０℃で測定した粘度が３５．５ｍｍ^２／ｓである。

口内乾燥に対する有効性試験
ａ．試験の目的
この試験は、口内乾燥症状のある使用者について、トリグリセリド酸化物の効果を評価することからなる。

ｂ．試験のプロトコル及び条件
試験物質を、使用者の口腔内に、一押しで１００μＬ分散するポンプ及びチューブを備えた装置を使用して微細な霧状でスプレーし、投与頻度は必要なだけとする。毎食後、かつ、必要となる度に、一回又は二回スプレーし、患者は、投与の度に事前に口を十分にすすぐ。

この試験を１５日間実施した。

各実験者及び各使用者は口内乾燥症候群によって生じる不自由さの強度を治療前（時間＝Ｄ_０）及び治療後（Ｄ＋１５）に１０ｃｍのアナロジースケール（ａｎａｌｏｇｙ ｓｃａｌｅ）を使用して評価し、不自由さの強度を軽微から強烈までで示す。

この試験は何人かの実験者によって自由な環境において実施され、４９人の使用者（そのうち３４人は精神医学的又は向精神薬治療、１１人は放射線又は化学療法による制癌治療）について特に精神医学的及び癌腫学的に実施した。

時間Ｄ_０において、使用者の６３．２６％が重症から非常に重症であることが確認された。

また、使用者の７５．５１％は市販の唾液代替物質であらかじめ治療し、一方、使用者の２４．４９％には試験開始前に治療を行わなかった。

ｃ．実施例１の組成物を使用することによって得られた結果
ｃ１．使用者が実施した評価
使用者がＤ_０において１０ｃｍのアナロジースケール（ａｎａｌｏｇｉｃａｌ ｓｃａｌｅ）を使用して評価した不自由さの強度は、平均６．３４である。

使用者がＤ＋１５において１０ｃｍのアナロジースケールを使用して評価した不自由さの強度は、平均３．８２である。

Ｄ＋１５において使用者から得られた平均値を比較すると、使用者の８７．７５％において口内乾燥症状が著しく改良されたと認められることが分かる。

不自由さの強度における減少の評価から、アナロジースケールで平均２．９８ユニット減少していることが分かる。従って、症状の強度は平均して４７％減少した。

ｃ２．実験者が実施した評価
実験者が臨床的に観察することによって、使用者が報告した有益な効果を確認する。

実験者は、実際に、実験者がＤ_０において１０ｃｍのアナロジースケールを使用して評価した不自由さの平均値は６．０６であり、実験者がＤ＋１５において１０ｃｍのアナロジースケールを使用して評価した不自由さの強度の平均値は３．４６であると認め、かつ、実験者は、口内乾燥症候群が９１．８３％と著しく改善されたこと、及び、症状の強度が平均して４８．８４％減少したと認めることができた。

また、口内乾燥症候群が除去されていた時間は使用者の８３．６７％で３時間を越えたことが認められたが、一方、人工唾液の経口投与又はスプレーによる投与では、使用者に対する効果は一過性である。

Claims (11)

1. 過酸化脂質及びシリカに基づく油性の口内乾燥治療用の医薬組成物であって、
   過酸化度が５〜６００ミリ等量／ｋｇである過酸化脂質、及び、０．５重量％以上かつ４重量％未満の含量で前記過酸化脂質中に分散しているシリカを必須成分として含む
   ことを特徴とする医薬組成物。
2. シリカを０．５〜３．５重量％含む
   ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
3. シリカを０．５〜２重量％含む
   ことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. スプレー使用可能な形態である
   ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. シリカはコロイダルシリカの形態である
   ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 組成物調製時に、毛細管粘度計を使用して測定した２０℃における動的粘度が２６．６〜４４．４ｍｍ^２／ｓである
   ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 密度が０．９５±１０％である
   ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 過酸化脂質の過酸化度が３０〜５００ミリ等量／ｋｇである
   ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 過酸化脂質は、下記一般式：
   

   

   （式中、Ｒ基は、部分的に過酸化されたＣ１８不飽和酸である）：の部分的に酸化されたトリグリセリドを主要成分として含む
   ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 過酸化脂質は、天然の脂質又は脂肪を過酸化することによって得られる
    ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 天然油は、スイートアーモンド油、ヘーゼルナッツ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、グレープシード油、ゴマ油及びベニバナ油、並びに、これらの混合物からなる群より選択される
    ことを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。