JP4652817B2 - インサイチュ変性ナノ粒子の製造および使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ナノ粒子、特に金属塩ナノ粒子を合成する方法、および、特にそれらの表面の化学変性に関する。これに関して、ナノ粒子は、いずれの場合にもそれらの最終用途に応じて、定義された、用途決定特性、例えば蛍光性、パラ磁性、光学的または他の特性も有し得る。
本発明の意味の範囲内の金属塩ナノ粒子は、そのカチオンが金属、特に周期律表の第３亜族の金属（例えばランタン）、または第２主族の金属、あるいは希土類金属であり、およびそのアニオン（例えばＰＯ４ ３−、ＳＯ４ ２−またはＶＯ４ ３−）が、適当なアニオン源、例えば、いずれの場合にも製造されるべきナノ粒子の塩（例えばリン酸ランタンナノ粒子、硫酸バリウムナノ粒子またはバナジウム酸ナトリウムナノ粒子）の遊離酸から得られる、結晶格子、または、ドーピングの場合、ホスト格子を示す。
通常、これらのナノ粒子は、通常配位分子またはリガンドの存在下、核形成核の形成およびその後の粒子の結晶生長によって製造される。これらの後者は、粒子の生長を１０ｎｍ未満、または数１０ｎｍの大きさに限定し、そして粒子安定化効果を有する。しばしば、合成は、例えば国際特許出願ＷＯ０２／２０６９６（これは、ナノ粒子の基本的な液相合成を開示する目的で用いられ得る）に開示されるように、高沸点有機溶媒中で行われる。また、例えば：
・トリオクチルホスフィンまたはトリオクチルホスフィンオキシド（ＴＯＰ／ＴＯＰＯ）を使用する半導体量子ドット（C. B. Murray、D. J. Norris、M. G. Bawendi、J. Am. Chem. Soc. 115、1993年、8706頁以下に記載）；
・ホスフィンおよび塩化物リガンドを使用する金属コロイド（例えば、Ａｕ５５（ＰＰｈ３）１２Ｃ１６）またはチオールリガンド（例えば、Ａｕ６４（ＳＲ）３４）（例えばG. Schmid、R. Pfeil、R. Boese、F. Bandermann、S. Meyer、G. H. M. Calis、J. W. A. van der Velden、Chem. Ber.、114、1981年、3634頁以下に記載）；および
・蛍光性および／または磁性（パラ、フェロ、アンチフェロまたはフェリ磁性）特性も示す、ドープされた、またはドープされていない、無機ナノ粒子（K. Riwotzki、H. Meyssamy、A. Kornowski、M. Haase；J. Phys. Chem. B 104、2000年、2824頁以下；ＷＯ０２／２０６９５；ＤＥ１０１１１３２１に記載）
の合成は、これのさらなる例とみなされている。
・トリオクチルホスフィンまたはトリオクチルホスフィンオキシド（ＴＯＰ／ＴＯＰＯ）を使用する半導体量子ドット（C. B. Murray、D. J. Norris、M. G. Bawendi、J. Am. Chem. Soc. 115、1993年、8706頁以下に記載）；
・ホスフィンおよび塩化物リガンドを使用する金属コロイド（例えば、Ａｕ５５（ＰＰｈ３）１２Ｃ１６）またはチオールリガンド（例えば、Ａｕ６４（ＳＲ）３４）（例えばG. Schmid、R. Pfeil、R. Boese、F. Bandermann、S. Meyer、G. H. M. Calis、J. W. A. van der Velden、Chem. Ber.、114、1981年、3634頁以下に記載）；および
・蛍光性および／または磁性（パラ、フェロ、アンチフェロまたはフェリ磁性）特性も示す、ドープされた、またはドープされていない、無機ナノ粒子（K. Riwotzki、H. Meyssamy、A. Kornowski、M. Haase；J. Phys. Chem. B 104、2000年、2824頁以下；ＷＯ０２／２０６９５；ＤＥ１０１１１３２１に記載）
の合成は、これのさらなる例とみなされている。
しかしながら、多くの場合、上記合成方法から得られるナノ粒子は、後に特定の用途または使用、例えば、医療診断のための生体関連分子への結合、特殊インク（例えば特別に選択された特性を有する安全インク）の製造、染料およびラッカーの製造、通信技術のためのガラス繊維およびプラスチック中への埋め込み、触媒としての使用、または防食目的で対象物をさらにコーティングするための液体中への浸漬、表面仕上げまたは特別に選択された表面官能基化に使用され得るべきである。
これに関して、通常、最終的に合成されたナノ粒子を新規環境（これは本出願に典型的である）、例えば特殊有機マトリックスまたはパーフルオロ化溶媒中に分散させることが必要である。あるいはナノ粒子は、それらが、例えば、生体標識として用いられる場合、生体関連分子に直接結合するために使用されるべきである。
このようなナノ粒子の後の使用に関する上記先行技術の合成方法の欠点は、このように合成された粒子は、しばしば、例えば粒子表面から外側に向けて突出するアルキル鎖によってもたらされる強い疎水性を有するという事実である。適当な反応性基の欠乏は、これらの粒子を比較的不活性にする。これらの特性は、配位分子、例えばトリスエチルヘキシルホスフェート、トリブチルホスフェートまたはトリオクチルホスフィン（溶媒はこれらから直接構成されるか、またはこれらは適当な溶媒に添加される）の使用によって顕在化される。
これらの配位分子は、ナノ粒子の周りに有機鞘を形成し、ならびに凝集に対する安定化剤として作用する。ナノ粒子の周りのこの有機鞘の外側の反応性基の欠乏に起因して、他の分子を直接粒子表面またはこの鞘に結合させる可能性は、大きく制限される。
しかしながら、このような官能性分子の粒子への結合は、通常、上記の後の使用の目的でナノ粒子を有機マトリックス（例えば、ポリマーまたはラッカーまたは他のキャリア液体）に組み込むために必要とされる。特異的生体分子（例えば、抗体、タンパク質、ハプテン、核酸等）へのナノ粒子の結合は、上記の生体的標識としてのこれらの粒子の使用に必要とされる。特異的物質にマーキングするまたはこれをモニターするための生体系における標識の使用は、医療診断およびバイオテクノロジー的研究において、ここ数十年の間で確立された手段となっている。
ナノ粒子は、生物学的アッセイに関して、例えば、非常に広範な関連生体分子に結合され得、そして例えば、均質、異質または拮抗アッセイにおいて、質的にまたは量的に生物学的標的分子を検出するために使用され得る。これに関して、検出される結合した生体分子および標的分子の両方は、例えば、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、核酸、核酸様分子（例えばペプチド核酸（ＰＮＡ））またはモルホリノ、オリゴ糖または多糖、ハプテンまたは低分子量の合成または天然抗原であり得る。
この組み込みまたは結合を実施するために、粒子は、適切に処理されなければならない。これは、適切な場合、粒子表面からの配位分子の少なくとも部分的な除去、および意図された使用に依存して特異的である所定の反応性基の結合（これは次いで後の手順の工程において実施されるべきである）を含む。これらのさらなる手順の工程は、不利なことに、さらなる作業を必要とし、後の使用に効果的に適用され得るナノ粒子の収率を低下させる。これは、所定の後の使用に特異的に適合されたナノ粒子の製造を比較的高価および非効率的にする。
国際公開ＷＯ０２／２０６９６は、液相合成における生長制御成分として、種々の有機リン化合物を開示する。しかしながら、これらは、それら自身、合成されるナノ粒子の生長の特異的制御に関する特定の官能基のみを持ち得る。したがって、これらの物質は、ナノ粒子に良好に結合し得るように選択されるが、一方で、さらなる格子生長を防止する。実施例に記載されるように、それらは、ホスフィン酸エステル、ホスホン酸ジエステル、トリアルキルホスファン、および他のものである。結果として、これは、ナノ粒子が狭い径分布で合成されるのを確保するが、合成後のナノ粒子の後の使用に関して、上記のナノ粒子の官能基化を簡単にするために寄与しない。
したがって、本発明の目的は、ナノ粒子の後の使用に関して、ナノ粒子を合成するための液体方法を簡単にすることである。
独立項の特徴を有する主題の部分は、この目的を達成する。所定の本発明の主題の有利なさらなる発展および改善は、各々の下位の請求項に見出されるべきである。
本発明は、第一官能基によってナノ粒子表面に結合し、ナノ粒子の後の使用に応じて特異的に選択される分子に結合するための第二官能基を持つ、変性試薬を合成混合物に添加することを提案する。結果として、これは、合成後の分離した用途特異的変性工程を不要にする。変性試薬は、互いに十分な距離が空くように二つの官能基を持つスペーサー分子１４（図１）を含んでなる。官能基の例は、カルボニル、カルボキシルおよびアミノ基である。新規物質クラス、ペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートは、この目的に特に適当である。これらの変性試薬の特定の効果は、とりわけ、それらは、（インサイチュ）合成の間、特異的に制御された様式で、ナノ粒子を生長させ、同時に、粒子が多数の溶媒に非常に容易に溶解され得るように、生長するナノ粒子の表面を変性するのを可能にすることである。その結果、合成された直後に、多様な溶媒（例えば、クロロホルム、トルエン、ヘキサン、アルコール（特にイソプロパノール）、および水の場合）中に分散するための特定の全般に渡る有用性を有する粒子がもたらされる。この利点は、合成後、分子（これは、それら自身、適切な溶媒に対する有用な溶解性を確保するために適当である）が比較的乏しくその表面に与えられたナノ粒子の場合に特に顕著になる。
本発明の核となる特徴は、変性試薬は少なくとも二つの官能基（一方は、ナノ粒子に結合するために特異的であるように選択され、および他方は、ナノ粒子の後の使用ために特別に計画された結合に特異的であるように選択される。）を有し、該試薬はナノ粒子の合成の間に既に用いられることである。
第三官能基１（図２）は、後の用途のためのさらなる結合部位として、変性試薬上に任意に存在する。
任意に、および有利には、上記新規物質クラスは、用途特異的なさらなる結合のためのさらなる（第三）官能基（例えば、エステル官能基による）を直ちに与え得る。
結果として、本発明は、それらの合成の間に直ちに、ナノ粒子は、それらの表面にて、表面変性「外部効果」を有する変性試薬と接触するという原理に基づく。本発明によって与えられ、ナノ粒子から離れて向けられた、この外部効果は、容易に結び付けまたは結合し得るナノ粒子の合成後の使用に典型的である分子をもたらす。結果として、例えば、特定の媒体（例えば特殊溶媒）中への容易な分散性を可能にするための、または、生体分子をそれらに結合させるための、後の使用のための結合部位は、合成の間に容易に造られる。これに関して、得られる結合の強さは、後の使用にしたがって特異的に選択され得る。
有利に、さらに幾つかの変性試薬は、同時に、なお別の官能基を有する：ナノ粒子に向けられた、それらの「内部効果」によって、先行技術に記載されるように、それらは生長制御成分として作用する。
結果として、本発明によれば、適当な反応性基（例えばエステル基、および、特にカルボニル、カルボキシルまたはアミノ基）は、変性試薬の添加の結果として、粒子の合成の間に、既に粒子表面に組み込まれる。次いで、これらの特異的に選択可能な反応性基は、いずれの場合もナノ粒子と、有機マトリックス（例えば、ポリマー、ラッカー等）または生体関連分子（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたは他の核酸分子または核酸様分子（例えばＰＮＡ）またはモルホリノ、オリゴ糖または多糖、ハプテン（例えばビオチンまたはジゴキシン）または低分子量の合成または天然抗原またはエピトープ）との間に安定な結合を製造するために使用される。
原理上、それらの出発材料から液相において合成され得る任意の無機ナノ粒子は、本発明から利益を受け得る。
これは、一般的な方法で、結晶性、部分結晶性およびアモルファスのナノ粒子に適用される。特に、これは、そのホスト材料が外来イオンでドープされ、その後に発光性の無機ドープされたナノ粒子（リッド・ナノ粒子）に設計されるナノ粒子に適用される。
これに関して、ドーピングは、化学量論的または非化学量論的であり得る。これは、特に、例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、WILEY-VCH、第６版、2002年、Electronic Release、章「Luminescent Materials: 1. Inorganic Phosphors」に記載されるような、蛍光スクリーンまたは蛍光ランプ中の蛍光体と称されるもののように使用される、全ての材料および材料クラスを含む。これらの材料において、外来イオンは、紫外線光、可視光またはＩＲ光、Ｘ線、ガンマ線または電子線による励起に続く蛍光の放射の活性剤として役立つ。また、幾つかの材料の場合、幾つかのタイプの外来イオンは、一方では、励起のための活性剤を製造するために、他方では、粒子系の放射をより効率的にするために、または所定の励起光源の波長を変化させることによって吸収波長に適合させるために（増感剤と称されるもの）、ホスト材料中に組み込まれる。また、幾つかのタイプの外来イオンの組み込みは、粒子により放出されるべき蛍光バンドの特定の組合せを選択的に確立するために使用され得る。
リッド・ナノ粒子のホスト材料は、好適にはＸＹタイプの化合物から構成される。これに関して、Ｘは、周期律表の１ａ、２ａ、３ａまたは４ａ主族の元素、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂまたは７ｂ亜族の元素、またはランタニドの元素由来のカチオンである。幾つかの場合、Ｘは、上記元素の組合せまたは混合物であり得る。Ｙは、一以上の、３ａ、４ａまたは５ａ主族の元素、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂおよび／または８ｂ亜族の元素、ならびに６ａおよび／または７ａ主族の元素を含有する多原子アニオンであり得る。しかしながら、また、Ｙは、周期律表の５ａ、６ａまたは７ａ主族由来の一原子アニオンであり得る。また、リッド・ナノ粒子のホスト材料は、周期律表の４ａ主族の元素からなり得る。１ａまたは２ａ主族の元素、またはＡｌ、Ｃｒ、Ｔｌ、Ｍｎ、Ａｇ、Ｃｕ、Ａｓ、Ｎｂ、Ｎｄ、Ｎｉ、Ｔｉ、Ｉｎ、Ｓｂ、Ｇａ、Ｓｉ、Ｐｂ、Ｂｉ、ＺｎまたはＣｏを含有する群由来の元素、および／またはランタニドの元素は、ドーピングとして使用され得る。また、二以上のこれらの元素の組合せが、互いに異なる相対濃度で、ドーピング材料として使用され得る。ホスト格子中のドーピング材料の濃度は、１０−５ｍｏｌ％と５０ｍｏｌ％との間、好適には０．０１ｍｏｌ％と３０ｍｏｌ％との間、特に好適には０．１ｍｏｌ％と２０ｍｏｌ％との間である。
リッド・ナノ粒子のためのホスト材料として、硫化物、セレン化物、スルホセレン化物、オキシ硫化物、ホウ酸塩、アルミン酸塩、没食子酸塩、ケイ酸塩、ゲルマニウム酸塩、リン酸塩、ハロリン酸塩、酸化物、ヒ酸塩、バナジウム酸塩、ニオブ酸塩、タンタル酸塩、硫酸塩、リン化物、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、アルカリ金属ハロゲン化物および他のハロゲン化物、または窒化物を使用することが好適である。これらの材料クラスの例は、対応するドーピングと一緒に、以下のリストに特定される（タイプＢ：Ａの材料、ここでＢ＝ホスト材料およびＡ＝ドーピング材料）。
ＬｉＩ：Ｅｕ； ＮａＩ：Ｔｌ； ＣｓＩ：Ｔｌ； ＣｓＩ：Ｎａ； ＬｉＦ：Ｍｇ； ＬｉＦ：Ｍｇ,Ｔｉ； ＬｉＦ：Ｍｇ,Ｎａ； ＫＭｇＦ３：Ｍｎ； Ａｌ２Ｏ３：Ｅｕ； ＢａＦＣｌ：Ｅｕ； ＢａＦＣｌ：Ｓｍ； ＢａＦＢｒ：Ｅｕ； ＢａＦＣｌ０．５Ｂｒ０．５：Ｓｍ； ＢａＹ２Ｆ８：Ａ（Ａ＝Ｐｒ、Ｔｍ、Ｅｒ、Ｃｅ）； ＢａＳｉ２Ｏ５：Ｐｂ； ＢａＭｇ２Ａｌ１６Ｏ２７：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ１４Ｏ２３：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ１０Ｏ１７：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ２Ｏ３：Ｅｕ； Ｂａ２Ｐ２Ｏ７：Ｔｉ； （Ｂａ,Ｚｎ,Ｍｇ）３Ｓｉ２Ｏ７：Ｐｂ； Ｃｅ（Ｍｇ,Ｂａ）Ａｌ１１Ｏ１９； Ｃｅ０．６５Ｔｂ０．３５ＭｇＡｌ１１Ｏ１９：Ｃｅ,Ｔｂ； ＭｇＡｌ１１Ｏ１９：Ｃｅ,Ｔｂ； ＭｇＦ２：Ｍｎ； ＭｇＳ：Ｅｕ； ＭｇＳ：Ｃｅ； ＭｇＳ：Ｓｍ； ＭｇＳ：（Ｓｍ,Ｃｅ）； （Ｍｇ,Ｃａ）Ｓ：Ｅｕ； ＭｇＳｉＯ３：Ｍｎ； ３．５ＭｇＯ・０．５ＭｇＦ２・ＧｅＯ２：Ｍｎ； ＭｇＷＯ４：Ｓｍ； ＭｇＷＯ４：Ｐｂ； ６ＭｇＯ・Ａｓ２Ｏ５：Ｍｎ； （Ｚｎ,Ｍｇ）Ｆ２：Ｍｎ； （Ｚｎ４Ｂｅ）ＳＯ４：Ｍｎ； Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ； Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ,Ａｓ； ＺｎＯ：Ｚｎ； ＺｎＯ：Ｚｎ,Ｓｉ,Ｇａ； Ｚｎ３（ＰＯ４）２：Ｍｎ； ＺｎＳ：Ａ（Ａ＝Ａｇ、Ａｌ、Ｃｕ）； （Ｚｎ,Ｃｄ）Ｓ：Ａ（Ａ＝Ｃｕ、Ａｌ、Ａｇ、Ｎｉ）； ＣｄＢＯ４：Ｍｎ； ＣａＦ２：Ｍｎ； ＣａＦ２：Ｄｙ； ＣａＳ：Ａ Ａ＝ランタニド、Ｂｉ）； （Ｃａ,Ｓｒ）Ｓ：Ｂｉ； ＣａＷＯ４：Ｐｂ； ＣａＷＯ４：Ｓｍ； ＣａＳＯ４：Ａ（Ａ＝Ｍｎ、ランタニド）； ３ＣＡ３（ＰＯ４）２・Ｃａ（Ｆ,Ｃｌ）２：Ｓｂ,Ｍｎ； ＣａＳｉＯ３：Ｍｎ,Ｐｂ； Ｃａ２Ａｌ２Ｓｉ２Ｏ７：Ｃｅ； （Ｃａ,Ｍｇ）ＳｉＯ３：Ｃｅ； （Ｃａ,Ｍｇ）ＳｉＯ３：Ｔｉ； ２ＳｒＯ・６（Ｂ２Ｏ３）・ＳｒＦ２：Ｅｕ； ３Ｓｒ３（ＰＯ４）２・ＣａＣｌ２：Ｅｕ； Ａ３（ＰＯ４）２・ＡＣｌ２：Ｅｕ（Ａ＝Ｓｒ、Ｃａ、Ｂａ）； （Ｓｒ,Ｍｒ）２Ｐ２Ｏ７：Ｅｕ； （Ｓｒ,Ｍｇ）３（ＰＯ４）２：Ｓｎ； ＳｒＳ：Ｃｅ； ＳｒＳ：Ｓｍ,Ｃｅ； ＳｒＳ：Ｓｍ； ＳｒＳ：Ｅｕ； ＳｒＳ：Ｅｕ,Ｓｍ； ＳｒＳ：Ｃｕ,Ａｇ； Ｓｒ２Ｐ２Ｏ７：Ｓｎ； Ｓｒ２Ｐ２Ｏ７：Ｅｕ； Ｓｒ４Ａｌ１４Ｏ２５：Ｅｕ； ＳｒＧａ２Ｓ４：Ａ（Ａ＝ランタニド、Ｐｂ）； ＳｒＧａ２Ｓ４：Ｐｂ； Ｓｒ３Ｇｄ２Ｓｉ６Ｏ１８：Ｐｂ,Ｍｎ； ＹＦ３：Ｙｂ，Ｅｒ； ＹＦ３：Ｌｎ（Ｌｎ＝ランタニド）； ＹＬｉＦ４：Ｌｎ（Ｌｎ＝ランタニド）； Ｙ３Ａｌ５Ｏ１２：Ｌｎ（Ｌｎ＝ランタニド）； ＹＡｌ３（ＢＯ４）３：Ｎｄ,Ｙｂ； （Ｙ,Ｇａ）ＢＯ３：Ｅｕ； （Ｙ,Ｇｄ）ＢＯ３：Ｅｕ； Ｙ２Ａｌ３Ｇａ２Ｏ１２：Ｔｂ； Ｙ２ＳｉＯ５：Ｌｎ（Ｌｎ＝ランタニド）； Ｙ２Ｏ３：Ｌｎ（Ｌｎ＝ランタニド）； Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｌｎ（Ｌｎ＝ランタニド）； ＹＶＯ４：Ａ（Ａ＝ランタニド、Ｉｎ）； Ｙ（Ｐ,Ｖ）Ｏ４：Ｅｕ； ＹＴａＯ４：Ｎｂ； ＹＡｌＯ３：Ａ（Ａ＝Ｐｒ、Ｔｍ、Ｅｒ、Ｃｅ）； ＹＯＣｌ：Ｙｂ,Ｅｒ； ＬｎＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂ（Ｌｎ＝ランタニドまたはランタニドの混合物）； ＬｕＶＯ４：Ｅｕ； ＧｄＶＯ４：Ｅｕ； Ｇｄ２Ｏ２Ｓ：Ｔｂ； ＧｄＭｇＢ５Ｏ１０：Ｃｅ,Ｔｂ； ＬａＯＢｒ：Ｔｂ； Ｌａ２Ｏ２Ｓ：Ｔｂ； ＬａＦ３：Ｎｄ,Ｃｅ； ＢａＹｂ２Ｆ８：Ｅｕ； ＮａＹＦ４：Ｙｂ,Ｅｒ； ＮａＧｄＦ４：Ｙｂ,Ｅｒ； ＮａＬａＦ４：Ｙｂ,Ｅｒ； ＬａＦ３：Ｙｂ,Ｅｒ,Ｔｍ； ＢａＹＦ５：Ｙｂ,Ｅｒ； Ｇａ２Ｏ３：Ｄｙ； ＧａＮ：Ａ（Ａ＝Ｐｒ、Ｅｕ、Ｅｒ、Ｔｍ）； Ｂｉ４Ｇｅ３Ｏ１２； ＬｉＮｂＯ３：Ｎｄ,Ｙｂ； ＬｉＮｂＯ３：Ｅｒ； ＬｉＣａＡｌＦ６：Ｃｅ； ＬｉＳｒＡｌＦ６：Ｃｅ； ＬｉＬｕＦ４：Ａ（Ａ＝Ｐｒ、Ｔｍ、Ｅｒ、Ｃｅ）； Ｌｉ２Ｂ４Ｏ７：Ｍｎ、ＳｉＯｘ：Ｅｒ,Ａｌ（０≦ｘ≦２）。
以下の材料：ＹＶＯ４：Ｅｕ、ＹＶＯ４：Ｓｍ、ＹＶＯ４：Ｄｙ、ＬａＰＯ４：Ｅｕ、ＬａＰＯ４：Ｃｅ、ＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂ、ＣｅＰＯ４：Ｔｂ； ＺｎＳ：Ｔｂ、ＺｎＳ：ＴｂＦ３、ＺｎＳ：Ｅｕ、ＺｎＳ：ＥｕＦ３、Ｙ２Ｏ３：Ｅｕ、Ｙ２Ｏ２Ｓ：Ｅｕ、Ｙ２ＳｉＯ５：Ｅｕ、ＳｉＯ２：Ｄｙ、ＳｉＯ２：Ａｌ、Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ、ＣｄＳ：Ｍｎ、ＺｎＳ：Ｔｂ、ＺｎＳ：Ａｇ、ＺｎＳ：Ｃｕを使用することが特に好適である。特にこれらの材料の場合、個々の蛍光バンドの数は最小になるので、そのホスト格子が立方格子構造を有する特に好適な材料が選択される。これらの材料の例は、ＭｇＦ２：Ｍｎ； ＺｎＳ：Ｍｎ、ＺｎＳ：Ａｇ、ＺｎＳ：Ｃｕ、ＣａＳｉＯ３：Ｌｎ、ＣａＳ：Ｌｎ、ＣａＯ：Ｌｎ、ＺｎＳ：Ｌｎ、Ｙ２Ｏ３：ＬｎまたはＭｇＦ２：Ｌｎ（Ｌｎ＝ランタニド）である。
同様に、好適には、本発明は、以下の物質から構成されるナノ粒子に対して用いられ得る。また、それらの全ては、加えて、一以上のランタニドの元素および／またはＭｎ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｂｉ、Ｃｒ、ＳｎまたはＳｂでドープされ得る。
１．以下のハロゲン化物群由来の物質：例えばＸＹ２（Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ；Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ）、ＣａＦ２：Ｅｕ（ＩＩ）、ＢａＦ２：Ｅｕ； ＢａＭｇＦ４：Ｅｕ； ＬｉＢａＦ３：Ｅｕ； ＳｒＦ２：Ｅｕ； ＳｒＢａＦ２Ｅｕ； ＣａＢｒ２：Ｅｕ−ＳｉＯ２； ＣａＣｌ２Ｅｕ； ＣａＣｌ２：Ｅｕ−ＳｉＯ２； ＣａＣｌ２：Ｅｕ,Ｍｎ−ＳｉＯ２； ＣａＩ２：Ｅｕ； ＣａＩ２Ｅｕ,Ｍｎ； ＫＭｇＦ３：Ｅｕ； ＳｒＦ２：Ｅｕ（ＩＩ）、ＢａＦ２：Ｅｕ（ＩＩ）、ＹＦ３、ＮａＹＦ４、
２．以下のアルカリ土類金属硫酸塩群由来の物質：例えばＸＳＯ４（Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、ＳｒＳＯ４：Ｅｕ、ＳｒＳＯ４：Ｅｕ,Ｍｎ、ＢａＳＯ４：Ｅｕ、ＢａＳＯ４：Ｅｕ,Ｍｎ、ＣａＳＯ４、ＣａＳＯ４：Ｅｕ、ＣａＳＯ４：Ｅｕ,Ｍｎ、ならびに、いずれの場合にもマグネシウムと組み合わせたもの（例えば、Ｃａ,ＭｇＳＯ４：Ｅｕ,Ｍｎ）を含む混合アルカリ土類金属硫酸塩、
３．以下のリン酸塩およびハロリン酸塩群由来の物質：例えばＣａＰＯ４：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｃｌ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ：Ｃｅ,Ｍｎ、ＳｒＰＯ４：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｓｒ５（ＰＯ４）３Ｃｌ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｓｒ５（ＰＯ４）３Ｆ：Ｃｅ,Ｍｎ（これはまた、Ｅｕ（ＩＩ）およびＥｕ,Ｍｎで共ドープされる）、α−Ｃａ３（ＰＯ４）２：Ｅｕ； β−Ｃａ３（ＰＯ４）２：Ｅｕ,Ｍｎ； Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｃｌ：Ｅｕ； Ｓｒ５（ＰＯ４）３Ｃｌ：Ｅｕ； Ｂａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ：Ｅｕ； Ｂａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ：Ｅｕ,Ｍｎ、Ｃａ２Ｂａ３（ＰＯ４）３Ｃｌ：Ｅｕ； Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ：Ｅｕ２＋Ｘ３＋； Ｓｒ５（ＰＯ４）３Ｆ：Ｅｕ２＋Ｘ３＋（Ｘ＝Ｎｄ、Ｅｒ、Ｈｏ、Ｔｂ）； Ｂａ５（ＰＯ４）３Ｃｌ：Ｅｕ； β−Ｃａ３（ＰＯ４）２：Ｅｕ； ＣａＢ２Ｐ２Ｏ９：Ｅｕ； ＣａＢ２Ｐ２Ｏ９：Ｅｕ； Ｃａ２Ｐ２Ｏ７：Ｅｕ； Ｃａ２Ｐ２Ｏ７：Ｅｕ,Ｍｎ； Ｓｒ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２：Ｅｕ； （Ｓｒ,Ｃａ,Ｂａ,Ｍｇ）１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２：Ｅｕ； ＬａＰＯ４：Ｃｅ； ＣｅＰＯ４、
４．以下のホウ酸塩群由来の物質：例えばＬａＢＯ３； ＬａＢＯ３：Ｃｅ； ＳｃＢＯ３：Ｃｅ ＹＡｌＢＯ３：Ｃｅ； ＹＢＯ３：Ｃｅ； Ｃａ２Ｂ５Ｏ９Ｃｌ：Ｅｕ； ｘＥｕＯ・ｙＮａ２Ｏ・ｚＢ２Ｏ３、
５．以下のバナジウム酸塩群由来の物質：例えばＹＶＯ４、ＹＶＯ４：Ｅｕ、ＹＶＯ４：Ｄｙ、ＹＶＯ４：Ｓｍ、ＹＶＯ４：Ｂｉ、ＹＶＯ４：Ｂｉ,Ｅｕ、ＹＶＯ４：Ｂｉ,Ｄｙ、ＹＶＯ４：Ｂｉ,Ｓｍ、ＹＶＯ４：Ｔｍ、ＹＶＯ４：Ｂｉ,Ｔｍ、ＧｄＶＯ４、ＧｄＶＯ４：Ｅｕ、ＧｄＶＯ４：Ｄｙ、ＧｄＶＯ４：Ｓｍ、ＧｄＶＯ４：Ｂｉ； ＧｄＶＯ４：Ｂｉ,Ｅｕ、ＧｄＶＯ４：Ｂｉ,Ｄｙ、ＧｄＶＯ４：Ｂｉ,Ｓｍ、
６．以下のアルミン酸塩群由来の物質：例えばＭｇＡｌ２Ｏ４：Ｅｕ； ＣａＡｌ２Ｏ４：Ｅｕ； ＳｒＡｌ２Ｏ４：Ｅｕ； ＢａＡｌ２Ｏ４：Ｅｕ； ＬａＭｇＡｌ１１Ｏ１９：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ１０Ｏ１７：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ１０Ｏ１７：Ｅｕ,Ｍｎ； ＣａＡｌ１２Ｏ１９：Ｅｕ； ＳｒＡｌ１２Ｏ１９：Ｅｕ； ＳｒＭｇＡｌ１０Ｏ１７：Ｅｕ； Ｂａ（Ａｌ２Ｏ３）６：Ｅｕ； （Ｂａ,Ｓｒ）ＭｇＡｌ１０Ｏ１７：Ｅｕ,Ｍｎ； ＣａＡｌ２Ｏ４：Ｅｕ,Ｎｄ； ＳｒＡｌ２Ｏ４：Ｅｕ,Ｄｙ； Ｓｒ４Ａｌ１４Ｏ２５：Ｅｕ,Ｄｙ、
７．以下のケイ酸塩群由来の物質：例えばＢａＳｒＭｇＳｉ２Ｏ７：Ｅｕ； Ｂａ２ＭｇＳｉＯ７：Ｅｕ； ＢａＭｇ２Ｓｉ２Ｏ７：Ｅｕ； ＣａＭｇＳｉ２Ｏ６：Ｅｕ； ＳｒＢａＳｉＯ４：Ｅｕ； Ｓｒ２Ｓｉ３Ｏ８．ＳｒＣｌ２：Ｅｕ； Ｂａ５ＳｉＯ４Ｂｒ６：Ｅｕ； Ｂａ５ＳｉＯ４Ｃｌ６：Ｅｕ； Ｃａ２ＭｇＳｉ２Ｏ７：Ｅｕ； ＣａＡｌ２Ｓｉ２Ｏ８：Ｅｕ； Ｃａ１．５Ｓｒ０．５ＭｇＳｉ２Ｏ７：Ｅｕ； （Ｃａ,Ｓｒ）２ＭｇＳｉ２Ｏ７：Ｅｕ、Ｓｒ２ＬｉＳｉＯ４Ｆ：Ｅｕ、
８．以下のタングステン酸塩およびモリブデン酸塩群由来の物質：例えばＸ３ＷＯ６（Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、Ｘ２ＷＯ４（Ｘ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ）、ＸＭｏＯ４（Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）ならびにポリモリブデン酸塩またはポリタングステン酸塩および／または対応するヘテロ−またはイソポリ酸の塩、
９．以下のゲルマニウム酸塩群由来の物質：例えばＺｎ２ＧｅＯ４、
１０．以下の群由来の物質：ＡＬｎＯ２：Ｙｂ,Ｅｒ（Ａ＝Ｌｉ、Ｎａ；Ｌｎ＝Ｇｄ、Ｙ、Ｌｕ）； Ｌｎ２Ｏ３：Ｙｂ,Ｅｒ（Ｌｎ＝Ｌａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｌｕ）； ＬｎＡＯ４：Ｙｂ,Ｅｒ（Ｌｎ＝Ｌａ、Ｙ；Ａ＝Ｐ、Ｖ、Ａｓ、Ｎｂ）； Ｃａ３Ａｌ２Ｇｅ３Ｏ１２：Ｅｒ； Ｇｄ２Ｏ２Ｓ：Ｙｂ,Ｅｒ； Ｌａ２Ｓ：Ｙｂ,Ｅｒ。
また、本発明は、沈澱反応によって製造される酸化物ナノ粒子（例えばＣｅＯ２、Ｙ２Ｏ３、ＺｎＯ、ＳｎＯ２、ＴｉＯ２等）を合成するために使用される。
本発明は、好適には上記化合物の結晶性ホスト格子を合成するために使用され得るが、粒子のアモルファスまたは部分結晶形の合成を排除しない。
本発明のナノ粒子は、１ｎｍ〜１μｍの大きさを有する。この大きさは、本発明にしたがって与えられる変性試薬を選択的に使用して調整され得、そして数ナノメートル（約２ナノメートル）の大きさまでの狭い径分布で製造され得る。
本発明の表面の変性は、ナノ粒子の形成の間に達成される、すなわち、合成後の変性と対照をなして、インサイチュ変性である。したがって、得られるナノ粒子は、直接的に一工程で所望の化学表面で合成され得る。
結晶生長速度、および得られる粒径は、ホスト格子のタイプおよび化学組成、ならびに溶媒および温度のような合成条件に依存して、大きさが異なる。粒径は、変性試薬が反応溶液に添加される時間によって、選択的に影響を受け得る。変性試薬が添加される前の合成期間の間に過ぎる時間は、ナノ粒子の所定の平均粒度に正比例する。
迅速な結晶形成を示し、そして大きなナノ粒子（例えば、２０〜３０ｎｍ）を形成する傾向がある格子は、加熱前に反応溶液に直接添加される変性試薬によって、それらの生長を制限し得る。一方で、小粒径になる傾向にある粒子タイプの場合、時間遅延添加は、結晶生長を初期の進行にするのを可能にする。
結果として、本発明にしたがって変性試薬が合成混合物に添加される時間を選択することによって、粒子生長を制御し、これにより、化学的変性表面に加えて、所望の粒径を得ることができる。
表面の変性、すなわち、化学基の選択的結合は、広範囲に異なる極性の有機および無機溶媒に対する溶解性に関する、ナノ粒子の特性を変更するのを可能にする。また、プラスチック、ラッカー、インクおよびポリマー中への組み込み、およびこれらのマトリックス中への均一分布は、適切な変性によって達成され得る。さらに、また、他の分子（例えば生体分子）への結合は、官能基を結合させることによって達成され得る。次いで、これは、ナノ粒子の蛍光性または磁性特性をラベルとして生物学的用途に使用することを可能にする。
さらに、二以上の官能基を持つ化学化合物で変性することは、例えば、カルボニル官能基のカルボニル振動（この振動は、ＩＲ分光法によって感度よく検出され得る）によって、表面変性を分析的に検出することの可能性を導入し得る。
本発明によれば、以下の化合物は、変性試薬として使用され得る。
一以上のホスホン酸／エステル基（モノまたはオリゴホスホン酸；モノまたはオリゴホスホン酸エステル）；
イミノビスホスホン酸／エステル；
アミン、第一級および第二級；
アルコール；
ボロン酸／エステル；
アルキルハロゲン化物；
有機リン酸塩／ホウ酸塩；
チオール、二硫化物およびポリ硫化物；
スルホン酸塩；
を有する化合物
ならびに
種々の長さ（例えば、Ｃ６またはＣ１１）の炭化水素鎖の一つの末端に位置される、上記官能性の一つに対応する一つの官能性と、この炭化水素鎖の他の末端に位置される、例えば、さらなる化学反応（例えば、エステル化、アミド化等）に利用できるカルボニル官能基であり得る別の官能基を有する二官能性化合物。
イミノビスホスホン酸／エステル；
アミン、第一級および第二級；
アルコール；
ボロン酸／エステル；
アルキルハロゲン化物；
有機リン酸塩／ホウ酸塩；
チオール、二硫化物およびポリ硫化物；
スルホン酸塩；
を有する化合物
ならびに
種々の長さ（例えば、Ｃ６またはＣ１１）の炭化水素鎖の一つの末端に位置される、上記官能性の一つに対応する一つの官能性と、この炭化水素鎖の他の末端に位置される、例えば、さらなる化学反応（例えば、エステル化、アミド化等）に利用できるカルボニル官能基であり得る別の官能基を有する二官能性化合物。
しかしながら、特に適当な変性試薬は、新規物質クラス、式Ｉ：
〔式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ２２アルキレン基またはＣ７〜Ｃ２０アルキレンアリーレン基、好適にはＣ５〜Ｃ１７アルキレン基であり、これらは直鎖または分枝状であり得、さらに、さらなる置換基として、ハロゲン原子、ＣＯＯＲ基、アルコキシ基、ビス（ジアルコキシホスホリルメチル）アミノ基またはアリール基を有し得る。〕
で示されるペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートによって構成される。
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、
アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ２２アルキレン基またはＣ７〜Ｃ２０アルキレンアリーレン基、好適にはＣ５〜Ｃ１７アルキレン基であり、これらは直鎖または分枝状であり得、さらに、さらなる置換基として、ハロゲン原子、ＣＯＯＲ基、アルコキシ基、ビス（ジアルコキシホスホリルメチル）アミノ基またはアリール基を有し得る。〕
で示されるペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートによって構成される。
この場合、ホスフェート基は、表面に結合し、上記の意味において内側に向けられ、およびカルボン酸またはエステル官能基は、外側に向けられる。
以下は、上記新規物質クラスを製造するためのルートである。
本発明にしたがって、ペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートを製造するための方法であって、ここで式ＩＩ：
〔式中、アルキレンは、上記の意味を有する。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ
で示される化合物を、式ＩＩＩ
〔式中、
Ｒは、式（Ｉ）について上記で与えられた意味を有し、および
Ｘは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基、好適には水素である。〕
で示されるオルトエステルと、６０〜２００℃の温度で反応させる、方法。
Ｒは、式（Ｉ）について上記で与えられた意味を有し、および
Ｘは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基、好適には水素である。〕
で示されるオルトエステルと、６０〜２００℃の温度で反応させる、方法。
式ＩＩで示される化合物は、アミノ酸と、アミノ基に基づいて２〜３モルのホルムアルデヒドおよび２〜３モルの亜リン酸を反応させることにより得られ得る。
以下のアミノ酸は、この反応に使用され得る。
グリシン、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、バリン、フェニルアラニン、ベータアラニン、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、１１−アミノウンデカン酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、１２−アミノドデカン酸および４−アミノメチル安息香酸、好適には１１−アミノウンデカン酸および６−アミノカプロン酸。
使用される式ＩＩＩで示される化合物は、オルトギ酸、オルト酢酸およびオルト安息香酸、好適にはオルトギ酸のトリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピルおよびトリブチルエステルである。
反応は、６０℃〜２００℃にて行う。好適な実施態様において、オルトギ酸トリアルキルは、それらの沸騰温度にて使用される。反応は、溶媒の存在下または非存在下、好適には非存在下で行う。少なくとも２モルのオルトエステルが出発化合物中の各ホスホリル基に使用される。一方、少なくとも１モルのオルトエステルが各カルボキシル基について使用される。反応後、未反応の出発化合物は、濾去され、そして過剰のオルトエステルは、留去される。本発明のペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートは、通常、真空蒸留では精製できないが、それらは、所定の使用に十分な純度で生じる。それらは、クロマトグラフ法によって精製され得る。
本発明のペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートは、有利に、例えば、酸（例えば、リン酸またはホウ酸）と反応する金属ハロゲン化物と共に、ナノ粒子状金属塩を製造するための変性溶媒として使用され得る。ナノ粒子は、小粒径およびエステル基による特異的表面官能基化によって特徴付けられる。ナノ粒子の平均粒径は、１〜１００ｎｍである。
さらに、本発明の特別有利な局面によれば、以下の式ＩＶ：
〔式中、
Ｒは、式（Ｉ）について上記で与えられた意味を有し、および
Ａｌｋは、Ｃ４〜Ｃ２２アルキル基またはＣ７〜Ｃ３０アラルキルまたはアリールアルキル基である。〕
で示される化合物は、金属塩ナノ粒子を製造するための溶媒として使用され得る。
Ｒは、式（Ｉ）について上記で与えられた意味を有し、および
Ａｌｋは、Ｃ４〜Ｃ２２アルキル基またはＣ７〜Ｃ３０アラルキルまたはアリールアルキル基である。〕
で示される化合物は、金属塩ナノ粒子を製造するための溶媒として使用され得る。
それ自身既知の式ＩＶで示されるこれらの化合物は、式Ｖ
〔式中、Ａｌｋは、式（ＩＶ）について上記で与えられた意味を有する。〕
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と共に加熱することにより得られ得る。
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と共に加熱することにより得られ得る。
式Ｖで示される化合物は、Ｈ２Ｎ−Ａｌｋアミンを亜リン酸およびホルムアルデヒドと反応させることにより得られ得る。
変性試薬としてのペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートの選択は、ナノ粒子が特に良好な溶液特性を有し、および粒径の生長が特に信頼できる方法で制御され得るというさらなる利点をもたらす。これと同様に、例えば、エステル基として、上記のさらなる第三の官能基は、意図された用途に応じてさらに結合するために利用できる。
さらなる利点は、変性試薬中に存在するカルボニル基は、ＩＲ分光法によって確実に検出され得、これにより、ナノ粒子の所望の表面変性が実際に起こっているという事実を検出することを容易にするというものである。
ペンタエチルイミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカノエートおよびペンタエチルイミノビス（メチレンホスホノ）カプロエートが特に好適である。
以下に記載されるように、二つの物質は、ナノ粒子の表面に良好に結合し、用いられる溶媒中に溶解する。同様の鎖長を有する同族体は、同様に良好な特性を示す。
上記概要ならびに以下の製造および用途例から明らかなように、本発明の教示は、広範な後の意図された使用に特異的なナノ粒子を合成するのに使用され得る。ここでナノ粒子の範囲およびナノ粒子が結合できる用途特異的分子の範囲の両方は、非常に多様である。
本発明の例示的な実施態様を図面中に示し、そして後の記載においてより詳細に説明する。
図１は、本発明にしたがって提供され、ナノ粒子表面に二つの官能基を有する変性試薬を示すための図を示す。
図２は、三つの官能基を有する試薬を示す図１にしたがう図を示す。
ナノ粒子１０の表面を、個々の分子を示さない線として図１の下側部分に図示する。この図において、本発明にしたがって用いられる変性試薬１１は、例として単分子を取って図示する。この分子は、三つの本質的成分を含有する：二つの官能基１２および１６を持つスペーサーまたはキャリア１４。官能基１２はナノ粒子表面に結合し、そして官能基１６はナノ粒子表面から突出する。この基は、上記のように、他の分子と用途特異的結合するために利用できる。一般に、スペーサー１４は、官能基が、それらが互いに作動または完全に中和される方法を相互制限しないことを確保するために必要とされる。二つの官能基は、少なくとも一つのＣＨ２基（または別の架橋原子）によって互いに連結し得る。
図１に示される実施例において、上記成分、すなわち、１０、１２、１４および１６は、例えば、以下の化学物質からなり得る。
１０：ホスフェート基 −Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）２を有するナノ粒子表面
１２：ジエチルホスホネート −Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＣＨ２ＣＨ３）２
１４：アルキル鎖 （ＣＨ２）ｘ、Ｘ＝Ｉ−？
１６：エチルカルボキシレート −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３。
１２：ジエチルホスホネート −Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＣＨ２ＣＨ３）２
１４：アルキル鎖 （ＣＨ２）ｘ、Ｘ＝Ｉ−？
１６：エチルカルボキシレート −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３。
本発明によれば、これにより、これは、ジホスホネート基−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＲ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＲ）−の形成によって、表面ホスフェート基へのホスホン酸エステルの結合を達成する（エステル交換）。あるいは、ホスフェート基は、ナノ粒子表面に組み込まれ得る。遊離カルボン酸エステル官能基は、後の反応に利用できる。
図２において、これらの成分は、図１に記載されるように形成され得、さらに、ここで、第三官能基１８は、上記のように、図１中に示される構成に加えて利用できる。
変性試薬の製造例：
まず最初に、幾つかのペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートの製造例を以下に示す。
まず最初に、幾つかのペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートの製造例を以下に示す。
実施例１：
イミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカン酸の製造：
イミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカン酸の製造：
１１−アミノウンデカン酸（２００ｇ）、亜リン酸（１７０ｇ）、水（２００ｍｌ）および濃塩酸（２００ｍｌ）を混合し、１００℃に加熱する。ホルマリン（３７％；３２４ｇ）を１時間の間に添加する。混合物を１００℃でさらに１時間攪拌し、次いで、室温にまで冷却する；次いで、沈澱生成物を吸引濾去する。生成物（４６０ｇ）を得る。
実施例２：
イミノビス（メチレンホスホノ）カプロン酸の製造：
イミノビス（メチレンホスホノ）カプロン酸の製造：
６−アミノカプロン酸（１３１ｇ）、亜リン酸（１７０ｇ）、水（２００ｍｌ）および濃塩酸（２００ｍｌ）を混合し、１００℃に加熱する。ホルマリン（３７％；３２４ｇ）を１時間の間に添加する。混合物を１００℃でさらに１時間攪拌し、次いで、水を真空中で留去する。生成物（２４０ｇ）を得る。
実施例３：
ペンタエチルイミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカノエートの製造：
ペンタエチルイミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカノエートの製造：
実施例１からの生成物（１００ｇ）を、オルトギ酸トリエチル（１０００ｇ）と共に１４時間加熱環流する。未反応出発材料を濾去し、５Ｔｏｒｒにて１４０℃までに揮発する全ての構成物質を留去する。生成物（６５ｇ；１Ｈ−ＮＭＲ分光法により特徴付けられる）を得る。
実施例４：
ペンタエチルイミノビス（メチレンホスホノ）カプロエートの製造：
ペンタエチルイミノビス（メチレンホスホノ）カプロエートの製造：
実施例２からの生成物（２００ｇ）を、オルトギ酸トリエチル（２０００ｇ）と共に１３．５時間加熱環流する。未反応出発材料を濾去し、５Ｔｏｒｒにて１４０℃までに揮発する全ての構成物質を留去する。生成物（１４８ｇ；１Ｈ−ＮＭＲ分光法により特徴付けられる）を得る。
実施例５：
ペンタイソプロピルイミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカノエートの製造：
ペンタイソプロピルイミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカノエートの製造：
オルトエステルとして使用されるオルトギ酸トリイソプロピル（１０００ｇ）を用いて、実施例３と同様の手順とする。生成物（１６３ｇ；１Ｈ−ＮＭＲ分光法により特徴付けられる）を得る。
（変性ナノ粒子を合成するための製造例）
第１実施例：
本発明にしたがって予想される、ホスホン酸で変性されたＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子を製造するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
本発明にしたがって予想される、ホスホン酸で変性されたＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子を製造するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
ジャケット付コイル冷却器、温度センサーおよびプラグイン加熱マントルを備えた５０ｍｌ容の主フラスコ中、塩ＬａＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．４ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．７ｍｍｏｌ）およびＴｂＣｌ３（０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（約２．５ｍｌ）中に溶解し、次いで、トリス−２−エチルヘキシルホスフェート（ＴＥＨＰ）を溶液に添加する。メタノールおよび結晶水を、最初に室温（１〜２時間）、次いで５０℃、真空中で数時間に渡って除く。
第二フラスコ中、乾燥オルトリン酸（６ｍｍｏｌ）をテトラエチレングリコールジメチルエーテル（１．４ｍｌ）中に溶解する。
第三フラスコ中、ホスホン酸１１−ホスホノウンデカン酸（１．２ｍｍｏｌ）をＴＥＨＰ（３〜４ｍｌ）中に溶解する。適当ならば混合物を加温することができる。
塩溶液を、５０℃および窒素雰囲気下、ＴＥＨＰ（４ｍｌ）で希釈する。その後、トリオクチルアミン（８．０ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）、リン酸溶液およびホスホン酸溶液を添加する。次いで、反応混合物を２００℃にて１５〜１８時間加熱する。冷却後、ナノ粒子を沈澱させるためにメタノール（１５０ｍｌ）上に注ぐ。析出した沈澱を移し、次いで、遠心分離する。メタノールで洗浄した後、真空中で乾燥する。
第２実施例：
本発明にしたがって予想される、液体ホスホン酸エステルで変性されたＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子を製造するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
本発明にしたがって予想される、液体ホスホン酸エステルで変性されたＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子を製造するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
ジャケット付コイル冷却器、温度センサーおよびプラグイン加熱マントルを備えた５０ｍｌ容の主フラスコ中、塩ＬａＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．４ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．７ｍｍｏｌ）およびＴｂＣｌ３（０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（約２．５ｍｌ）中に溶解し、次いで、トリス−２−エチルヘキシルホスフェート（ＴＥＨＰ）を溶液に添加する。メタノールおよび結晶水を、最初に室温（１〜２時間）、次いで５０℃、真空中で数時間に渡って除く。
第二フラスコ中、乾燥オルトリン酸（６ｍｍｏｌ）をテトラエチレングリコールジメチルエーテル（１．４ｍｌ）中に溶解する。
第三容器中、ホスホン酸エステルトリエチル１１−ホスホノウンデカノエート（１．３５ｍｌ）をＴＥＨＰ（ｖ／ｖ）中の５％溶液として製造する。
塩溶液を、５０℃および窒素雰囲気下、ＴＥＨＰ（８ｍｌ）で希釈する。その後、トリオクチルアミン（８．０ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）、リン酸溶液およびホスホン酸溶液を添加する。次いで、反応混合物を２００℃にて１５〜１８時間加熱する。冷却後、ナノ粒子を沈澱させるためにメタノール（１５０ｍｌ）上に注ぐ。析出した沈澱を移し、次いで、遠心分離する。メタノールで洗浄した後、真空中で乾燥する。
第３実施例：
本発明にしたがって予想される、イミノビスホスホン酸エステルで変性されたＬａＢＯ３：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子を製造するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
本発明にしたがって予想される、イミノビスホスホン酸エステルで変性されたＬａＢＯ３：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子を製造するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
ジャケット付コイル冷却器、温度センサーおよびプラグイン加熱マントルを備えた５０ｍｌ容の主フラスコ中、塩ＬａＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１．２ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１．３５ｍｍｏｌ）およびＴｂＣｌ３（０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（約１．２ｍｌ）中に溶解し、次いで、トリブチルホスフェート（ＴＢＰ；２７ｍｌ）を溶液に添加する。メタノールおよび結晶水を、最初に室温（１〜２時間）、次いで５０℃、真空中で数時間に渡って除く。
次いで、５０℃および窒素雰囲気下、トリオクチルアミン（１３．５ｍｍｏｌ）およびＨ３ＢＯ３（４．５ｍｍｏｌ）を塩溶液に添加し、そして混合物を２００℃に加熱する。４時間の反応期間後、ペンタエチルイミノビス（メチレンホスホノ）カプロエート（０．２７５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を合成混合物に添加し、そして反応をさらに１５時間続ける。反応混合物を冷却後、ナノ粒子を沈澱させるためにメタノール（１２０ｍｌ）上に注ぐ。析出した沈澱を移し、次いで、遠心分離する。メタノールで洗浄した後、真空中で乾燥する。
第４実施例：
本発明にしたがって予想される、液体ホスホン酸エステルで変性した、２．に記載されるＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子をアミノ官能性化するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
本発明にしたがって予想される、液体ホスホン酸エステルで変性した、２．に記載されるＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子をアミノ官能性化するための本発明の製造方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
丸底フラスコ中、上記２．で製造したナノ粒子（１７．５ｍｇ、５０ｎｍｏｌ）を、１，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ブタン（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）と共に１５０℃にて加熱する。約１４０℃にて、光学的に透明な、わずかに黄色の分散液を得る。この後者を１５０℃、３時間攪拌する。これは室温まで冷却後も透明のままである。それを、２×２Ｌの１０ｍＭ炭酸ナトリウム緩衝液ｐＨ８．５に対して、終夜透析する（Spectra/Por透析チュービング、５−６０００ＭＷＣＯ、スペクトル、オランダ）。透析物は濁る。
第５実施例：
アミノ末端プロコラーゲンタイプＩＩＩ（ＰＩＩＩＮＰ）に向けられた抗体を、上記４．に記載のようにアミノ官能性化されたＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子に結合するための本発明の方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
アミノ末端プロコラーゲンタイプＩＩＩ（ＰＩＩＩＮＰ）に向けられた抗体を、上記４．に記載のようにアミノ官能性化されたＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子に結合するための本発明の方法の好適な実施態様の説明を実施例として以下に示す。
上記第４実施例で製造したナノ粒子（３ｍｇ、８．４ｎｍｏｌ）を、ＴＳＥ緩衝液ｐＨ８．５（０．０４Ｍ ＮａＣｌ；０．０５Ｍ トリエタノールアミン−ＨＣｌ；０．０４Ｍ ＮａＯＨ；０．５ｍＭ ＥＤＴＡ；０．１％Ｔｗｅｅｎ２０；ｐＨ８．５）に移す。これについて、粒子を３０００ｇにて３×１５分間遠心分離する。いずれの場合も、上清を移して除いた後、沈澱物をＴＳＥ緩衝液（７００μｌ）ｐＨ８．５に取る。粒子を活性化するため、それらを、４０倍過剰（２０ｍＭ水溶液５０μｌ）のスルホ−ＳＩＡＢ（スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート、Perbio Science Germany GmbH、ボン）と共に２５℃にて１５分間インキュベートする。反応を、１Ｍグリシン（１２μｌ；１２倍過剰）を添加することによって停止する。遊離スルホ−ＳＩＡＢを、遠心分離によって分離して除く（上記参照）。
ＰＩＩＩＮＰ（アミノ末端プロコラーゲンタイプＩＩＩ）に向けられたモノクローナル抗体３５Ｊ２３（ＴＳＤ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ、米国）を、３０倍モル過剰の２−イミノチオラン（２−ＩＴ、トラウト試薬、Perbio Science Germany GmbH、ボン）で活性化する。抗体３５Ｊ２３（１０ｍｇ）を、Centricon限外濾過チューブ（排除サイズ５０ｋＤ、Millipore、シュバルバッハ、ドイツ）を使用してＴＳＥ８緩衝液（交換係数１０００、ＴＳＥ８：（水中、トリエタノールアミン（１００ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＴＡ（１ｍｍｏｌ）、ｐＨ８．５）に移す。タンパク質濃度を７〜８ｍｇ／ｍｌに調整する。ＴＳＥ８緩衝液中の１０ｍＭ ２−イミノチオラン溶液（１５０μｌ）を抗体溶液に添加し、そして混合物を１５分間反応させる。このようにチオール活性化された抗体を、上記のように、未反応の活性剤分子を除くため、４℃にてＴＳＥ８緩衝液を用いて再緩衝化し、２ｍｌまで濃縮する。スルホＳＩＡＢ活性化ナノ粒子を含有する溶液と活性化抗体を合わせ、室温にて終夜攪拌する。かくして得られた増幅した検出粒子の分散液を、上記のように遠心分離によって、未反応の抗体から分離して除く。
上記５．に記載されるように抗体と結合したＬａＰＯ４：Ｃｅ,Ｔｂナノ粒子を使用して、アミノ末端プロコラーゲンタイプＩＩＩを検出するための本発明の方法の好適な実施態様の説明を以下に示す。
診断目的で血清サンプル中のプロコラーゲンＩＩＩを定量するためのアッセイは、ビオチン化モノクローナル捕捉抗体および検出のためのナノ粒子結合モノクローナル抗体を使用する、サンドイッチイムノアッセイである。
アミノ末端プロコラーゲンタイプＩＩＩに向けられたモノクローナル抗体Ｍａｂ Ｐ３Ｐ ２９６／３／２７（Dade Behring、マールブルク）のビオチニル化：
抗体を、濃度１ｍｇ／ｍｌで０．１Ｍ炭酸塩緩衝液ｐＨ８．５に溶解する。この溶液を、回転させながら、水に溶解した２０倍モル過剰のビオチン−Ｘ−ＮＨＳ（スルホビオチンアミノカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Calbiochem、シュバルバッハ）と共に室温にて４時間インキュベートする。その後、混合物をＰＢＳ緩衝液（８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４；ｐＨ７．４）に対して透析する（Spectra/Por透析チュービング、５−６０００ ＭＷＣＯ、スペクトル、オランダ）。
抗体を、濃度１ｍｇ／ｍｌで０．１Ｍ炭酸塩緩衝液ｐＨ８．５に溶解する。この溶液を、回転させながら、水に溶解した２０倍モル過剰のビオチン−Ｘ−ＮＨＳ（スルホビオチンアミノカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Calbiochem、シュバルバッハ）と共に室温にて４時間インキュベートする。その後、混合物をＰＢＳ緩衝液（８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；２ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４；ｐＨ７．４）に対して透析する（Spectra/Por透析チュービング、５−６０００ ＭＷＣＯ、スペクトル、オランダ）。
イムノアッセイ：
上記５．に記載されたナノ粒子結合体（１μｇ）を、ビオチン化抗体Ｍａｂ Ｐ３Ｐ ２９６／３／２７（０．６５μｇ）と共に、ＰＩＩＩＮＰキャリブレーター（ウシ胎仔血清由来、濃度：０；５．２；９．６；２１；５７および１５１ｎｇ／ｍｌ）の存在下、１００μｌの容量で、３７℃にて１時間、０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ緩衝液中でインキュベートする。次いで、全体をストレプトアビジン被覆ミクロタイタープレート（BD BioCoatストレプトアビジンアッセイプレート、BD GmbH、ハイデルベルク）に添加し、３７℃でのインキュベーションをさらに１５分間行った。いずれの場合もＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ（２００μｌ）で３回洗浄した後、ミクロタイタープレートを、Tecan SAFIRE Monochromatorプレートリーダー（Tecan GmbH、クライルスハイム、ドイツ）中で、以下の設定励起波長：２８０ｎｍ（スリット幅１０ｎｍ）；走査放射波長４５０〜６５０ｎｍ（スリット幅１０ｎｍ）；時間遅延：４０μｓおよび時間窓：２０００μｓを使用して読み取る。各値について、二重の定量を行う。測定値を用いたキャリブレーター濃度に対してグラフにプロットし、ＰＩＩＩＮＰ濃度を定量するために使用され得る検量線を得る。これをヒト血清サンプルにおいて同様の方法で測定する。
上記５．に記載されたナノ粒子結合体（１μｇ）を、ビオチン化抗体Ｍａｂ Ｐ３Ｐ ２９６／３／２７（０．６５μｇ）と共に、ＰＩＩＩＮＰキャリブレーター（ウシ胎仔血清由来、濃度：０；５．２；９．６；２１；５７および１５１ｎｇ／ｍｌ）の存在下、１００μｌの容量で、３７℃にて１時間、０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ緩衝液中でインキュベートする。次いで、全体をストレプトアビジン被覆ミクロタイタープレート（BD BioCoatストレプトアビジンアッセイプレート、BD GmbH、ハイデルベルク）に添加し、３７℃でのインキュベーションをさらに１５分間行った。いずれの場合もＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ（２００μｌ）で３回洗浄した後、ミクロタイタープレートを、Tecan SAFIRE Monochromatorプレートリーダー（Tecan GmbH、クライルスハイム、ドイツ）中で、以下の設定励起波長：２８０ｎｍ（スリット幅１０ｎｍ）；走査放射波長４５０〜６５０ｎｍ（スリット幅１０ｎｍ）；時間遅延：４０μｓおよび時間窓：２０００μｓを使用して読み取る。各値について、二重の定量を行う。測定値を用いたキャリブレーター濃度に対してグラフにプロットし、ＰＩＩＩＮＰ濃度を定量するために使用され得る検量線を得る。これをヒト血清サンプルにおいて同様の方法で測定する。
本発明を好適な例示の実施態様を使用して上記に記載してきたけれども、本発明は、これらの実施態様に限定されるものではなく、逆に、多種多様な方法で改変することができる。
最後に、下位請求項の特徴は、それらが互いに独立している限り、互いに本質的に自由に組み合わせられ得、請求項に存在する順序を使用して互いに組み合わされ得ない。
本発明の好適な実施態様には、以下のものが含まれる。
〔１〕液相反応において金属塩ナノ粒子（１０）を製造する方法であって、
該ナノ粒子は、合成混合物中に合成され、合成期間の間に生長し、
合成期間内に、合成完了後のナノ粒子の後の使用に適した官能基特性を示す変性試薬（１１）を合成混合物に添加する工程
を含むことを特徴とする、方法。
〔２〕金属塩ナノ粒子は、ハロゲン化物、アルカリ土類金属硫酸塩、リン酸塩およびハロリン酸塩、ホウ酸塩、バナジウム酸塩、アルミン酸塩、ケイ酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩およびゲルマニウム酸塩を含んでなる一組から選択される物質であり、さらに、これらの全ては、一以上のランタニドの元素および／またはＭｎ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｃｒ、ＳｎまたはＳｂでドープされ得る、上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕金属塩ナノ粒子は、
ａ） ＸＹ ２ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ；Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ）、ＣａＦ ２ ：Ｅｕ（ＩＩ）、ＢａＦ ２ ：Ｅｕ； ＢａＭｇＦ ４ ：Ｅｕ； ＬｉＢａＦ ３ ：Ｅｕ； ＳｒＦ ２ ：Ｅｕ； ＳｒＢａＦ ２ Ｅｕ； ＣａＢｒ ２ ：Ｅｕ−ＳｉＯ ２ ； ＣａＣｌ ２ ：Ｅｕ； ＣａＣｌ ２ ：Ｅｕ−ＳｉＯ ２ ； ＣａＣｌ ２ ：Ｅｕ,Ｍｎ−ＳｉＯ ２ ； ＣａＩ ２ ：Ｅｕ； ＣａＩ ２ Ｅｕ,Ｍｎ； ＫＭｇＦ ３ ：Ｅｕ； ＳｒＦ ２ ：Ｅｕ（ＩＩ）、ＢａＦ ２ ：Ｅｕ（ＩＩ）、ＹＦ ３ 、ＮａＹＦ ４ 、
ｂ） ＸＳＯ ４ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、ＳｒＳＯ ４ ：Ｅｕ、ＳｒＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ、ＢａＳＯ ４ ：Ｅｕ、ＢａＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ、ＣａＳＯ ４ 、ＣａＳＯ ４ ：Ｅｕ、ＣａＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ、ならびに、いずれの場合にもマグネシウムと組合せたもの（例えば、Ｃａ,ＭｇＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ）を含む混合アルカリ土類金属硫酸塩、
ｃ） ＣａＰＯ ４ ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｃｅ,Ｍｎ、ＳｒＰＯ ４ ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｃｅ,Ｍｎ（これはまた、Ｅｕ（ＩＩ）およびＥｕ,Ｍｎで共ドープされる）、α−Ｃａ ３ （ＰＯ ４ ） ２ ：Ｅｕ； β−Ｃａ ３ （ＰＯ ４ ） ２ ：Ｅｕ,Ｍｎ； Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｂａ １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｂａ １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ：Ｅｕ,Ｍｎ、Ｃａ ２ Ｂａ ２ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｅｕ ２＋ Ｘ ３＋ ； Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｅｕ ２＋ Ｘ ３＋ （Ｘ＝Ｎｄ、Ｅｒ、Ｈｏ、Ｔｂ）； Ｂａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； β−Ｃａ ３ （ＰＯ ４ ） ２ ：Ｅｕ； ＣａＢ ２ Ｐ ２ Ｏ ９ ：Ｅｕ； ＣａＢ ２ Ｐ ２ Ｏ ９ ：Ｅｕ； Ｃａ ２ Ｐ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； Ｃａ ２ Ｐ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ,Ｍｎ； Ｓｒ １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ ２ ：Ｅｕ； （Ｓｒ,Ｃａ,Ｂａ,Ｍｇ） １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ ２ ：Ｅｕ； ＬａＰＯ ４ ：Ｃｅ； ＣｅＰＯ ４ 、
ｄ） ＬａＢＯ ３ ；ＬａＢＯ ３ ：Ｃｅ； ＳｃＢＯ ３ ：Ｃｅ ＹＡｌＢＯ ３ ：Ｃｅ； ＹＢＯ ３ ：Ｃｅ； Ｃａ ２ Ｂ ５ Ｏ ９ Ｃｌ：Ｅｕ； ｘＥｕＯｙＮａ ２ ＯｚＢ ２ Ｏ ３ 、
ｅ） ＹＶＯ ４ 、ＹＶＯ ４ ：Ｅｕ、ＹＶＯ ４ ：Ｄｙ、ＹＶＯ ４ ：Ｓｍ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ； ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｅｕ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｄｙ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｓｍ、ＹＶＯ ４ ：Ｔｍ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｔｍ、ＧｄＶＯ ４ 、ＧｄＶＯ ４ ：Ｅｕ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｄｙ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｓｍ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ； ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｅｕ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｄｙ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｓｍ、
ｆ） ＭｇＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＣａＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＳｒＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＢａＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＬａＭｇＡｌ １１ Ｏ １９ ：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ,Ｍｎ； ＣａＡｌ １２ Ｏ １９ ：Ｅｕ； ＳｒＡｌ １２ Ｏ １９ ：Ｅｕ； ＳｒＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ； Ｂａ（Ａｌ ２ Ｏ ３ ） ６ ：Ｅｕ； （Ｂａ,Ｓｒ）ＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ,Ｍｎ； ＣａＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ,Ｎｄ； ＳｒＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ、Ｄｙ：Ｓｒ ４ Ａｌ １４ Ｏ ２５ ：Ｅｕ,Ｄｙ、
ｇ） ＢａＳｒＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； Ｂａ ２ ＭｇＳｉＯ ７ ：Ｅｕ； ＢａＭｇ ２ Ｓｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； ＣａＭｇＳｉ ２ Ｏ ６ ：Ｅｕ； ＳｒＢａＳｉＯ ４ ：Ｅｕ； Ｓｒ ２ Ｓｉ ３ Ｏ ８ ．ＳｒＣｌ ２ ：Ｅｕ； Ｂａ ５ ＳｉＯ ４ Ｂｒ ６ ：Ｅｕ； Ｂａ ５ ＳｉＯ ４ Ｃｌ ６ ：Ｅｕ； Ｃａ ２ ＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； ＣａＡｌ ２ Ｓｉ ２ Ｏ ８ ：Ｅｕ； Ｃａ １．５ Ｓｒ ０．５ ＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； （Ｃａ,Ｓｒ） ２ ＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ、Ｓｒ ２ ＬｉＳｉＯ ４ Ｆ：Ｅｕ、
ｈ） Ｘ ３ ＷＯ ６ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、Ｘ ２ ＷＯ ４ （Ｘ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ）、ＸＭｏＯ ４ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、ならびに、ポリモリブデン酸塩またはポリタングステン酸塩および／または対応するヘテロ−またはイソポリ酸の塩、
ｉ） Ｚｎ ２ ＧｅＯ ４ 、
ｊ） 以下の化合物：ＡＬｎＯ ２ ：Ｙｂ、Ｅｒ（Ａ＝Ｌｉ、Ｎａ；Ｌｎ＝Ｇｄ、Ｙ、Ｌｕ）； Ｌｎ ２ Ｏ ３ ：Ｙｂ、Ｅｒ（Ｌｎ＝Ｌａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｌｕ）；ＬｎＡＯ ４ ：Ｙｂ,Ｅｒ（Ｌｎ＝Ｌａ、Ｙ；Ａ＝Ｐ、Ｖ、Ａｓ、Ｎｂ）； Ｃａ ３ Ａｌ ２ Ｇｅ ３ Ｏ １２ ：Ｅｒ； Ｇｄ ２ Ｏ ２ Ｓ：Ｙｂ,Ｅｒ； Ｌａ ２ Ｓ：Ｙｂ,Ｅｒ
の一組から選択される物質であり、さらに、これらの全ては、一以上のランタニドの元素および／またはＭｎ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｃｒ、ＳｎまたはＳｂでドープされ得る、上記〔１〕に記載の方法。
〔４〕ホスト格子中のドーピング元素の濃度は、１０ −５ ｍｏｌ％と５０ｍｏｌ％との間、好適には０．０１ｍｏｌ％と３０ｍｏｌ％との間、特に好適には０．１ｍｏｌ％と２０ｍｏｌ％との間である、上記〔２〕または〔３〕に記載の方法。
〔５〕後の使用は、用途を考慮して特別に選択される溶媒中への変性ナノ粒子の分散を含んでなる、上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕変性試薬は、ナノ粒子表面に結合することによって、ナノ粒子の生長および表面の官能性の両方を選択的に制御するための生長制御機能も示す上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕変性試薬（１１）として、上記式Ｉで示されるペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートの使用がなされる、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕変性試薬（１１）として、ペンタエチルまたはペンタイソプロピルイミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカノエートの使用がなされる、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕変性試薬（１１）として、ペンタエチルまたはペンタイソプロピルイミノビス（メチレンホスホノ）カプロエートの使用がなされる、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕変性試薬（１１）を添加する前の合成期間の間に経過する時間は、ナノ粒子の所定の平均粒度に正比例する、上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法にしたがって金属塩ナノ粒子を製造するための、変性試薬（１１）としての上記式ＩＶで示される化合物の使用。
〔１２〕マーキングする目的で生体関連分子に結合するための上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかで製造されたナノ粒子の使用。
〔１３〕用途特異的分子に結合されるナノ粒子を必要とする後の意図された用途のための上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかで製造されたナノ粒子の使用であって、
該結合は、変性試薬（１１）の官能基特性の一つによって、選択的に促進されるか、または可能にされる、使用。
本発明の好適な実施態様には、以下のものが含まれる。
〔１〕液相反応において金属塩ナノ粒子（１０）を製造する方法であって、
該ナノ粒子は、合成混合物中に合成され、合成期間の間に生長し、
合成期間内に、合成完了後のナノ粒子の後の使用に適した官能基特性を示す変性試薬（１１）を合成混合物に添加する工程
を含むことを特徴とする、方法。
〔２〕金属塩ナノ粒子は、ハロゲン化物、アルカリ土類金属硫酸塩、リン酸塩およびハロリン酸塩、ホウ酸塩、バナジウム酸塩、アルミン酸塩、ケイ酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩およびゲルマニウム酸塩を含んでなる一組から選択される物質であり、さらに、これらの全ては、一以上のランタニドの元素および／またはＭｎ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｃｒ、ＳｎまたはＳｂでドープされ得る、上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕金属塩ナノ粒子は、
ａ） ＸＹ ２ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ；Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ）、ＣａＦ ２ ：Ｅｕ（ＩＩ）、ＢａＦ ２ ：Ｅｕ； ＢａＭｇＦ ４ ：Ｅｕ； ＬｉＢａＦ ３ ：Ｅｕ； ＳｒＦ ２ ：Ｅｕ； ＳｒＢａＦ ２ Ｅｕ； ＣａＢｒ ２ ：Ｅｕ−ＳｉＯ ２ ； ＣａＣｌ ２ ：Ｅｕ； ＣａＣｌ ２ ：Ｅｕ−ＳｉＯ ２ ； ＣａＣｌ ２ ：Ｅｕ,Ｍｎ−ＳｉＯ ２ ； ＣａＩ ２ ：Ｅｕ； ＣａＩ ２ Ｅｕ,Ｍｎ； ＫＭｇＦ ３ ：Ｅｕ； ＳｒＦ ２ ：Ｅｕ（ＩＩ）、ＢａＦ ２ ：Ｅｕ（ＩＩ）、ＹＦ ３ 、ＮａＹＦ ４ 、
ｂ） ＸＳＯ ４ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、ＳｒＳＯ ４ ：Ｅｕ、ＳｒＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ、ＢａＳＯ ４ ：Ｅｕ、ＢａＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ、ＣａＳＯ ４ 、ＣａＳＯ ４ ：Ｅｕ、ＣａＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ、ならびに、いずれの場合にもマグネシウムと組合せたもの（例えば、Ｃａ,ＭｇＳＯ ４ ：Ｅｕ,Ｍｎ）を含む混合アルカリ土類金属硫酸塩、
ｃ） ＣａＰＯ ４ ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｃｅ,Ｍｎ、ＳｒＰＯ ４ ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｃｅ,Ｍｎ、Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｃｅ,Ｍｎ（これはまた、Ｅｕ（ＩＩ）およびＥｕ,Ｍｎで共ドープされる）、α−Ｃａ ３ （ＰＯ ４ ） ２ ：Ｅｕ； β−Ｃａ ３ （ＰＯ ４ ） ２ ：Ｅｕ,Ｍｎ； Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｂａ １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｂａ １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ：Ｅｕ,Ｍｎ、Ｃａ ２ Ｂａ ２ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； Ｃａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｅｕ ２＋ Ｘ ３＋ ； Ｓｒ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｆ：Ｅｕ ２＋ Ｘ ３＋ （Ｘ＝Ｎｄ、Ｅｒ、Ｈｏ、Ｔｂ）； Ｂａ ５ （ＰＯ ４ ） ３ Ｃｌ：Ｅｕ； β−Ｃａ ３ （ＰＯ ４ ） ２ ：Ｅｕ； ＣａＢ ２ Ｐ ２ Ｏ ９ ：Ｅｕ； ＣａＢ ２ Ｐ ２ Ｏ ９ ：Ｅｕ； Ｃａ ２ Ｐ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； Ｃａ ２ Ｐ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ,Ｍｎ； Ｓｒ １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ ２ ：Ｅｕ； （Ｓｒ,Ｃａ,Ｂａ,Ｍｇ） １０ （ＰＯ ４ ） ６ Ｃｌ ２ ：Ｅｕ； ＬａＰＯ ４ ：Ｃｅ； ＣｅＰＯ ４ 、
ｄ） ＬａＢＯ ３ ；ＬａＢＯ ３ ：Ｃｅ； ＳｃＢＯ ３ ：Ｃｅ ＹＡｌＢＯ ３ ：Ｃｅ； ＹＢＯ ３ ：Ｃｅ； Ｃａ ２ Ｂ ５ Ｏ ９ Ｃｌ：Ｅｕ； ｘＥｕＯｙＮａ ２ ＯｚＢ ２ Ｏ ３ 、
ｅ） ＹＶＯ ４ 、ＹＶＯ ４ ：Ｅｕ、ＹＶＯ ４ ：Ｄｙ、ＹＶＯ ４ ：Ｓｍ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ； ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｅｕ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｄｙ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｓｍ、ＹＶＯ ４ ：Ｔｍ、ＹＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｔｍ、ＧｄＶＯ ４ 、ＧｄＶＯ ４ ：Ｅｕ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｄｙ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｓｍ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ； ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｅｕ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｄｙ、ＧｄＶＯ ４ ：Ｂｉ,Ｓｍ、
ｆ） ＭｇＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＣａＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＳｒＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＢａＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ； ＬａＭｇＡｌ １１ Ｏ １９ ：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ； ＢａＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ,Ｍｎ； ＣａＡｌ １２ Ｏ １９ ：Ｅｕ； ＳｒＡｌ １２ Ｏ １９ ：Ｅｕ； ＳｒＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ； Ｂａ（Ａｌ ２ Ｏ ３ ） ６ ：Ｅｕ； （Ｂａ,Ｓｒ）ＭｇＡｌ １０ Ｏ １７ ：Ｅｕ,Ｍｎ； ＣａＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ,Ｎｄ； ＳｒＡｌ ２ Ｏ ４ ：Ｅｕ、Ｄｙ：Ｓｒ ４ Ａｌ １４ Ｏ ２５ ：Ｅｕ,Ｄｙ、
ｇ） ＢａＳｒＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； Ｂａ ２ ＭｇＳｉＯ ７ ：Ｅｕ； ＢａＭｇ ２ Ｓｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； ＣａＭｇＳｉ ２ Ｏ ６ ：Ｅｕ； ＳｒＢａＳｉＯ ４ ：Ｅｕ； Ｓｒ ２ Ｓｉ ３ Ｏ ８ ．ＳｒＣｌ ２ ：Ｅｕ； Ｂａ ５ ＳｉＯ ４ Ｂｒ ６ ：Ｅｕ； Ｂａ ５ ＳｉＯ ４ Ｃｌ ６ ：Ｅｕ； Ｃａ ２ ＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； ＣａＡｌ ２ Ｓｉ ２ Ｏ ８ ：Ｅｕ； Ｃａ １．５ Ｓｒ ０．５ ＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ； （Ｃａ,Ｓｒ） ２ ＭｇＳｉ ２ Ｏ ７ ：Ｅｕ、Ｓｒ ２ ＬｉＳｉＯ ４ Ｆ：Ｅｕ、
ｈ） Ｘ ３ ＷＯ ６ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、Ｘ ２ ＷＯ ４ （Ｘ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ）、ＸＭｏＯ ４ （Ｘ＝Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ）、ならびに、ポリモリブデン酸塩またはポリタングステン酸塩および／または対応するヘテロ−またはイソポリ酸の塩、
ｉ） Ｚｎ ２ ＧｅＯ ４ 、
ｊ） 以下の化合物：ＡＬｎＯ ２ ：Ｙｂ、Ｅｒ（Ａ＝Ｌｉ、Ｎａ；Ｌｎ＝Ｇｄ、Ｙ、Ｌｕ）； Ｌｎ ２ Ｏ ３ ：Ｙｂ、Ｅｒ（Ｌｎ＝Ｌａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｌｕ）；ＬｎＡＯ ４ ：Ｙｂ,Ｅｒ（Ｌｎ＝Ｌａ、Ｙ；Ａ＝Ｐ、Ｖ、Ａｓ、Ｎｂ）； Ｃａ ３ Ａｌ ２ Ｇｅ ３ Ｏ １２ ：Ｅｒ； Ｇｄ ２ Ｏ ２ Ｓ：Ｙｂ,Ｅｒ； Ｌａ ２ Ｓ：Ｙｂ,Ｅｒ
の一組から選択される物質であり、さらに、これらの全ては、一以上のランタニドの元素および／またはＭｎ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｃｒ、ＳｎまたはＳｂでドープされ得る、上記〔１〕に記載の方法。
〔４〕ホスト格子中のドーピング元素の濃度は、１０ −５ ｍｏｌ％と５０ｍｏｌ％との間、好適には０．０１ｍｏｌ％と３０ｍｏｌ％との間、特に好適には０．１ｍｏｌ％と２０ｍｏｌ％との間である、上記〔２〕または〔３〕に記載の方法。
〔５〕後の使用は、用途を考慮して特別に選択される溶媒中への変性ナノ粒子の分散を含んでなる、上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕変性試薬は、ナノ粒子表面に結合することによって、ナノ粒子の生長および表面の官能性の両方を選択的に制御するための生長制御機能も示す上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕変性試薬（１１）として、上記式Ｉで示されるペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートの使用がなされる、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕変性試薬（１１）として、ペンタエチルまたはペンタイソプロピルイミノビス（メチレンホスホノ）ウンデカノエートの使用がなされる、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕変性試薬（１１）として、ペンタエチルまたはペンタイソプロピルイミノビス（メチレンホスホノ）カプロエートの使用がなされる、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕変性試薬（１１）を添加する前の合成期間の間に経過する時間は、ナノ粒子の所定の平均粒度に正比例する、上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法にしたがって金属塩ナノ粒子を製造するための、変性試薬（１１）としての上記式ＩＶで示される化合物の使用。
〔１２〕マーキングする目的で生体関連分子に結合するための上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかで製造されたナノ粒子の使用。
〔１３〕用途特異的分子に結合されるナノ粒子を必要とする後の意図された用途のための上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかで製造されたナノ粒子の使用であって、
該結合は、変性試薬（１１）の官能基特性の一つによって、選択的に促進されるか、または可能にされる、使用。
Claims (1)
- 液相反応において、反応性基が組み込まれた金属塩ナノ粒子（１０）を製造する方法であって、
該ナノ粒子は、合成混合物中に合成され、合成期間の間に生長し、
合成期間内に、合成完了後のナノ粒子の後の使用に適した官能基特性を示す変性試薬（１１）を合成混合物に添加する工程
を含み、前記変性試薬は、前記ナノ粒子に結合するための第１官能基および該ナノ粒子以外の分子に結合するための第２官能基を有し、前記反応性基が第２官能基であり、該変性試薬は、式Ｉ：
Ｒは、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基であり、
アルキレンは、Ｃ １ 〜Ｃ ２２ アルキレン基またはＣ ７ 〜Ｃ ２０ アルキレンアリーレン基であり、これらは直鎖または分枝状であり得、さらに、さらなる置換基として、ハロゲン原子、ＣＯＯＲ基、アルコキシ基、ビス（ジアルコキシホスホリルメチル）アミノ基またはアリール基を有し得る。〕
で示されるペンタアルキルイミノビス（メチレンホスホノ）カルボキシレートであり、前記ナノ粒子は、ハロゲン化物、アルカリ土類金属硫酸塩、リン酸塩およびハロリン酸塩、ホウ酸塩、バナジウム酸塩、アルミン酸塩、ケイ酸塩、タングステン酸塩、モリブデン酸塩およびゲルマニウム酸塩を含んでなる一組から選択される物質であり、さらに、これらの全ては、一以上のランタニドの元素および／またはＭｎ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｃｒ、ＳｎまたはＳｂでドープされ得ることを特徴とする、方法。
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