JP4696294B2 - 評価方法、ヒト・エストロゲン受容体遺伝子、ゲノムdna、及び診断マーカー - Google Patents
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(1)性腺形成と外性器分化において、発生初期に両性に共通する原器が形成され、その後、遺伝的性に従って、異なる性腺や外性器に分化すること。
(2)性管形成において、発生初期に両性の器官が形成され、その後、遺伝的性に一致する性管のみが発達すること。
(3)生殖細胞という、次世代に引き継がれる唯一の細胞が発生すること。
によって、特徴づけられる。この遺伝的プログラムの進行過程のどこかに問題が生じると、性分化異常症が発症する。
「環境ホルモンに挑む」日経BP社発行 1998年
図1にヒト エストロゲン受容体遺伝子の構造を示す。300kb以上にわたるヒト エストロゲン受容体遺伝子において、15個のSNPが見出されているが、SNP8〜14またはSNP10〜14が、本発明に関連したSNPである。 図2に、SNP8〜14周辺の塩基配列(配列番号1〜7に対応)を示す。
多因子疾患に影響を与える環境因子のなかでも、特に最近注目されているのが内分泌攪乱物質である。内分泌攪乱物質とは、「動物の生体内に取り込まれた場合に、本来、その生体内で営まれている正常なホルモン作用に影響を与える外因性の物質(環境ホルモン戦略計画SPEED’98より)」のことであり、その性質から「環境ホルモン」とも呼ばれる。内分泌攪乱化学物質の多くは女性ホルモンと同様の作用を有する。例えば、PCBやDDT、ノニルフェノール、ビスフェノールA などの内分泌攪乱化学物質はエストロゲン受容体に結合し、エストロゲンの機能を増強する(エストロゲン様作用)。また、DDE(DDTの代謝物)やビンクロゾリンなどの内分泌攪乱化学物質は男性ホルモンであるアンドロゲン受容体に結合し、アンドロゲンの機能を阻害する(抗アンドロゲン作用)。
本発明において、ヒト個人の多因子疾患に対する感受性を評価する際の診断マーカーは、上記SNPを検出するための遺伝子関連物質をいう。例えば、エストロゲン受容体遺伝子を含むDNA、転写物であるhnRNAやmRNA、翻訳物であるペプチド、遺伝子発現の最終産物であるタンパク質などが含まれる。
ヒト個人の多因子疾患に対する感受性を評価する際の診断マーカーを用い、SNPを有する塩基を直接決定する場合、ミクロペニスに対しては、SNP8がA、SNP9がA、SNP10がA、SNP11がG、SNP12がA、SNP13がT、SNP14がA、の、いずれか一つまたはそれ以上がホモ接合になっていれば、ミクロペニスに対する感受性が高いと判断する。停留精巣の場合、SNP10がA、SNP11がG、SNP12がA、SNP13がT、SNP14がA、の、いずれか一つまたはそれ以上がホモ接合になっていれば、停留精巣に対する感受性が高いと判断する。性分化異常症における他の多因子性疾患に関しても、各疾患に特徴的な位置のSNPが、劣性変異の場合ホモ接合で、優性変異の場合ヘテロ接合で検出されれば、その疾患に対する感受性が高いと判断する。
ハプロタイプに含まれる複数の座位の間には連鎖不平衡が存在する事が多く、ヒト個人の多因子疾患に対する感受性を評価する場合、連鎖不平衡を考慮に入れると、連続した複数のSNPの位置で、その塩基が変異型になっていることが好ましいと考えられた。
このようにして性分化異常症の多因子疾患に対する感受性が高いと判定されたヒト個体は、内分泌攪乱物質に対し、感受性が高いと考えられる。即ち、正常個体よりも低い濃度の内分泌攪乱物質によって、多因子疾患が発症する。
末梢白血球からゲノムDNAを抽出し、TaqMan法でSNPの遺伝子型を決定した。 TaqMan法におけるPCRに用いたプライマーは、SNP11,14,15における塩基の決定に対しては、以下の通りである。
SNP11S:GTTTGGTCACTAGAAGTGGAG (配列番号8)
SNP11A:AAGGGTGTCCCAAGACCCAC (配列番号9)
<SNP14>
SNP14S:TCTCAGGAGCGTGTGGAACC (配列番号10)
SNP14A:TTGCTGGGTCTCTGCAGCAC (配列番号11)
<SNP15>
SNP15S:GAGGAGACGGACCAAAGCCAC (配列番号12)
SNP15A:GCCATTGGTGTTGGATGCATGC (配列番号13)
他のSNP(SNP8〜10,12〜13)は、アプライド・バイオシステム社のAssays-on-DemandTM Genotyping Ptoductsを利用して検出した(ABI IDナンバーは、それぞれ328969、11410643、8790212、2823640、2823662である。)。
正常個体、ミクロペニス患者、停留精巣の患者、それぞれ、100人、70人、63人よりDNAを抽出し、エストロゲン受容体遺伝子のSNP1〜15の塩基を決定した。表1に、一例として正常個体のデータを示す。
Claims (5)
- 抽出したヒトゲノムDNAにおけるSNPの決定方法であって、
当該DNA中のヒト エストロゲン受容体遺伝子において、配列番号5における80番目の塩基がAのホモ接合であるかどうかを決定する工程を含むことを特徴とする決定方法。 - 抽出したヒトゲノムDNAにおけるハプロタイプの決定方法であって、ヒト エストロゲン受容体遺伝子において、配列番号3における91番目の塩基、配列番号4における89番目の塩基、配列番号5における80番目の塩基、配列番号6における96番目の塩基、及び配列番号7における84番目の塩基によって構成されるハプロタイプがAGATAのホモ接合であるかどうかを決定する工程を含むことを特徴とする決定方法。
- 配列番号3における91番目の塩基がA、配列番号4における89番目の塩基がG、配列番号5における80番目の塩基がA、配列番号6における96番目の塩基がT、及び配列番号7における84番目の塩基がAであるハプロタイプを有することを特徴とするヒト エストロゲン受容体遺伝子。
- ヒト エストロゲン受容体遺伝子の一部または全部を有し、配列番号3における91番目の塩基がA、配列番号4における89番目の塩基がG、配列番号5における80番目の塩基がA、配列番号6における96番目の塩基がT、及び配列番号7における84番目の塩基がAであるハプロタイプを有する、抽出されたゲノムDNA。
- 停留精巣に対する感受性の診断マーカーであって、
請求項4に記載のゲノムDNAからなることを特徴とする診断マーカー。
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